引用本文： 王錚, 仵正. 胰十二指腸切除術后胰瘺的防治. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(6): 661-666. doi: 10.7507/1007-9424.201805029 復制
胰瘺是胰腺切除術后最嚴重、死亡率最高的并發癥。據文獻[1-2]報道，胰瘺的發生率為 13%～41%，如處理不當，胰腺術后胰瘺會導致腹腔內感染和出血的發生。在總的胰腺術后人群中胰瘺導致的死亡率為 1%，然而合并 C 級胰瘺患者的死亡率可達 25%[3]。不得不說，胰瘺的發生會導致住院時間的延長和花費的增加，甚至帶來悲劇。盡管胰瘺的發生會帶來如此嚴重的后果，得到了大多數胰腺外科專家的重視，但對胰十二指腸切除術后胰瘺的發生機制目前還未得到明晰的認識[4]。筆者結合國內外綜述和筆者的臨床經驗，對胰瘺的防治進行了闡述。
1 胰瘺的定義及分級
2016 年，國際胰瘺小組對胰瘺的分級進行了新的修訂（表 1），2017 年中華醫學會外科學分會胰腺外科學組更新了《胰腺術后常見并發癥診治及預防的專家共識》[5-6]。胰瘺的定義為胰腺導管上皮與其他上皮表面的異常通道，內有源自胰腺富含酶類的液體。胰瘺的診斷標準為胰腺術后≥3 d 任意量的引流液中淀粉酶濃度高于正常血清淀粉酶濃度上限的 3 倍以上，同時必須有相應的臨床表現。更新的標準更加注重將胰瘺導致的臨床結局及干預方式作為分級的判斷依據，這更有利于分類診治。2010 版《胰腺術后常見并發癥診治及預防的專家共識》中將只有引流液淀粉酶濃度升高而不影響臨床治療決策改變的胰瘺定義為 A 級胰瘺。文獻[7]報道，A 級胰瘺的臨床結局和醫療費用與無胰瘺患者無區別，因此，A 級胰瘺影響了胰瘺發生率的統計，而 B+C 級胰瘺更加具有治療的挑戰性。新版共識將保留腹腔引流管 3 周以上者定義為 B 級胰瘺，但對于以觀察為目的地保留引流管、可正常飲食患者，即使帶管 3 周以上，仍歸為生化漏。根據北京協和醫院[8]的數據分析，按照新版分級系統統計，胰瘺的發生率明顯下降；新版分級系統使原有的部分 C 級胰瘺降為 B 級胰瘺，部分 B 級胰瘺降為生化漏，新版分級系統相比原系統更清晰明確，更符合臨床實際，與患者轉歸的相關性更好。
表1
ISGPF 對胰瘺的定義及其分級標準
2 胰瘺的相關危險因素
既往觀點多認為，胰十二指腸切除術后胰瘺的發生是吻合口的完整度逐漸丟失，從而導致胰液的漏出所致，大量的研究基于此視角進行了降低胰瘺發生率的探索。其中很多研究單純考慮改善吻合口機械連接的因素，如利用自體組織片、生物膠、縫合方法改進、支架的應用等，結果均不理想[9-11]。目前公認的與胰瘺相關的高危因素包括胰腺質地軟、非胰腺癌的病理診斷、胰管直徑細、術中出血量多等，并基于此建立了胰瘺的危險評分（表 2）[12]。根據胰瘺發生危險度分為無危險（0 分）、低危（1～2 分）、中危（3～6 分）及高危（7～10 分）[2, 12-13]。其他與胰瘺發生相關的因素還包括吸煙、高體質量指數、營養狀況差等[2]。
表2
胰瘺的預測評分因素及其賦值
3 胰瘺的預測
胰瘺可能導致出血、感染等嚴重的并發癥，在高危人群中對其的早期發現及監測尤為重要。
3.1 術前的預測
胰腺切除的方式決定了胰瘺的發生情況。文獻[8, 14-15]報道，胰十二指腸切除、遠端切除及胰腺中段切除的胰瘺發生率分別是 13%、29% 和 41%。因不同病理學類型胰腺疾病而實施的胰腺手術后的胰瘺發生率不同。胰腺導管腺癌往往合并有慢性胰腺炎，而遠端膽管癌或十二指腸乳頭癌往往胰腺質地較軟。當殘存的胰腺組織質地因為慢性的導管梗阻而發生萎縮等情況時，胰瘺的發生率會明顯下降，其原因在于，在胰腺器官纖維組織增生的同時導管明顯增寬[11]。有研究者[16]希望利用影像學手段在術前對胰瘺發生的危險進行預測，通過對 29 例患者應用 MRI 搜集胰腺-肌肉的信號強度比，其結果發現，該比值可以很好地反映胰腺纖維化程度以及胰腺星狀細胞的密度，與胰瘺具有相關性。一項 CT 灌注成像研究結果[17]提示，術前胰腺高動脈血流（arterial flow，AF）和短的平均通過時間（mean transit time，MTT）與胰瘺的發生顯著相關，AF>80 mL/（min·100 mL）和 MTT<16 s 預測術后胰瘺的敏感度及特異度分別達到 80.0% 和 100%。Kang 等[18]對 146 例行胰十二指腸切除術患者進行術前三期 CT 增強掃描，發現胰腺組織纖維化伴增強 CT 平衡期胰腺組織密度增強時，胰瘺發生顯著減少。這是纖維化的胰腺組織在 CT 增強掃描時反映出的血供特點，其動脈期強化較慢而平衡期消退也慢于正常胰腺。當然，也有通過術前測定糞彈性蛋白酶-1 來反映胰腺纖維化程度，并進而預測術后胰瘺發生概率的研究。
3.2 術中的預測
胰瘺的預測模型是目前應用最多的工具，這一預測評分系統通過對胰腺質地、組織病理學、胰管直徑、出血量等因素量化評分。一項多中心的驗證研究[19]發現，在 594 例行胰十二指腸切除術的患者中，臨床相關胰瘺（B 級和 C 級）發生情況與胰瘺評分密切相關（表 3[19]），該結果提示，胰瘺危險評分系統是預測臨床相關胰瘺的有效工具，在沒有高危因素的患者中臨床相關胰瘺的發生率為 0。
表3
胰十二指腸切除術后胰瘺評分系統與胰瘺的發生率
有研究[20]表明，測定術中淀粉酶濃度（intraoperative amalyse concentration，IOAC）是預測遠端胰腺切除術后胰瘺發生的重要指標。常規檢測方法是在胰腺切除手術完畢時，于局部用 200 mL 生理鹽水沖洗后吸凈沖洗液，等候數分鐘后以注射器吸取胰腺上下緣的滲液并進行其中淀粉酶的檢測。IOAC>1 000 U/L 的患者中約 83% 發生了術后并發癥，以 IOAC>1 000 U/L 作為預測術后胰瘺的敏感度為 90%，特異度為 81%[20]。在胰十二指腸切除術中 IOAC 的預測價值還需要進一步研究。
術后胰瘺的術前和術中預測對于胰瘺高危患者的加強治療具有指導意義，對于加速康復外科（ERAS）策略的實施，特別是術后引流、恢復飲食、早期出院等具有重要價值。
3.3 術后的預測
術后的臨床觀察及對引流液的血清學檢測是評估胰瘺的重要方法。臨床中，可以根據引流液的性狀判斷是否出現了胰瘺。一項前瞻性研究[15]發現，與胰腺質地和胰管直徑相比，術后第 1 天引流液淀粉酶水平低于 600 U/L 時胰瘺的發生率小于 1%。根據 Bassi 等[16]的隨機對照研究（RCT），對術后早期引流液淀粉酶<5 000 U/L 者建議可以早期拔除腹腔引流管。筆者認為，單純依賴于引流液的性狀與引流量不能夠準確判斷是否發生胰瘺，應根據術中沖洗情況、預測指標的變化、影像學改變、術后淋巴瘺等多方面綜合判斷。近期國內有學者開展了多個多中心 RCT 研究對胰瘺進行預測，并指導引流管的放置及留置時間，目前尚無定論。
4 胰腺術后胰瘺與術后胰腺炎
傳統上一般認為胰瘺的發生源于胰腸吻合的未愈合或失敗引起胰管與腹腔交通，或者是源于手術導致的胰腺實質斷面產生的胰液滲漏等。關于胰瘺的發生與術后胰腺炎之間的關系尚未被廣泛認識和研究，有一些研究提示了殘余胰腺發生的術后胰腺炎可能是部分胰瘺發生過程中的重要環節。研究[21-22]發現，術后血清淀粉酶、脂肪酶的持續性升高等反映術后胰腺炎發生的指標可預測胰瘺的發生。術后尿胰蛋白酶原 2 水平預測 CT 掃描發現的胰腺術后胰腺炎的敏感性、特異性、陰性預測值和陽性預測值分別是 100%、92%、81% 和 100%，術后胰瘺患者中出現尿胰蛋白酶陽性的比例遠高于無胰瘺的患者（11/12 比 5/38，P<0.001）[23]。這一結果提示，術后胰瘺與術后胰腺炎的發生關系密切。日本胰腺協會的一項納入 3 743 例胰腺癌患者的報道[24]顯示，胰十二指腸切除術后胰腺炎的發生率為 3% 。一組因為胰十二指腸切除術后并發癥而接受全胰切除的患者中半數發現了術后急性胰腺炎[25]，另一項探索胰十二指腸術后常規應用 CT 檢查效果的研究[26]提示，有 26% 的患者診斷為術后胰腺炎，并且與胰瘺及胃排空延遲密切相關；此外，術后胰腺炎的發生與術前冠狀動脈性心臟病及術后發現胰腺質地軟相關。
關于胰十二指腸切除術后胰腺炎的發生原因目前仍然不清，很多因素可能參與其中。胰腺血供豐富，胰頭部有豐富的動靜脈血管弓，但是在胰體尾部其血供主要來自胰背動脈、胰橫動脈、胰尾動脈等，胰體尾部的靜脈回流往往直接回流入脾靜脈。這些動靜脈可能存在一定的變異率，導致胰十二指腸切除術后殘余胰體尾部發生缺血或一過性缺血。Strasberg 等[27]觀察了胰十二指腸切除術過程中離斷胰頸后胰體側切緣的出血情況，發現在 38% 的病例中，切緣沒有需要縫合處理的涌動出血，這些病例被定義為切緣血供不足。此外，該研究者[27]對這些切緣血供不足者額外切除了 1～2 cm 的胰體組織以保證切緣血供足夠，來減少術后胰瘺的發生。胰腺組織對于缺血較為敏感，包括一過性缺血后的再灌注損傷，可能導致術后胰腺炎。冠心病患者心臟術后易發生術后胰腺炎可能與此相關。手術中對于胰腺組織的直接擠壓、損傷等也是術后胰腺炎發生的可能因素。一項對 48 例行胰十二指腸切除患者進行的隊列研究[22]檢測了患者的血漿淀粉酶濃度，以及腹腔內乳酸、丙酮酸及胰蛋白酶原激活肽濃度，結果發現，在吻合口周圍乳酸和丙酮酸濃度明顯增加，提示局部存在有缺血改變，局部的胰蛋白酶原激活肽和淀粉酶濃度升高提示胰腺炎的存在，可能導致術后胰瘺的發生。
Connor[28]在 2016 年提議，將術后胰腺炎定義為一個區別于胰瘺的獨立并發癥，并給出了胰腺術后胰腺炎的診斷標準，即滿足以下任一標準：① 術后第 1 天和第 2 天尿胰蛋白酶原 2>50 mg/L；② 術后第 1 天血清淀粉酶或脂肪酶濃度升高至正常上限的 3 倍。根據這一定義，有研究[29]提示，胰腺切緣病理檢查發現的腺泡細胞密度與 IOAC 相關（r=0.566，P<0.001），并與術后胰腺炎（P<0.001）及胰瘺（P=0.003）密切相關，術后胰腺炎與術后胰瘺的發生密切相關［OR=17.81，95% CI 為（2.17，145.9），P=0.001］。筆者近期已經在胰腺術后前瞻性常規監測術后尿胰蛋白酶 2 變化等，相信在未來，更多的研究會在這方面進行。
5 胰瘺的預防與治療
5.1 營養的價值
研究[2]表明，肥胖和營養不良都是術后胰瘺發生的獨立危險因素。一項納入 87 例行胰十二指腸切除術患者的前瞻性研究[30]顯示，BMI 指數較高及營養功能較差均與胰瘺的發生密切相關。此外，肌肉萎縮患者的胰瘺發生率高[31]。雖然術前的營養優化治療并沒有在 RCT 研究中體現出優勢，但是多模式的康復體能訓練仍然能夠帶來胰瘺發生率的減少[9]。因此，筆者認為，在手術前專業的營養學評估和適當的術前體能訓練能夠有效減少胰瘺的發生。
在術后階段，一些 RCT 研究和 8 項回顧性研究比較了胰十二指腸切除術后行腸內營養和全腸外營養的胰瘺發生情況，并未發現兩者的差異。雖然有研究[10]報道，早期的腸內營養可能會導致胰十二指腸切除術后并發癥和胰瘺嚴重程度增加，但其科學性仍然需要進一步驗證。盡管是否應該進行營養治療、膳食調節等目前還未被確定，但是早期進行腸內營養是國內外各個臨床中心實施的基本策略。
5.2 新輔助放/化療的應用
國內外的相關指南及大量的 RCT 研究結果提示，新輔助放/化療在可切除和可能切除的胰腺癌中的價值作用越來越被關注。同時，很多研究關注了新輔助化療對胰十二指腸切除術后并發癥發生率的影響，大多數結果提示，新輔助化療或放療能夠減少胰瘺的發生[32]。筆者認為其原因可能在于，新輔助治療的周期能夠使導管阻塞時間更長，有助于殘余胰腺組織的纖維化及萎縮，且放化療也會促進胰腺組織的纖維化。
5.3 吻合方式
胰十二指腸切除術后殘余胰腺組織與消化道的吻合方法可能在一定程度上影響胰瘺的發生。但大多數研究結果提示，胰腸吻合和胰胃吻合二者并無明顯差異性[33-34]，包括導管對黏膜吻合、套入式吻合等方式對術后胰瘺發生的影響并無明顯差異性[35]。筆者近年來嘗試了一種改良 Bulmgart 吻合方式，命名為“連續貫穿胰腸吻合”方式。其主要步驟為：修整胰腺斷端、精確止血及不做褥式縫合。采用 4-0 可吸收線行空腸后壁漿肌層與胰腺全層縫合，系間斷縫合，共 3 針，縫合后打結。空腸袢開口與胰管大小一致。以 4-0 Prolene 線行連續全層前、后壁縫合，縫合思路采用寬間距、寬邊距，胰管處導管對黏膜縫合，置入胰腸內支架管。在臨床觀察中，筆者發現，這種吻合方式能夠有效地減少胰十二指腸切除術后胰瘺的發生[36]。越來越多的內鏡檢查及術后再切除標本檢查證實，無論是導管對黏膜的吻合還是套入式吻合，最終都會形成導管對黏膜的生物愈合。
5.4 胰管支架的應用
胰管支架的應用也是一個關注點，一項納入3 項 RCT 研究的薈萃分析[37]將內支架和外支架進行了比較，并未發現其二者對胰瘺發生影響的差異，是否需要放置胰管支架也沒有高級別循證醫學證據。筆者在臨床工作中考慮到加速康復的理念，為減少外支架留置后家庭護理的不便利性，在臨床上多采用胰管內支架來降低手術縫合難度。
5.5 引流的作用
外科術后的引流是否通暢是影響胰瘺的一個相關因素，既往的臨床研究在胰十二指腸術后是否放置引流進行了一些研究。Conlon 等[38]納入了 179 例患者的 RCT 研究結果顯示，未放置引流的患者術后發生胰瘺、腹腔膿腫和液體集聚者增加，需要進行穿刺引流治療。一項關于胰腺術后是否留置引流管的前瞻性 RCT 研究由于術后病死率從 3% 升高至 12% 而被倫理委員會提前終止[12]。2010 年，PANDRA 臨床研究[16]納入了 395 例患者，隨機分為需要外科引流和不需要外科引流組，結果顯示 2 組的術后胰瘺發生率具有明顯差異性（引流組為 5.9%，非引流組為 11.0%，P=0.030）。筆者認為，引流管的放置有其優勢作用，能夠明顯減少膿腫和感染的發生，胰瘺低危患者可考慮早期拔除引流管。同時，基于 B 超、超聲內鏡、CT 等多模式的穿刺技術應該作為有力的保障。
5.6 相關藥物的應用
生長抑素類似物在胰腺術后的應用仍然備受爭議，不同的臨床研究結果也不盡相同。生長抑素類似物的機理是，因為其與 G 蛋白偶聯生長抑素受體的結合，能夠對胰腺的內外分泌功能起到抑制作用，而胰腺外分泌的減少可以減少吻合口漏的發生，因此在胰腺手術中被長期應用[39]。一項納入了 246 例患者的臨床研究[40]結果顯示，應用生長抑素類似物的患者術后胰瘺的發生明顯減少，這一臨床現象被多項研究證實。但同時，Lowy 等[41]對 120 例實施胰十二指腸切除術患者的前瞻性研究發現，生長抑素類似物并未能夠減少胰瘺的發生。McMillan 等[42]報道，應用生長抑素類似物甚至加重了胰瘺高危患者術后胰瘺的嚴重程度，這也在一定程度上提示，由于生長抑素類似物對脾血管的收縮作用，可能引起殘余胰腺缺血進而導致術后胰腺炎。近3 年，研究得更多的是帕西瑞肽對術后胰瘺的影響。2017 年于 Annals of Surgery 上發表的研究[43]表明，帕西瑞肽能夠減少術后胰瘺的發生而并沒有增加過多的費用。2018 年的驗證性研究[44]卻提示，帕西瑞肽不能夠減少胰瘺的發生，但可以減少出血等并發癥的發生。也有關于應用烏司他丁等酶抑制劑預防術后胰瘺的研究報道。筆者認為，對于生長抑素類似物等藥物的應用，應該根據胰瘺的危險因素，理性地對待，而不是一味地盲從。
由于非甾體抗炎藥物有效預防了內鏡下逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）相關胰腺炎的發生，也有研究者[45]探索了其對胰十二指腸切除術后胰瘺的預防作用，結果提示，無論應用哪種非甾體抗炎藥，均不能減少術后胰瘺的發生，甚至術后早期應用環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）選擇性抑制劑還可能引起胰瘺的發生率升高（20.2% 比 10.5%；P=0.033）。
5.7 液體治療
目標導向型治療在胰十二指腸手術圍手術期的應用也是能夠影響胰瘺發生的一個因素。很多的研究提示，過量的液體輸入與胰瘺的發生密切相關[46]。此外，一項前瞻性研究[47]發現，利用高滲鹽的限制性液體治療能夠在一定程度起到預防胰瘺發生的作用，也能夠縮短住院時間，降低死亡率和再住院率。
5.8 血管介入的干預時機
對 B/C 級胰瘺的患者，血流動力學的不穩定伴有血紅蛋白的下降往往提示術后出血的發生，對這類患者行急診 CT 增強掃描可以評價假性動脈瘤或動脈出血點的可疑部位，對該類出血的處理可以依賴于數字剪影術（digital subtraction angiography，DSA）下的血管栓塞或覆膜金屬支架置入[48]。筆者認為，這一策略應該被廣泛地應用在可疑人群，尤其在出現前哨出血時，能夠有效降低死亡率并降低再次剖腹手術率。
5.9 急診探查手術的必要性
在血流動力學不能穩定、出血速度較快及 DSA 失敗的情況下急診剖腹探查手術尤為重要。此外，由于胰瘺導致的感染，需要進行腹腔內大范圍的沖洗和引流，這也是剖腹探查的適應證[49]。筆者的經驗是，急診探查時需要根據具體情況決定手術方式。在胰腸吻合破裂時有時可以行補救性胰胃吻合甚至再次胰腸吻合，但必要時采用胰管外引流而不同期重建消化道可能是一個更安全的選擇。探查中如果發現胰腸吻合口裂開（伴或不伴有壞死性胰腺炎），胰腺全切除也是一種恰當和安全的方法。
6 小結
胰十二指腸切除術后或胰腺術后胰瘺發生的影響因素復雜，國內外學者進行了大量的研究，然而其發生率仍然沒有明顯地改善，還需要更多的基礎及臨床 RCT 研究，探索更有效率的胰瘺預測、預防和處理方法。
胰瘺是胰腺切除術后最嚴重、死亡率最高的并發癥。據文獻[1-2]報道，胰瘺的發生率為 13%～41%，如處理不當，胰腺術后胰瘺會導致腹腔內感染和出血的發生。在總的胰腺術后人群中胰瘺導致的死亡率為 1%，然而合并 C 級胰瘺患者的死亡率可達 25%[3]。不得不說，胰瘺的發生會導致住院時間的延長和花費的增加，甚至帶來悲劇。盡管胰瘺的發生會帶來如此嚴重的后果，得到了大多數胰腺外科專家的重視，但對胰十二指腸切除術后胰瘺的發生機制目前還未得到明晰的認識[4]。筆者結合國內外綜述和筆者的臨床經驗，對胰瘺的防治進行了闡述。
1 胰瘺的定義及分級
2016 年，國際胰瘺小組對胰瘺的分級進行了新的修訂（表 1），2017 年中華醫學會外科學分會胰腺外科學組更新了《胰腺術后常見并發癥診治及預防的專家共識》[5-6]。胰瘺的定義為胰腺導管上皮與其他上皮表面的異常通道，內有源自胰腺富含酶類的液體。胰瘺的診斷標準為胰腺術后≥3 d 任意量的引流液中淀粉酶濃度高于正常血清淀粉酶濃度上限的 3 倍以上，同時必須有相應的臨床表現。更新的標準更加注重將胰瘺導致的臨床結局及干預方式作為分級的判斷依據，這更有利于分類診治。2010 版《胰腺術后常見并發癥診治及預防的專家共識》中將只有引流液淀粉酶濃度升高而不影響臨床治療決策改變的胰瘺定義為 A 級胰瘺。文獻[7]報道，A 級胰瘺的臨床結局和醫療費用與無胰瘺患者無區別，因此，A 級胰瘺影響了胰瘺發生率的統計，而 B+C 級胰瘺更加具有治療的挑戰性。新版共識將保留腹腔引流管 3 周以上者定義為 B 級胰瘺，但對于以觀察為目的地保留引流管、可正常飲食患者，即使帶管 3 周以上，仍歸為生化漏。根據北京協和醫院[8]的數據分析，按照新版分級系統統計，胰瘺的發生率明顯下降；新版分級系統使原有的部分 C 級胰瘺降為 B 級胰瘺，部分 B 級胰瘺降為生化漏，新版分級系統相比原系統更清晰明確，更符合臨床實際，與患者轉歸的相關性更好。
表1
ISGPF 對胰瘺的定義及其分級標準
2 胰瘺的相關危險因素
既往觀點多認為，胰十二指腸切除術后胰瘺的發生是吻合口的完整度逐漸丟失，從而導致胰液的漏出所致，大量的研究基于此視角進行了降低胰瘺發生率的探索。其中很多研究單純考慮改善吻合口機械連接的因素，如利用自體組織片、生物膠、縫合方法改進、支架的應用等，結果均不理想[9-11]。目前公認的與胰瘺相關的高危因素包括胰腺質地軟、非胰腺癌的病理診斷、胰管直徑細、術中出血量多等，并基于此建立了胰瘺的危險評分（表 2）[12]。根據胰瘺發生危險度分為無危險（0 分）、低危（1～2 分）、中危（3～6 分）及高危（7～10 分）[2, 12-13]。其他與胰瘺發生相關的因素還包括吸煙、高體質量指數、營養狀況差等[2]。
表2
胰瘺的預測評分因素及其賦值
3 胰瘺的預測
胰瘺可能導致出血、感染等嚴重的并發癥，在高危人群中對其的早期發現及監測尤為重要。
3.1 術前的預測
胰腺切除的方式決定了胰瘺的發生情況。文獻[8, 14-15]報道，胰十二指腸切除、遠端切除及胰腺中段切除的胰瘺發生率分別是 13%、29% 和 41%。因不同病理學類型胰腺疾病而實施的胰腺手術后的胰瘺發生率不同。胰腺導管腺癌往往合并有慢性胰腺炎，而遠端膽管癌或十二指腸乳頭癌往往胰腺質地較軟。當殘存的胰腺組織質地因為慢性的導管梗阻而發生萎縮等情況時，胰瘺的發生率會明顯下降，其原因在于，在胰腺器官纖維組織增生的同時導管明顯增寬[11]。有研究者[16]希望利用影像學手段在術前對胰瘺發生的危險進行預測，通過對 29 例患者應用 MRI 搜集胰腺-肌肉的信號強度比，其結果發現，該比值可以很好地反映胰腺纖維化程度以及胰腺星狀細胞的密度，與胰瘺具有相關性。一項 CT 灌注成像研究結果[17]提示，術前胰腺高動脈血流（arterial flow，AF）和短的平均通過時間（mean transit time，MTT）與胰瘺的發生顯著相關，AF>80 mL/（min·100 mL）和 MTT<16 s 預測術后胰瘺的敏感度及特異度分別達到 80.0% 和 100%。Kang 等[18]對 146 例行胰十二指腸切除術患者進行術前三期 CT 增強掃描，發現胰腺組織纖維化伴增強 CT 平衡期胰腺組織密度增強時，胰瘺發生顯著減少。這是纖維化的胰腺組織在 CT 增強掃描時反映出的血供特點，其動脈期強化較慢而平衡期消退也慢于正常胰腺。當然，也有通過術前測定糞彈性蛋白酶-1 來反映胰腺纖維化程度，并進而預測術后胰瘺發生概率的研究。
3.2 術中的預測
胰瘺的預測模型是目前應用最多的工具，這一預測評分系統通過對胰腺質地、組織病理學、胰管直徑、出血量等因素量化評分。一項多中心的驗證研究[19]發現，在 594 例行胰十二指腸切除術的患者中，臨床相關胰瘺（B 級和 C 級）發生情況與胰瘺評分密切相關（表 3[19]），該結果提示，胰瘺危險評分系統是預測臨床相關胰瘺的有效工具，在沒有高危因素的患者中臨床相關胰瘺的發生率為 0。
表3
胰十二指腸切除術后胰瘺評分系統與胰瘺的發生率
有研究[20]表明，測定術中淀粉酶濃度（intraoperative amalyse concentration，IOAC）是預測遠端胰腺切除術后胰瘺發生的重要指標。常規檢測方法是在胰腺切除手術完畢時，于局部用 200 mL 生理鹽水沖洗后吸凈沖洗液，等候數分鐘后以注射器吸取胰腺上下緣的滲液并進行其中淀粉酶的檢測。IOAC>1 000 U/L 的患者中約 83% 發生了術后并發癥，以 IOAC>1 000 U/L 作為預測術后胰瘺的敏感度為 90%，特異度為 81%[20]。在胰十二指腸切除術中 IOAC 的預測價值還需要進一步研究。
術后胰瘺的術前和術中預測對于胰瘺高危患者的加強治療具有指導意義，對于加速康復外科（ERAS）策略的實施，特別是術后引流、恢復飲食、早期出院等具有重要價值。
3.3 術后的預測
術后的臨床觀察及對引流液的血清學檢測是評估胰瘺的重要方法。臨床中，可以根據引流液的性狀判斷是否出現了胰瘺。一項前瞻性研究[15]發現，與胰腺質地和胰管直徑相比，術后第 1 天引流液淀粉酶水平低于 600 U/L 時胰瘺的發生率小于 1%。根據 Bassi 等[16]的隨機對照研究（RCT），對術后早期引流液淀粉酶<5 000 U/L 者建議可以早期拔除腹腔引流管。筆者認為，單純依賴于引流液的性狀與引流量不能夠準確判斷是否發生胰瘺，應根據術中沖洗情況、預測指標的變化、影像學改變、術后淋巴瘺等多方面綜合判斷。近期國內有學者開展了多個多中心 RCT 研究對胰瘺進行預測，并指導引流管的放置及留置時間，目前尚無定論。
4 胰腺術后胰瘺與術后胰腺炎
傳統上一般認為胰瘺的發生源于胰腸吻合的未愈合或失敗引起胰管與腹腔交通，或者是源于手術導致的胰腺實質斷面產生的胰液滲漏等。關于胰瘺的發生與術后胰腺炎之間的關系尚未被廣泛認識和研究，有一些研究提示了殘余胰腺發生的術后胰腺炎可能是部分胰瘺發生過程中的重要環節。研究[21-22]發現，術后血清淀粉酶、脂肪酶的持續性升高等反映術后胰腺炎發生的指標可預測胰瘺的發生。術后尿胰蛋白酶原 2 水平預測 CT 掃描發現的胰腺術后胰腺炎的敏感性、特異性、陰性預測值和陽性預測值分別是 100%、92%、81% 和 100%，術后胰瘺患者中出現尿胰蛋白酶陽性的比例遠高于無胰瘺的患者（11/12 比 5/38，P<0.001）[23]。這一結果提示，術后胰瘺與術后胰腺炎的發生關系密切。日本胰腺協會的一項納入 3 743 例胰腺癌患者的報道[24]顯示，胰十二指腸切除術后胰腺炎的發生率為 3% 。一組因為胰十二指腸切除術后并發癥而接受全胰切除的患者中半數發現了術后急性胰腺炎[25]，另一項探索胰十二指腸術后常規應用 CT 檢查效果的研究[26]提示，有 26% 的患者診斷為術后胰腺炎，并且與胰瘺及胃排空延遲密切相關；此外，術后胰腺炎的發生與術前冠狀動脈性心臟病及術后發現胰腺質地軟相關。
關于胰十二指腸切除術后胰腺炎的發生原因目前仍然不清，很多因素可能參與其中。胰腺血供豐富，胰頭部有豐富的動靜脈血管弓，但是在胰體尾部其血供主要來自胰背動脈、胰橫動脈、胰尾動脈等，胰體尾部的靜脈回流往往直接回流入脾靜脈。這些動靜脈可能存在一定的變異率，導致胰十二指腸切除術后殘余胰體尾部發生缺血或一過性缺血。Strasberg 等[27]觀察了胰十二指腸切除術過程中離斷胰頸后胰體側切緣的出血情況，發現在 38% 的病例中，切緣沒有需要縫合處理的涌動出血，這些病例被定義為切緣血供不足。此外，該研究者[27]對這些切緣血供不足者額外切除了 1～2 cm 的胰體組織以保證切緣血供足夠，來減少術后胰瘺的發生。胰腺組織對于缺血較為敏感，包括一過性缺血后的再灌注損傷，可能導致術后胰腺炎。冠心病患者心臟術后易發生術后胰腺炎可能與此相關。手術中對于胰腺組織的直接擠壓、損傷等也是術后胰腺炎發生的可能因素。一項對 48 例行胰十二指腸切除患者進行的隊列研究[22]檢測了患者的血漿淀粉酶濃度，以及腹腔內乳酸、丙酮酸及胰蛋白酶原激活肽濃度，結果發現，在吻合口周圍乳酸和丙酮酸濃度明顯增加，提示局部存在有缺血改變，局部的胰蛋白酶原激活肽和淀粉酶濃度升高提示胰腺炎的存在，可能導致術后胰瘺的發生。
Connor[28]在 2016 年提議，將術后胰腺炎定義為一個區別于胰瘺的獨立并發癥，并給出了胰腺術后胰腺炎的診斷標準，即滿足以下任一標準：① 術后第 1 天和第 2 天尿胰蛋白酶原 2>50 mg/L；② 術后第 1 天血清淀粉酶或脂肪酶濃度升高至正常上限的 3 倍。根據這一定義，有研究[29]提示，胰腺切緣病理檢查發現的腺泡細胞密度與 IOAC 相關（r=0.566，P<0.001），并與術后胰腺炎（P<0.001）及胰瘺（P=0.003）密切相關，術后胰腺炎與術后胰瘺的發生密切相關［OR=17.81，95% CI 為（2.17，145.9），P=0.001］。筆者近期已經在胰腺術后前瞻性常規監測術后尿胰蛋白酶 2 變化等，相信在未來，更多的研究會在這方面進行。
5 胰瘺的預防與治療
5.1 營養的價值
研究[2]表明，肥胖和營養不良都是術后胰瘺發生的獨立危險因素。一項納入 87 例行胰十二指腸切除術患者的前瞻性研究[30]顯示，BMI 指數較高及營養功能較差均與胰瘺的發生密切相關。此外，肌肉萎縮患者的胰瘺發生率高[31]。雖然術前的營養優化治療并沒有在 RCT 研究中體現出優勢，但是多模式的康復體能訓練仍然能夠帶來胰瘺發生率的減少[9]。因此，筆者認為，在手術前專業的營養學評估和適當的術前體能訓練能夠有效減少胰瘺的發生。
在術后階段，一些 RCT 研究和 8 項回顧性研究比較了胰十二指腸切除術后行腸內營養和全腸外營養的胰瘺發生情況，并未發現兩者的差異。雖然有研究[10]報道，早期的腸內營養可能會導致胰十二指腸切除術后并發癥和胰瘺嚴重程度增加，但其科學性仍然需要進一步驗證。盡管是否應該進行營養治療、膳食調節等目前還未被確定，但是早期進行腸內營養是國內外各個臨床中心實施的基本策略。
5.2 新輔助放/化療的應用
國內外的相關指南及大量的 RCT 研究結果提示，新輔助放/化療在可切除和可能切除的胰腺癌中的價值作用越來越被關注。同時，很多研究關注了新輔助化療對胰十二指腸切除術后并發癥發生率的影響，大多數結果提示，新輔助化療或放療能夠減少胰瘺的發生[32]。筆者認為其原因可能在于，新輔助治療的周期能夠使導管阻塞時間更長，有助于殘余胰腺組織的纖維化及萎縮，且放化療也會促進胰腺組織的纖維化。
5.3 吻合方式
胰十二指腸切除術后殘余胰腺組織與消化道的吻合方法可能在一定程度上影響胰瘺的發生。但大多數研究結果提示，胰腸吻合和胰胃吻合二者并無明顯差異性[33-34]，包括導管對黏膜吻合、套入式吻合等方式對術后胰瘺發生的影響并無明顯差異性[35]。筆者近年來嘗試了一種改良 Bulmgart 吻合方式，命名為“連續貫穿胰腸吻合”方式。其主要步驟為：修整胰腺斷端、精確止血及不做褥式縫合。采用 4-0 可吸收線行空腸后壁漿肌層與胰腺全層縫合，系間斷縫合，共 3 針，縫合后打結。空腸袢開口與胰管大小一致。以 4-0 Prolene 線行連續全層前、后壁縫合，縫合思路采用寬間距、寬邊距，胰管處導管對黏膜縫合，置入胰腸內支架管。在臨床觀察中，筆者發現，這種吻合方式能夠有效地減少胰十二指腸切除術后胰瘺的發生[36]。越來越多的內鏡檢查及術后再切除標本檢查證實，無論是導管對黏膜的吻合還是套入式吻合，最終都會形成導管對黏膜的生物愈合。
5.4 胰管支架的應用
胰管支架的應用也是一個關注點，一項納入3 項 RCT 研究的薈萃分析[37]將內支架和外支架進行了比較，并未發現其二者對胰瘺發生影響的差異，是否需要放置胰管支架也沒有高級別循證醫學證據。筆者在臨床工作中考慮到加速康復的理念，為減少外支架留置后家庭護理的不便利性，在臨床上多采用胰管內支架來降低手術縫合難度。
5.5 引流的作用
外科術后的引流是否通暢是影響胰瘺的一個相關因素，既往的臨床研究在胰十二指腸術后是否放置引流進行了一些研究。Conlon 等[38]納入了 179 例患者的 RCT 研究結果顯示，未放置引流的患者術后發生胰瘺、腹腔膿腫和液體集聚者增加，需要進行穿刺引流治療。一項關于胰腺術后是否留置引流管的前瞻性 RCT 研究由于術后病死率從 3% 升高至 12% 而被倫理委員會提前終止[12]。2010 年，PANDRA 臨床研究[16]納入了 395 例患者，隨機分為需要外科引流和不需要外科引流組，結果顯示 2 組的術后胰瘺發生率具有明顯差異性（引流組為 5.9%，非引流組為 11.0%，P=0.030）。筆者認為，引流管的放置有其優勢作用，能夠明顯減少膿腫和感染的發生，胰瘺低危患者可考慮早期拔除引流管。同時，基于 B 超、超聲內鏡、CT 等多模式的穿刺技術應該作為有力的保障。
5.6 相關藥物的應用
生長抑素類似物在胰腺術后的應用仍然備受爭議，不同的臨床研究結果也不盡相同。生長抑素類似物的機理是，因為其與 G 蛋白偶聯生長抑素受體的結合，能夠對胰腺的內外分泌功能起到抑制作用，而胰腺外分泌的減少可以減少吻合口漏的發生，因此在胰腺手術中被長期應用[39]。一項納入了 246 例患者的臨床研究[40]結果顯示，應用生長抑素類似物的患者術后胰瘺的發生明顯減少，這一臨床現象被多項研究證實。但同時，Lowy 等[41]對 120 例實施胰十二指腸切除術患者的前瞻性研究發現，生長抑素類似物并未能夠減少胰瘺的發生。McMillan 等[42]報道，應用生長抑素類似物甚至加重了胰瘺高危患者術后胰瘺的嚴重程度，這也在一定程度上提示，由于生長抑素類似物對脾血管的收縮作用，可能引起殘余胰腺缺血進而導致術后胰腺炎。近3 年，研究得更多的是帕西瑞肽對術后胰瘺的影響。2017 年于 Annals of Surgery 上發表的研究[43]表明，帕西瑞肽能夠減少術后胰瘺的發生而并沒有增加過多的費用。2018 年的驗證性研究[44]卻提示，帕西瑞肽不能夠減少胰瘺的發生，但可以減少出血等并發癥的發生。也有關于應用烏司他丁等酶抑制劑預防術后胰瘺的研究報道。筆者認為，對于生長抑素類似物等藥物的應用，應該根據胰瘺的危險因素，理性地對待，而不是一味地盲從。
由于非甾體抗炎藥物有效預防了內鏡下逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）相關胰腺炎的發生，也有研究者[45]探索了其對胰十二指腸切除術后胰瘺的預防作用，結果提示，無論應用哪種非甾體抗炎藥，均不能減少術后胰瘺的發生，甚至術后早期應用環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）選擇性抑制劑還可能引起胰瘺的發生率升高（20.2% 比 10.5%；P=0.033）。
5.7 液體治療
目標導向型治療在胰十二指腸手術圍手術期的應用也是能夠影響胰瘺發生的一個因素。很多的研究提示，過量的液體輸入與胰瘺的發生密切相關[46]。此外，一項前瞻性研究[47]發現，利用高滲鹽的限制性液體治療能夠在一定程度起到預防胰瘺發生的作用，也能夠縮短住院時間，降低死亡率和再住院率。
5.8 血管介入的干預時機
對 B/C 級胰瘺的患者，血流動力學的不穩定伴有血紅蛋白的下降往往提示術后出血的發生，對這類患者行急診 CT 增強掃描可以評價假性動脈瘤或動脈出血點的可疑部位，對該類出血的處理可以依賴于數字剪影術（digital subtraction angiography，DSA）下的血管栓塞或覆膜金屬支架置入[48]。筆者認為，這一策略應該被廣泛地應用在可疑人群，尤其在出現前哨出血時，能夠有效降低死亡率并降低再次剖腹手術率。
5.9 急診探查手術的必要性
在血流動力學不能穩定、出血速度較快及 DSA 失敗的情況下急診剖腹探查手術尤為重要。此外，由于胰瘺導致的感染，需要進行腹腔內大范圍的沖洗和引流，這也是剖腹探查的適應證[49]。筆者的經驗是，急診探查時需要根據具體情況決定手術方式。在胰腸吻合破裂時有時可以行補救性胰胃吻合甚至再次胰腸吻合，但必要時采用胰管外引流而不同期重建消化道可能是一個更安全的選擇。探查中如果發現胰腸吻合口裂開（伴或不伴有壞死性胰腺炎），胰腺全切除也是一種恰當和安全的方法。
6 小結
胰十二指腸切除術后或胰腺術后胰瘺發生的影響因素復雜，國內外學者進行了大量的研究，然而其發生率仍然沒有明顯地改善，還需要更多的基礎及臨床 RCT 研究，探索更有效率的胰瘺預測、預防和處理方法。
