引用本文： 陳汝福, 周泉波. 胰腺癌淋巴結擴大清掃的價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(6): 653-656. doi: 10.7507/1007-9424.201805044 復制
胰腺癌的預后極差，其總體 5 年生存率僅為 6% 左右[1]，且在過去 30 年無明顯改善。隨著我國居民飲食結構的改變，胰腺惡性腫瘤的發病率呈快速上升趨勢，其治療形式極為嚴峻，據中國國家癌癥中心發布的《2015 年中國癌癥統計》數據[2]顯示，我國胰腺癌的發病率和死亡率分別位居總體惡性腫瘤的第 9 位和第 6 位。2017 年美國腫瘤新發病例數中，胰腺癌在男性中位列第 11 位，在女性中位列第 8 位；而在腫瘤死亡病例中，胰腺癌的死亡率在男女中均位列第 4 位，并預測胰腺癌死亡率在 2030 年將升至第 2 位[3]。手術切除仍是唯一可能治愈胰腺癌的方式[1]，而淋巴結清掃范圍一直是評價胰腺癌根治性手術的核心部分。
1 胰腺癌的淋巴結轉移途徑及對預后的影響
大量的臨床研究[4-7]也證實，淋巴結轉移是影響胰腺癌的主要預后因素，伴有淋巴結轉移的胰腺癌患者的預后明顯差于無淋巴結轉移的患者。轉移淋巴結病灶的清掃一直被認為是獲得真正 R0 切除的關鍵途徑，能改善胰腺癌患者的預后。最近，美國國家癌癥中心[4]統計了 14 007 例行手術切除的Ⅰ、Ⅱ期胰腺癌患者的數據，結果顯示：在淋巴結轉移陰性和淋巴結轉移陽性胰腺癌患者中，淋巴結清掃數目大于 15 枚均能延長其術后生存時間（P<0.05），高的淋巴結陽性率（LNR）與術后存活時間呈負相關，且 LNR 是胰腺癌的獨立預后因素。
胰腺淋巴引流的解剖學位置是評估及制定淋巴結清掃范圍的基礎，胰頭周圍有多條淋巴管引流途徑[8]，主要有 3 條：① 胰頭上方的淋巴結大多沿胰十二指腸動脈弓分布，在胰頭上方淋巴管沿胰十二指腸上動脈上行至胃十二指腸動脈、肝總動脈旁淋巴結，并最終匯入腹腔干淋巴結；② 胰腺中部淋巴管與胃結腸靜脈干相伴向左側走行，經腸系膜上靜脈的前方匯入腸系膜上動脈（SMA）根部的淋巴結；③ 胰頭下部淋巴管向左下方匯入 SMA 后方淋巴結。其他較小的淋巴引流通路直接匯入胸導管或腹主動脈周圍淋巴結。為此，對這些位置淋巴結的清掃應該是根治性胰腺癌手術的重要組成部分。
2 擴大清掃的定義、范圍及安全性
近年來，對于胰腺癌淋巴結的分組及清掃范圍劃定均主要參考日本胰腺病協會（JPS）制定的 1993 年版[9]及 2003 年版胰腺癌診治規范[10]（表 1）。1998 年，意大利國際會議在 1993 年 JPS 淋巴結分組標準基礎上，規范標準胰十二指腸切除淋巴結清掃的范圍為 No.12b、12c、13a、13b、17a、17b、14a 及 14b；根治性胰十二指腸切除淋巴結的清掃范圍增加 No.8a、8p、9、16a2 及 16b1 組[11]。2003 年 JPS[10]又重新修訂了胰頭癌的淋巴結分組，將原定義為第 1 站的 SMA 周圍淋巴結（No.14）、肝總動脈淋巴結（No.8a 及 No.8p）及部分肝十二指腸韌帶周圍淋巴結（No.12a、12b 及 12p）均定義為第 2 站淋巴結，將原定義為第 2 站的腹腔干（No.9）及主動脈旁淋巴結（No.16a2 和 No.16b1）定義為第 3 站淋巴結。該標準的修訂反映了日本學者對擴大淋巴結清掃價值的反思，他們對胰腺癌根治術的淋巴結清掃理念也開始由“擴大”向“標準”轉變。
表1
JPS 的淋巴結分站
2014 年，國際胰腺外科研究組（ISGPS）就胰腺手術中的標準淋巴結清掃和擴大淋巴清掃的范圍達成共識[12]。其中標準清掃的范圍包括：No.5（幽門上）、6（幽門下）、8a（肝總動脈）、12bl（肝十二指腸韌帶內膽總管旁）、12b2（肝十二指腸韌帶內膽總管旁）、12c（肝十二指腸韌帶內膽囊管旁）、13a（胰頭后上）、13b（胰頭后下）、14a（SMA 上）、14b（SMA 右側）、17a（胰頭前上）和 17b（胰頭前下）。擴大清掃的范圍在上述基礎上增加了 No.14d-c（SMA 左側）、9（腹腔干）、11（脾動脈）及 7（胃左動脈旁）。這一共識為后續規范開展淋巴結清掃提供了參照的標準。
擴大淋巴結清掃是否增加圍手術期并發癥發生率及死亡率？近年的 2 篇薈萃分析[13-14]顯示，擴大淋巴結清掃術后的并發癥發生率及死亡率與標準清掃組的差異并無統計學意義。有研究[15]報道，360° 清掃 No.14 組即 SMA 骨骼化可不同程度增加術后腹瀉并發癥的發生率，故目前不主張對 SMA 骨骼化清掃。筆者所在單位近 5 年來完成了 SMA 骨骼化清掃病例約 50 例，極少遇到嚴重的、不可控制的腹瀉，有的患者未行 SMA 清掃術后也發生嚴重腹瀉，這表明術后腹瀉與 SMA 骨骼化清掃的關系并不確定。
3 擴大淋巴結清掃手術的探索歷程
手術切除仍是唯一可能治愈胰腺癌的方式，但其治愈率仍非常低。1 項納入 4 005 例胰頭癌的 meta 分析[16]結果顯示，術后中位生存時間為 13 個月，5 年生存率僅為 6.8%。為了提高胰腺癌根治性手術切除率和改善患者預后，外科醫生嘗試了擴大淋巴結清掃及聯合血管切除。1973 年，Fortner[17]首先報道了胰腺部分切除聯合擴大淋巴清掃術，認為這一術式可以改善胰腺癌患者的預后。此后，日本學者相繼開展了此類手術，20 世紀 80 年代后期的 2 項回顧性研究[18-19]表明，胰十二指腸切除聯合擴大淋巴結清掃能提高胰腺癌患者的長期生存率，其5 年生存率達 30%～35%，故日本學者認為，擴大淋巴結清掃能改善胰腺癌的預后。然而，歐美學者并不認同這一觀點。
歐美[20-22]、日本[23]及韓國[24]學者進行了 5 項前瞻性臨床試驗，尤其是近年日本和韓國學者的 2 篇擴大樣本量的較高質量的隨機對照研究（RCT）[23-24]結果均表明：與標準的淋巴結清掃范圍相比，擴大淋巴結清掃不能改善患者預后，但在是否增加胰瘺、術后胃排空障礙、術后出血等術后并發癥上觀點不一。依據上述研究結果，NCCN[25]、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）[26]、JPS[27]、中華醫學會胰腺外科學組[28]等國內外指南均不建議常規進行擴大的淋巴結清掃。
然而，臨床實踐中亦不斷有施行介于標準和擴大范圍的淋巴結清掃并取得較好效果的報道，許多外科醫師并未按指南推薦的標準淋巴結清掃，而是多數進行擴大清掃范圍術式。那么，胰腺癌的淋巴結擴大清掃是否仍有價值？解答這個問題首先需要明確淋巴結轉移對患者預后的意義。近期頒布的美國癌癥聯合委員會（AJCC）胰腺癌第 8 版[25]對 N 分期作了重要修改，對第 7 版中“N1”的籠統表述進行了分層和細化，反映出不同淋巴結轉移狀態對預后的影響。無淋巴結轉移定義為 N0 期，區域淋巴結轉移（1～3 枚）定義為 N1 期，轉移性淋巴結（≥4 枚）定義為 N2 期。這要求淋巴結檢出數目足夠多（>15 枚），因足夠的檢出淋巴結是準確 N 分期的基礎，如果淋巴結檢出數目較少，則 N0 期假陰性的可能性較大，這表明一定范圍的淋巴結清掃對于提高胰腺癌根治性切除率及準確的術后分期（以指導預后）有重要作用[18]。
4 現有胰腺癌擴大清掃 RCT 研究的局限性
目前，不支持擴大淋巴結清掃的觀點主要基于 5 篇 RCT 研究[20-24]，近年的 2 項研究由日本學者[23]和韓國學者[24]分別在 2012 年和 2014 年發表，其余3 項研究均在 2005 年前完成。仔細閱讀該 5 篇文獻，不難發現這些研究存在許多不足，其中最難解決的問題是外科醫生怎樣嚴格執行標準組和擴大清掃組的清掃范圍？2014 年韓國學者[24]在 Ann Surg 上發表的研究被認為是研究質量最高、最近的一項重要研究，其 5 年隨訪結果也在近期發表[29]。此研究中的標準組的清掃范圍為 No.13、17、12b 及 12c，擴大清掃組增加的范圍包括 No.5、6、8、9、14（a、b、c 及 d）、12（a、b、c 及 h）、16b2 及 16a1 組，且聯合胰周大血管骨骼化及腹腔干、SMA 神經叢清掃，其標準清掃組與擴大清掃組的淋巴結清掃范圍差異很大。目前，有學者[30]對此研究清掃范圍提出質疑，認為在標準組很難實現完全不清掃 No.14，而缺少 No.14 組淋巴結轉移狀態的數據很難準確評估腫瘤的分期。在韓國學者的此項研究[24]中，并未詳細列出 SMA 切緣狀態，以及擴大清掃組的 No.14、16a2 及 16b1 組淋巴結數目及轉移狀態，而這些是區分標準組與擴大清掃組最重要的數據。同時，筆者也發現，現有 RCT 中的試驗組和對照組都取得了很高的 R0 切除率（均大于 80%），但對于標準切除組[僅清掃 No.13、17、12b 和（或）8a 和（或）14b]很難取得如此高的 R0 切除率。這可能也反映了，現有 RCT 研究中的試驗組與對照組的淋巴結清掃的實際范圍可能并沒有真正的差異。
淋巴結轉移和神經侵犯影響胰腺癌的預后，這是實現擴大清掃的依據和前提條件，然而，現有的各 RCT 研究中淋巴結和神經轉移對預后的影響存在較大的差異。如韓國 Jang 等[24]的研究顯示，淋巴結轉移、神經侵犯及切緣陽性均不是獨立的預后因素。這種與絕大多數研究結論的不一致反映出現有 RCT 研究質量并不高，存在諸多混雜因素干擾了研究結果。另外，不同研究中心、不同手術者對淋巴結及神經組織清掃的范圍及程度并不統一，且評估清掃結果不能量化，這些均嚴重影響 RCT 的結論[31]。為此，筆者認為，現有 RCT 并不能真正反映擴大切除在胰腺癌中的作用，設計更嚴謹、縝密的及結果能量化評估的 RCT 研究仍十分必要。
5 重視聯合胰周神經叢及脂肪軟組織的清掃
分析現有的 RCT 研究后筆者發現，學者對胰周神經叢及軟組織清掃并未足夠重視。近期有基礎與臨床研究[32-35]均顯示，神經侵犯是胰腺癌獨特的、影響預后的生物學行為，單獨強調淋巴結的擴大清掃顯然不足以獲得真正的根治性切除。胰腺癌廣泛存在神經侵犯特性，胰頭癌的神經侵犯率高達 90%～100%[9, 36]，其與胰腺癌術后的預后密切相關。胰腺癌具有的這種嗜神經性生長的特性，與腫瘤大小、腫瘤位置、組織分級及淋巴結受累都沒有相關性，是胰腺癌固有的生物學特性。
如果按“切緣>1 mm 的無瘤原則”劃分，胰頭癌的 R1 切除率高達 50%～85%，其中 SMA 切緣占 46%～49%，腹膜后切緣占 44%～64%[37]。腹膜后切緣和 SMA 切緣最易發生腫瘤殘留，胰腺后緣和 SMA 表面的致密神經、脂肪、毛細血管等軟組織殘留是其主要原因。根據胰周神經的分布解剖，腹膜后切緣和 SMA 切緣的解剖部位正是胰頭神經叢和 SMA 周圍神經叢（PLsma）的位置。因此，筆者認為，這 2 組神經叢的清掃不徹底是胰腺癌腹膜后切緣和 SMA 切緣癌細胞殘留的直接原因，也是導致胰腺癌不能獲得 R0 切除的關鍵因素。為此，擴大淋巴結清掃時一定要確保胰后切緣和 SMA 切緣>1 mm 的 R0 切除，需要明確的淋巴結及切緣狀態的病理學依據。
從胰腺癌的生物學角度考慮，同一解剖部位（胰頭、胰頸、胰體及胰尾）的腫瘤仍然存在亞解剖位置的差異，從而引起淋巴結及神經轉移位置的差異，例如鉤突部胰頭癌更容易發生腹主動脈周圍淋巴結轉移及 SMA 神經叢轉移，而近胰腺頸部胰頭癌更容易發生腹腔干及 SMA 旁的淋巴結及神經轉移。為此，筆者主張徹底的區域淋巴結、神經組織清掃及術后全數淋巴結、神經組織送檢，這樣才能保證不同亞解剖部位腫瘤都能獲得根治性切除，才能準確、真實地進行腫瘤的分期及預后判斷[18]。
6 小結
綜上所述，現有的指南共識及循證醫學證據并不支持胰腺癌單純擴大淋巴結清掃的手術方式。然而，隨著近年來手術技術的提升、Enbloc 切除理念的運用、胰腺癌新輔助化療及術后化療效果的提升，擴大淋巴結清掃在胰腺癌根治性手術中的價值需要重新評價，其對新輔助化療及較早期胰腺癌是否更有價值？是否需要個體化實施擴大淋巴結清掃？聯合胰周后腹膜神經叢及脂肪軟組織的清掃是否更有價值？這些均需要進一步的循證醫學證據。我國人口基數大，胰腺癌手術病例數較多，如果國內多家胰腺外科中心聯合開展相關 RCT 研究，將能為國際指南的制定提供證據。
胰腺癌的預后極差，其總體 5 年生存率僅為 6% 左右[1]，且在過去 30 年無明顯改善。隨著我國居民飲食結構的改變，胰腺惡性腫瘤的發病率呈快速上升趨勢，其治療形式極為嚴峻，據中國國家癌癥中心發布的《2015 年中國癌癥統計》數據[2]顯示，我國胰腺癌的發病率和死亡率分別位居總體惡性腫瘤的第 9 位和第 6 位。2017 年美國腫瘤新發病例數中，胰腺癌在男性中位列第 11 位，在女性中位列第 8 位；而在腫瘤死亡病例中，胰腺癌的死亡率在男女中均位列第 4 位，并預測胰腺癌死亡率在 2030 年將升至第 2 位[3]。手術切除仍是唯一可能治愈胰腺癌的方式[1]，而淋巴結清掃范圍一直是評價胰腺癌根治性手術的核心部分。
1 胰腺癌的淋巴結轉移途徑及對預后的影響
大量的臨床研究[4-7]也證實，淋巴結轉移是影響胰腺癌的主要預后因素，伴有淋巴結轉移的胰腺癌患者的預后明顯差于無淋巴結轉移的患者。轉移淋巴結病灶的清掃一直被認為是獲得真正 R0 切除的關鍵途徑，能改善胰腺癌患者的預后。最近，美國國家癌癥中心[4]統計了 14 007 例行手術切除的Ⅰ、Ⅱ期胰腺癌患者的數據，結果顯示：在淋巴結轉移陰性和淋巴結轉移陽性胰腺癌患者中，淋巴結清掃數目大于 15 枚均能延長其術后生存時間（P<0.05），高的淋巴結陽性率（LNR）與術后存活時間呈負相關，且 LNR 是胰腺癌的獨立預后因素。
胰腺淋巴引流的解剖學位置是評估及制定淋巴結清掃范圍的基礎，胰頭周圍有多條淋巴管引流途徑[8]，主要有 3 條：① 胰頭上方的淋巴結大多沿胰十二指腸動脈弓分布，在胰頭上方淋巴管沿胰十二指腸上動脈上行至胃十二指腸動脈、肝總動脈旁淋巴結，并最終匯入腹腔干淋巴結；② 胰腺中部淋巴管與胃結腸靜脈干相伴向左側走行，經腸系膜上靜脈的前方匯入腸系膜上動脈（SMA）根部的淋巴結；③ 胰頭下部淋巴管向左下方匯入 SMA 后方淋巴結。其他較小的淋巴引流通路直接匯入胸導管或腹主動脈周圍淋巴結。為此，對這些位置淋巴結的清掃應該是根治性胰腺癌手術的重要組成部分。
2 擴大清掃的定義、范圍及安全性
近年來，對于胰腺癌淋巴結的分組及清掃范圍劃定均主要參考日本胰腺病協會（JPS）制定的 1993 年版[9]及 2003 年版胰腺癌診治規范[10]（表 1）。1998 年，意大利國際會議在 1993 年 JPS 淋巴結分組標準基礎上，規范標準胰十二指腸切除淋巴結清掃的范圍為 No.12b、12c、13a、13b、17a、17b、14a 及 14b；根治性胰十二指腸切除淋巴結的清掃范圍增加 No.8a、8p、9、16a2 及 16b1 組[11]。2003 年 JPS[10]又重新修訂了胰頭癌的淋巴結分組，將原定義為第 1 站的 SMA 周圍淋巴結（No.14）、肝總動脈淋巴結（No.8a 及 No.8p）及部分肝十二指腸韌帶周圍淋巴結（No.12a、12b 及 12p）均定義為第 2 站淋巴結，將原定義為第 2 站的腹腔干（No.9）及主動脈旁淋巴結（No.16a2 和 No.16b1）定義為第 3 站淋巴結。該標準的修訂反映了日本學者對擴大淋巴結清掃價值的反思，他們對胰腺癌根治術的淋巴結清掃理念也開始由“擴大”向“標準”轉變。
表1
JPS 的淋巴結分站
2014 年，國際胰腺外科研究組（ISGPS）就胰腺手術中的標準淋巴結清掃和擴大淋巴清掃的范圍達成共識[12]。其中標準清掃的范圍包括：No.5（幽門上）、6（幽門下）、8a（肝總動脈）、12bl（肝十二指腸韌帶內膽總管旁）、12b2（肝十二指腸韌帶內膽總管旁）、12c（肝十二指腸韌帶內膽囊管旁）、13a（胰頭后上）、13b（胰頭后下）、14a（SMA 上）、14b（SMA 右側）、17a（胰頭前上）和 17b（胰頭前下）。擴大清掃的范圍在上述基礎上增加了 No.14d-c（SMA 左側）、9（腹腔干）、11（脾動脈）及 7（胃左動脈旁）。這一共識為后續規范開展淋巴結清掃提供了參照的標準。
擴大淋巴結清掃是否增加圍手術期并發癥發生率及死亡率？近年的 2 篇薈萃分析[13-14]顯示，擴大淋巴結清掃術后的并發癥發生率及死亡率與標準清掃組的差異并無統計學意義。有研究[15]報道，360° 清掃 No.14 組即 SMA 骨骼化可不同程度增加術后腹瀉并發癥的發生率，故目前不主張對 SMA 骨骼化清掃。筆者所在單位近 5 年來完成了 SMA 骨骼化清掃病例約 50 例，極少遇到嚴重的、不可控制的腹瀉，有的患者未行 SMA 清掃術后也發生嚴重腹瀉，這表明術后腹瀉與 SMA 骨骼化清掃的關系并不確定。
3 擴大淋巴結清掃手術的探索歷程
手術切除仍是唯一可能治愈胰腺癌的方式，但其治愈率仍非常低。1 項納入 4 005 例胰頭癌的 meta 分析[16]結果顯示，術后中位生存時間為 13 個月，5 年生存率僅為 6.8%。為了提高胰腺癌根治性手術切除率和改善患者預后，外科醫生嘗試了擴大淋巴結清掃及聯合血管切除。1973 年，Fortner[17]首先報道了胰腺部分切除聯合擴大淋巴清掃術，認為這一術式可以改善胰腺癌患者的預后。此后，日本學者相繼開展了此類手術，20 世紀 80 年代后期的 2 項回顧性研究[18-19]表明，胰十二指腸切除聯合擴大淋巴結清掃能提高胰腺癌患者的長期生存率，其5 年生存率達 30%～35%，故日本學者認為，擴大淋巴結清掃能改善胰腺癌的預后。然而，歐美學者并不認同這一觀點。
歐美[20-22]、日本[23]及韓國[24]學者進行了 5 項前瞻性臨床試驗，尤其是近年日本和韓國學者的 2 篇擴大樣本量的較高質量的隨機對照研究（RCT）[23-24]結果均表明：與標準的淋巴結清掃范圍相比，擴大淋巴結清掃不能改善患者預后，但在是否增加胰瘺、術后胃排空障礙、術后出血等術后并發癥上觀點不一。依據上述研究結果，NCCN[25]、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）[26]、JPS[27]、中華醫學會胰腺外科學組[28]等國內外指南均不建議常規進行擴大的淋巴結清掃。
然而，臨床實踐中亦不斷有施行介于標準和擴大范圍的淋巴結清掃并取得較好效果的報道，許多外科醫師并未按指南推薦的標準淋巴結清掃，而是多數進行擴大清掃范圍術式。那么，胰腺癌的淋巴結擴大清掃是否仍有價值？解答這個問題首先需要明確淋巴結轉移對患者預后的意義。近期頒布的美國癌癥聯合委員會（AJCC）胰腺癌第 8 版[25]對 N 分期作了重要修改，對第 7 版中“N1”的籠統表述進行了分層和細化，反映出不同淋巴結轉移狀態對預后的影響。無淋巴結轉移定義為 N0 期，區域淋巴結轉移（1～3 枚）定義為 N1 期，轉移性淋巴結（≥4 枚）定義為 N2 期。這要求淋巴結檢出數目足夠多（>15 枚），因足夠的檢出淋巴結是準確 N 分期的基礎，如果淋巴結檢出數目較少，則 N0 期假陰性的可能性較大，這表明一定范圍的淋巴結清掃對于提高胰腺癌根治性切除率及準確的術后分期（以指導預后）有重要作用[18]。
4 現有胰腺癌擴大清掃 RCT 研究的局限性
目前，不支持擴大淋巴結清掃的觀點主要基于 5 篇 RCT 研究[20-24]，近年的 2 項研究由日本學者[23]和韓國學者[24]分別在 2012 年和 2014 年發表，其余3 項研究均在 2005 年前完成。仔細閱讀該 5 篇文獻，不難發現這些研究存在許多不足，其中最難解決的問題是外科醫生怎樣嚴格執行標準組和擴大清掃組的清掃范圍？2014 年韓國學者[24]在 Ann Surg 上發表的研究被認為是研究質量最高、最近的一項重要研究，其 5 年隨訪結果也在近期發表[29]。此研究中的標準組的清掃范圍為 No.13、17、12b 及 12c，擴大清掃組增加的范圍包括 No.5、6、8、9、14（a、b、c 及 d）、12（a、b、c 及 h）、16b2 及 16a1 組，且聯合胰周大血管骨骼化及腹腔干、SMA 神經叢清掃，其標準清掃組與擴大清掃組的淋巴結清掃范圍差異很大。目前，有學者[30]對此研究清掃范圍提出質疑，認為在標準組很難實現完全不清掃 No.14，而缺少 No.14 組淋巴結轉移狀態的數據很難準確評估腫瘤的分期。在韓國學者的此項研究[24]中，并未詳細列出 SMA 切緣狀態，以及擴大清掃組的 No.14、16a2 及 16b1 組淋巴結數目及轉移狀態，而這些是區分標準組與擴大清掃組最重要的數據。同時，筆者也發現，現有 RCT 中的試驗組和對照組都取得了很高的 R0 切除率（均大于 80%），但對于標準切除組[僅清掃 No.13、17、12b 和（或）8a 和（或）14b]很難取得如此高的 R0 切除率。這可能也反映了，現有 RCT 研究中的試驗組與對照組的淋巴結清掃的實際范圍可能并沒有真正的差異。
淋巴結轉移和神經侵犯影響胰腺癌的預后，這是實現擴大清掃的依據和前提條件，然而，現有的各 RCT 研究中淋巴結和神經轉移對預后的影響存在較大的差異。如韓國 Jang 等[24]的研究顯示，淋巴結轉移、神經侵犯及切緣陽性均不是獨立的預后因素。這種與絕大多數研究結論的不一致反映出現有 RCT 研究質量并不高，存在諸多混雜因素干擾了研究結果。另外，不同研究中心、不同手術者對淋巴結及神經組織清掃的范圍及程度并不統一，且評估清掃結果不能量化，這些均嚴重影響 RCT 的結論[31]。為此，筆者認為，現有 RCT 并不能真正反映擴大切除在胰腺癌中的作用，設計更嚴謹、縝密的及結果能量化評估的 RCT 研究仍十分必要。
5 重視聯合胰周神經叢及脂肪軟組織的清掃
分析現有的 RCT 研究后筆者發現，學者對胰周神經叢及軟組織清掃并未足夠重視。近期有基礎與臨床研究[32-35]均顯示，神經侵犯是胰腺癌獨特的、影響預后的生物學行為，單獨強調淋巴結的擴大清掃顯然不足以獲得真正的根治性切除。胰腺癌廣泛存在神經侵犯特性，胰頭癌的神經侵犯率高達 90%～100%[9, 36]，其與胰腺癌術后的預后密切相關。胰腺癌具有的這種嗜神經性生長的特性，與腫瘤大小、腫瘤位置、組織分級及淋巴結受累都沒有相關性，是胰腺癌固有的生物學特性。
如果按“切緣>1 mm 的無瘤原則”劃分，胰頭癌的 R1 切除率高達 50%～85%，其中 SMA 切緣占 46%～49%，腹膜后切緣占 44%～64%[37]。腹膜后切緣和 SMA 切緣最易發生腫瘤殘留，胰腺后緣和 SMA 表面的致密神經、脂肪、毛細血管等軟組織殘留是其主要原因。根據胰周神經的分布解剖，腹膜后切緣和 SMA 切緣的解剖部位正是胰頭神經叢和 SMA 周圍神經叢（PLsma）的位置。因此，筆者認為，這 2 組神經叢的清掃不徹底是胰腺癌腹膜后切緣和 SMA 切緣癌細胞殘留的直接原因，也是導致胰腺癌不能獲得 R0 切除的關鍵因素。為此，擴大淋巴結清掃時一定要確保胰后切緣和 SMA 切緣>1 mm 的 R0 切除，需要明確的淋巴結及切緣狀態的病理學依據。
從胰腺癌的生物學角度考慮，同一解剖部位（胰頭、胰頸、胰體及胰尾）的腫瘤仍然存在亞解剖位置的差異，從而引起淋巴結及神經轉移位置的差異，例如鉤突部胰頭癌更容易發生腹主動脈周圍淋巴結轉移及 SMA 神經叢轉移，而近胰腺頸部胰頭癌更容易發生腹腔干及 SMA 旁的淋巴結及神經轉移。為此，筆者主張徹底的區域淋巴結、神經組織清掃及術后全數淋巴結、神經組織送檢，這樣才能保證不同亞解剖部位腫瘤都能獲得根治性切除，才能準確、真實地進行腫瘤的分期及預后判斷[18]。
6 小結
綜上所述，現有的指南共識及循證醫學證據并不支持胰腺癌單純擴大淋巴結清掃的手術方式。然而，隨著近年來手術技術的提升、Enbloc 切除理念的運用、胰腺癌新輔助化療及術后化療效果的提升，擴大淋巴結清掃在胰腺癌根治性手術中的價值需要重新評價，其對新輔助化療及較早期胰腺癌是否更有價值？是否需要個體化實施擴大淋巴結清掃？聯合胰周后腹膜神經叢及脂肪軟組織的清掃是否更有價值？這些均需要進一步的循證醫學證據。我國人口基數大，胰腺癌手術病例數較多，如果國內多家胰腺外科中心聯合開展相關 RCT 研究，將能為國際指南的制定提供證據。
