引用本文： 王利鋒, 馬艷飛, 高強. 肝十二指腸韌帶淋巴結轉移對胃癌患者預后影響的研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(11): 1337-1342. doi: 10.7507/1007-9424.201804083 復制
胃癌是我國發病率最高的惡性腫瘤之一，大多數胃癌屬于腺癌，早期無明顯癥狀，或出現上腹不適、噯氣等非特異性癥狀，與胃炎、胃潰瘍等胃慢性疾病的癥狀相似，易被忽略[1-2]。因此，目前我國胃癌的早期診斷率仍較低。胃癌尤其是進展期胃癌的預后較差，且常伴有淋巴結轉移[3-4]。至 2018 年，外科手術仍是早期和進展期胃癌的首選治療方法，胃大部切除術加淋巴結清掃術是治療進展期胃癌的主要手段，但對于淋巴結清掃的范圍尚沒有達成統一意見[5-6]。日本和我國的大多數學者對以 D2 根治術作為基本術式已大體達成共識[7-8]，將 D2 根治術作為胃癌的標準術式，同時也將肝十二指腸韌帶淋巴結（HDLN）納入應清掃的范圍。但西方國家并不要求切除 HDLN，而是將其視為遠處轉移[9]。第 7 屆美國癌癥聯合委員會（AJCC）將 HDLN 陽性歸類為遠處轉移[10]，但在第 8 屆 AJCC 分類中被重新歸類為區域淋巴結轉移[11]。日本胃癌協會（JGCA）[12]則認為，HDLN 為區域淋巴結，其余為遠處轉移。基于 HDLN 的特殊性，本研究旨在探究 HDLN 轉移的相關危險因素及其對胃癌預后的影響。
1 資料和方法
1.1 研究對象
納入標準：在筆者所在醫院科室接受治療，或在普外科接受治療或者姑息性手術；病例信息完整；有隨訪信息。排除標準：病例信息不完整；失訪；合并嚴重肝、腎功能不全或心肺功能不全；術中或術后 1 個月內死亡；被診斷出有惡性腫瘤或者接受其他綜合性治療；有其他并發癥轉移至其他科室治療；接受了可能會影響淋巴結狀態的輔助治療。回顧性收集 2010 年 1 月至 2015 年 6 月期間于筆者所在醫院接受胃癌根治術及 HDLN 清掃的 273 例胃癌患者的臨床資料，胃癌根治術式根據腫瘤分期及腫瘤部位而定。273 例患者中，男 173 例，女 100 例；HDLN 陽性 96 例，陰性 177 例。HDLN 陽性患者中男 69 例，女 27 例；年齡 38～78 歲，平均 59 歲。陰性患者中，男 104 例，女 73 例；年齡 31～71 歲，平均年齡 55 歲。腫瘤部位：胃體上部 149 例，胃體中下部 124 例；組織分化程度：分化 88 例（良好或中等分化腺癌），未分化 185 例（低分化腺癌、印戒細胞癌和黏液腺癌）。所有患者的分期均依據 AJCC 和國際抗癌聯盟（International Union Against Cancer，UICC）于 2009 年公布的第 7 版癌癥 TNM 分期標準[13]。浸潤深度（T 分期）：T1 期 108 例，T2 期 40 例，T3 期 68 例，T4 期 57 例；淋巴結轉移情況（N 分期，排除 HDLN）：N0 期 120 例，N1 期 30 例，N2 期 39 例，N3 期 84 例；遠處轉移情況（M 分期）：M0 期 270 例，M1 期 3 例；病理階段：Ⅰ 期 105 例，Ⅱ 期 48 例，Ⅲ 期 97 例，Ⅳ期 23 例；淋巴浸潤 153 例，血管浸潤 38 例，周圍神經浸潤 88 例。本研究經筆者所在醫院倫理道德委員會審核通過。
1.2 收集指標
本研究收集了 11 項臨床病理學特征：年齡、性別、腫瘤部位、組織分化程度、浸潤深度（T 分期）、淋巴結轉移（N 分期）、遠處轉移（M 分期）、病理階段、淋巴浸潤、血管浸潤及周圍神經浸潤，探索其對 HDLN 轉移和患者預后的影響。
1.3 隨訪
所有患者均在術后每半年接受門診或電話隨訪，記錄患者的生存狀況。隨訪日期截止到術后 80 個月，若患者死亡，在死亡時停止隨訪。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 版本統計軟件進行數據分析。計數資料以例數（百分比）表示。HDLN 轉移影響因素的單因素分析采用成組χ2檢驗或 Fisher 精確檢驗法，再根據單因素分析結果和專業知識，確定非條件 logistic 回歸分析的納入變量，探索 HDLN 轉移的影響因素。總生存期（over survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）的單因素生存分析采用 log-rank 檢驗。本研究 OS 指患者從病理確診日期開始至死亡或末次隨診的時間；PFS 指患者從病理確診日期開始至疾病進展或疾病尚未進展的末次隨診時間。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 HDLN 轉移的影響因素
2.1.1 HDLN 陰性和陽性患者的臨床病理學特征比較
HDLN 陰性和陽性患者的年齡、性別、腫瘤部位、組織分化程度、T 分期、N 分期、病理階段、淋巴浸潤、血管浸潤和周圍神經浸潤情況比較差異均有統計學意義（P<0.05），但 2 組患者的 M 分期情況比較差異無統計學意義（P>0.05），具體見表 1。
表1
HDLN 陰性和陽性患者的臨床病理學特征比較（例）
2.1.2 HDLN 轉移影響因素的多因素分析
根據單因素分析結果和專業知識，進一步進行非條件 logistics 回歸分析（表 2），納入的臨床病理學特征及其變量賦值見表 3。非條件 logistic 回歸分析結果顯示，年齡、浸潤深度、遠處轉移和病理階段是 HDLN 轉移的影響因素（P<0.05），年齡≥60 歲者和<60 歲者相比，T4 期相對于 T1 期，M1 期相對于 M0期，病理Ⅳ期相對于病理Ⅰ期，前者的 HDLN 轉移率較高。
表2
HDLN 轉移影響因素的非條件 logistic 回歸分析結果
表3
變量賦值情況
2.2 生存分析
本組 273 例患者均獲訪，隨訪時間 4～80 個月，中位數為 39.4 個月。log-rank 檢驗結果表明，病理階段和 HDLN 轉移情況是 OS 和 PFS 的影響因素（P<0.05），病理階段越晚，OS 和 PFS 越短；HDLN 陽性者的 OS 和 PFS 較陰性者短。具體見圖 1a–1d 和表 4。
表4
OS 和 PFS 的影響因素分析
圖1
示不同病理階段和不同 HDLN 狀態患者的 OS 和 PFS 曲線
a：不同病理階段患者的 PFS 曲線；b：不同病理階段患者的 OS 曲線；c：不同 HDLN 狀態患者的 PFS 曲線；d：不同 HDLN 狀態患者的 OS 曲線；e：不同病理階段、不同 HDLN 狀態患者的 OS 曲線；f：Ⅰ～Ⅲ 期不同 HDLN 狀態患者的 OS 曲線，? 代表Ⅰ期 HDLN 陰性患者，? 代表Ⅰ期 HDLN 陽性，? 代表Ⅱ期 HDLN 陰性患者，? 代表Ⅱ期 HDLN 陽性患者，? 代表Ⅲ期 HDLN 陰性患者，? 代表Ⅲ期 HDLN 陽性患者
2.3 病理階段和 HDLN 轉移的交互作用對患者生存的影響
由上可知，病理階段和 HDLN 狀態是 OS 的影響因素，故筆者進一步探討了兩者的交互對用對患者生存的影響。對于 Ⅳ 期患者（包括 2 種 HDLN 狀態）而言，Ⅰ～Ⅲ 期 HDLN 陽性和陰性患者的生存情況均較優（P<0.05），且 Ⅰ～Ⅲ 期 HDLN 陰性患者的預后優于 Ⅰ～Ⅲ 期 HDLN 陽性患者（P<0.05），具體見圖 1e。Ⅰ、Ⅱ 及 Ⅲ 期患者中，HDLN 陽性患者的生存情況均明顯差于 HDLN 陰性患者（P<0.001），且 Ⅲ 期 HDLN 陽性患者的生存情況最差（P=0.001），具體見圖 1f。
3 討論
HDLN 轉移已經成為 D2 切除最具爭議的問題之一[14-16]，因為在以前的 AJCC 分類中，HDLN 轉移被認為是遠處轉移（第 7 版），而前人的研究[17-19]結果表明，12a 淋巴結（HDLN 中沿肝動脈周圍的淋巴結）與其他區域淋巴結轉移患者的預后比較差異不明顯。HDLN 轉移對患者生存結局的影響研究，一般均例數較少，且多為單因素分析、存在 HDLN 轉移的界定爭議等問題。本研究回顧性分析了 273 例行胃癌切除術患者的臨床資料，并評估了 HDLN 轉移對患者生存的影響，研究結果表明，HDLN 轉移影響胃癌患者的預后。
本研究發現，HDLN 轉移陰性患者的預后優于陽性患者，該結果與早期的研究[20]結果相符。第8 屆 AJCC 標準分類中將 HDLN 歸類為區域性淋巴結之一，并認為 HDLN 應該在 D2 切除術中被去除，這似乎是合適的[21]。logistic 回歸分析結果也顯示，HDLN 陽性是一項獨立的預后因子，提示 HDLN 轉移與其他區域淋巴結具有不同的預后效果，這與之前的研究[22-26]結論相反。本研究結果提示：Ⅲ 期患者的生存結果需要根據 HDLN 狀態重新評估。
本研究結果和以前的研究存在一些差異，本研究納入了較多的接受胃癌根治術及 HDLN 清掃的胃癌患者，并根據 AJCC 和 UICC 將患者分類，分析了不同病理階段、不同 HDLN 轉移狀態患者的生存結局，而早期的研究對于該 2 項因素的交互分析較少。和其他的回顧性研究一樣，當前分析的限制包括可能的選擇偏倚和檢測偏倚。其次，本研究對 HDLN 進一步淋巴結分類的評估存在一定局限性，比如 HDLN 中的膽管（12b）、門靜脈（12p）淋巴結等。
綜上，本研究結果表明，HDLN 陽性本身是一項獨立的預后因素，HDLN 轉移可與遠處轉移相區分，作為獨立因子，在胃癌患者術后預后中發揮一定的作用。然而，這與之前的研究結論相反，需進一步探索。此外，本研究結果還顯示，對于 Ⅲ 期胃癌患者，術后 HDLN 陽性患者的生存情況差于陰性組，提示 HDLN 可能是 Ⅲ 期胃癌患者術后預后的主要指標，且 HDLN 狀態可以作為胃癌晚期的獨立預后因子。
胃癌是我國發病率最高的惡性腫瘤之一，大多數胃癌屬于腺癌，早期無明顯癥狀，或出現上腹不適、噯氣等非特異性癥狀，與胃炎、胃潰瘍等胃慢性疾病的癥狀相似，易被忽略[1-2]。因此，目前我國胃癌的早期診斷率仍較低。胃癌尤其是進展期胃癌的預后較差，且常伴有淋巴結轉移[3-4]。至 2018 年，外科手術仍是早期和進展期胃癌的首選治療方法，胃大部切除術加淋巴結清掃術是治療進展期胃癌的主要手段，但對于淋巴結清掃的范圍尚沒有達成統一意見[5-6]。日本和我國的大多數學者對以 D2 根治術作為基本術式已大體達成共識[7-8]，將 D2 根治術作為胃癌的標準術式，同時也將肝十二指腸韌帶淋巴結（HDLN）納入應清掃的范圍。但西方國家并不要求切除 HDLN，而是將其視為遠處轉移[9]。第 7 屆美國癌癥聯合委員會（AJCC）將 HDLN 陽性歸類為遠處轉移[10]，但在第 8 屆 AJCC 分類中被重新歸類為區域淋巴結轉移[11]。日本胃癌協會（JGCA）[12]則認為，HDLN 為區域淋巴結，其余為遠處轉移。基于 HDLN 的特殊性，本研究旨在探究 HDLN 轉移的相關危險因素及其對胃癌預后的影響。
1 資料和方法
1.1 研究對象
納入標準：在筆者所在醫院科室接受治療，或在普外科接受治療或者姑息性手術；病例信息完整；有隨訪信息。排除標準：病例信息不完整；失訪；合并嚴重肝、腎功能不全或心肺功能不全；術中或術后 1 個月內死亡；被診斷出有惡性腫瘤或者接受其他綜合性治療；有其他并發癥轉移至其他科室治療；接受了可能會影響淋巴結狀態的輔助治療。回顧性收集 2010 年 1 月至 2015 年 6 月期間于筆者所在醫院接受胃癌根治術及 HDLN 清掃的 273 例胃癌患者的臨床資料，胃癌根治術式根據腫瘤分期及腫瘤部位而定。273 例患者中，男 173 例，女 100 例；HDLN 陽性 96 例，陰性 177 例。HDLN 陽性患者中男 69 例，女 27 例；年齡 38～78 歲，平均 59 歲。陰性患者中，男 104 例，女 73 例；年齡 31～71 歲，平均年齡 55 歲。腫瘤部位：胃體上部 149 例，胃體中下部 124 例；組織分化程度：分化 88 例（良好或中等分化腺癌），未分化 185 例（低分化腺癌、印戒細胞癌和黏液腺癌）。所有患者的分期均依據 AJCC 和國際抗癌聯盟（International Union Against Cancer，UICC）于 2009 年公布的第 7 版癌癥 TNM 分期標準[13]。浸潤深度（T 分期）：T1 期 108 例，T2 期 40 例，T3 期 68 例，T4 期 57 例；淋巴結轉移情況（N 分期，排除 HDLN）：N0 期 120 例，N1 期 30 例，N2 期 39 例，N3 期 84 例；遠處轉移情況（M 分期）：M0 期 270 例，M1 期 3 例；病理階段：Ⅰ 期 105 例，Ⅱ 期 48 例，Ⅲ 期 97 例，Ⅳ期 23 例；淋巴浸潤 153 例，血管浸潤 38 例，周圍神經浸潤 88 例。本研究經筆者所在醫院倫理道德委員會審核通過。
1.2 收集指標
本研究收集了 11 項臨床病理學特征：年齡、性別、腫瘤部位、組織分化程度、浸潤深度（T 分期）、淋巴結轉移（N 分期）、遠處轉移（M 分期）、病理階段、淋巴浸潤、血管浸潤及周圍神經浸潤，探索其對 HDLN 轉移和患者預后的影響。
1.3 隨訪
所有患者均在術后每半年接受門診或電話隨訪，記錄患者的生存狀況。隨訪日期截止到術后 80 個月，若患者死亡，在死亡時停止隨訪。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 版本統計軟件進行數據分析。計數資料以例數（百分比）表示。HDLN 轉移影響因素的單因素分析采用成組χ2檢驗或 Fisher 精確檢驗法，再根據單因素分析結果和專業知識，確定非條件 logistic 回歸分析的納入變量，探索 HDLN 轉移的影響因素。總生存期（over survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）的單因素生存分析采用 log-rank 檢驗。本研究 OS 指患者從病理確診日期開始至死亡或末次隨診的時間；PFS 指患者從病理確診日期開始至疾病進展或疾病尚未進展的末次隨診時間。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 HDLN 轉移的影響因素
2.1.1 HDLN 陰性和陽性患者的臨床病理學特征比較
HDLN 陰性和陽性患者的年齡、性別、腫瘤部位、組織分化程度、T 分期、N 分期、病理階段、淋巴浸潤、血管浸潤和周圍神經浸潤情況比較差異均有統計學意義（P<0.05），但 2 組患者的 M 分期情況比較差異無統計學意義（P>0.05），具體見表 1。
表1
HDLN 陰性和陽性患者的臨床病理學特征比較（例）
2.1.2 HDLN 轉移影響因素的多因素分析
根據單因素分析結果和專業知識，進一步進行非條件 logistics 回歸分析（表 2），納入的臨床病理學特征及其變量賦值見表 3。非條件 logistic 回歸分析結果顯示，年齡、浸潤深度、遠處轉移和病理階段是 HDLN 轉移的影響因素（P<0.05），年齡≥60 歲者和<60 歲者相比，T4 期相對于 T1 期，M1 期相對于 M0期，病理Ⅳ期相對于病理Ⅰ期，前者的 HDLN 轉移率較高。
表2
HDLN 轉移影響因素的非條件 logistic 回歸分析結果
表3
變量賦值情況
2.2 生存分析
本組 273 例患者均獲訪，隨訪時間 4～80 個月，中位數為 39.4 個月。log-rank 檢驗結果表明，病理階段和 HDLN 轉移情況是 OS 和 PFS 的影響因素（P<0.05），病理階段越晚，OS 和 PFS 越短；HDLN 陽性者的 OS 和 PFS 較陰性者短。具體見圖 1a–1d 和表 4。
表4
OS 和 PFS 的影響因素分析
圖1
示不同病理階段和不同 HDLN 狀態患者的 OS 和 PFS 曲線
a：不同病理階段患者的 PFS 曲線；b：不同病理階段患者的 OS 曲線；c：不同 HDLN 狀態患者的 PFS 曲線；d：不同 HDLN 狀態患者的 OS 曲線；e：不同病理階段、不同 HDLN 狀態患者的 OS 曲線；f：Ⅰ～Ⅲ 期不同 HDLN 狀態患者的 OS 曲線，? 代表Ⅰ期 HDLN 陰性患者，? 代表Ⅰ期 HDLN 陽性，? 代表Ⅱ期 HDLN 陰性患者，? 代表Ⅱ期 HDLN 陽性患者，? 代表Ⅲ期 HDLN 陰性患者，? 代表Ⅲ期 HDLN 陽性患者
2.3 病理階段和 HDLN 轉移的交互作用對患者生存的影響
由上可知，病理階段和 HDLN 狀態是 OS 的影響因素，故筆者進一步探討了兩者的交互對用對患者生存的影響。對于 Ⅳ 期患者（包括 2 種 HDLN 狀態）而言，Ⅰ～Ⅲ 期 HDLN 陽性和陰性患者的生存情況均較優（P<0.05），且 Ⅰ～Ⅲ 期 HDLN 陰性患者的預后優于 Ⅰ～Ⅲ 期 HDLN 陽性患者（P<0.05），具體見圖 1e。Ⅰ、Ⅱ 及 Ⅲ 期患者中，HDLN 陽性患者的生存情況均明顯差于 HDLN 陰性患者（P<0.001），且 Ⅲ 期 HDLN 陽性患者的生存情況最差（P=0.001），具體見圖 1f。
3 討論
HDLN 轉移已經成為 D2 切除最具爭議的問題之一[14-16]，因為在以前的 AJCC 分類中，HDLN 轉移被認為是遠處轉移（第 7 版），而前人的研究[17-19]結果表明，12a 淋巴結（HDLN 中沿肝動脈周圍的淋巴結）與其他區域淋巴結轉移患者的預后比較差異不明顯。HDLN 轉移對患者生存結局的影響研究，一般均例數較少，且多為單因素分析、存在 HDLN 轉移的界定爭議等問題。本研究回顧性分析了 273 例行胃癌切除術患者的臨床資料，并評估了 HDLN 轉移對患者生存的影響，研究結果表明，HDLN 轉移影響胃癌患者的預后。
本研究發現，HDLN 轉移陰性患者的預后優于陽性患者，該結果與早期的研究[20]結果相符。第8 屆 AJCC 標準分類中將 HDLN 歸類為區域性淋巴結之一，并認為 HDLN 應該在 D2 切除術中被去除，這似乎是合適的[21]。logistic 回歸分析結果也顯示，HDLN 陽性是一項獨立的預后因子，提示 HDLN 轉移與其他區域淋巴結具有不同的預后效果，這與之前的研究[22-26]結論相反。本研究結果提示：Ⅲ 期患者的生存結果需要根據 HDLN 狀態重新評估。
本研究結果和以前的研究存在一些差異，本研究納入了較多的接受胃癌根治術及 HDLN 清掃的胃癌患者，并根據 AJCC 和 UICC 將患者分類，分析了不同病理階段、不同 HDLN 轉移狀態患者的生存結局，而早期的研究對于該 2 項因素的交互分析較少。和其他的回顧性研究一樣，當前分析的限制包括可能的選擇偏倚和檢測偏倚。其次，本研究對 HDLN 進一步淋巴結分類的評估存在一定局限性，比如 HDLN 中的膽管（12b）、門靜脈（12p）淋巴結等。
綜上，本研究結果表明，HDLN 陽性本身是一項獨立的預后因素，HDLN 轉移可與遠處轉移相區分，作為獨立因子，在胃癌患者術后預后中發揮一定的作用。然而，這與之前的研究結論相反，需進一步探索。此外，本研究結果還顯示，對于 Ⅲ 期胃癌患者，術后 HDLN 陽性患者的生存情況差于陰性組，提示 HDLN 可能是 Ⅲ 期胃癌患者術后預后的主要指標，且 HDLN 狀態可以作為胃癌晚期的獨立預后因子。
