引用本文： 彭偉, 李川, 李志平, 王辛, 陳衛霞, 文天夫. MDT 在肝癌肝移植術后復發診療中的臨床病例實踐. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(8): 982-987. doi: 10.7507/1007-9424.201804025 復制
原發性肝癌（以下簡稱肝癌）位居我國常見惡性腫瘤的第 4 位，嚴重威脅著國民的健康[1]。肝癌的治療方式包括肝移植、肝切除、消融治療、肝動脈化療栓塞（trans- hepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）、放化療、靶向藥物治療、免疫治療等。由于肝癌本身的復雜性以及潛在可能有效的治療手段較多，目前國際上推薦由多學科診療團隊為復雜肝癌患者提供綜合治療方案[2]。四川大學華西醫院肝臟外科自 2015 年開始即開展了肝癌 MDT 綜合治療討論，已為數百例復雜肝癌患者提供了個體化優選治療策略。筆者現就 1 例因肝癌行肝移植手術、術后出現胰體尾部轉移的復雜病例的診治過程報道如下。
1 臨床資料
患者，男，66 歲。本次入院時的體質量指數（BMI）為20 kg/m2，美國麻醉醫師協會分級（American society of anesthesiologists，ASA）為Ⅰ級，身體狀況（physical status，PS）評分為 0 分。患者初次就診時間為 10 年前（2006 年 6 月），因“體檢發現肝占位病變 1 周”收入四川大學華西醫院治療，入院時體格檢查無特殊陽性發現。輔助檢查中，腫瘤標志物：甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）912 μg/L；肝功能：總膽紅素 35 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 50 U/L，白蛋白 34 g/L；乙肝標志物：HBsAg、HBeAb 及 HBcAb 陽性，HBV-DNA<1×103 U/L。上腹部增強 CT 檢查顯示：肝右葉腫塊，約 6.1 cm×5.5 cm 大，考慮原發性肝癌的可能性大，遂行 TACE 治療，并于 1 個月后（2006 年 7 月）行同種異體肝移植術，術后病理學檢查證實為肝細胞癌伴脈管內癌栓形成，術后予他克莫司和嗎替麥考酚酯抗排斥治療，患者于門診規律復診。肝移植術后 7 年（2013 年 8 月），患者因發現胰周占位病變二次入院，入院后查腫瘤標志物：AFP為 228 μg/L；MRI 檢查提示胰頭右前上方和小網膜囊區有一約 4.9 cm×4.5 cm 大的軟組織信號腫塊（圖 1a），遂行腹膜后腫瘤切除術，術后病理學檢查證實切除的病灶為肝細胞癌淋巴結轉移，術后予口服索拉非尼及皮下注射胸腺肽 α1 治療。第 2 次術后 32 個月（2016 年 4 月），患者因發現肝臟占位病變再次入院，上腹部增強 CT 檢查提示肝右前葉上段近膈面一 1.8 cm×1.6 cm 大的低密度區，動脈期似有強化，門靜脈期輕度強化，考慮肝癌復發（圖 1b–圖 1c），復查腫瘤標志物 AFP 為 24 μg/L，遂行人工胸水輔助下肝癌經皮射頻消融術，射頻術后 1 個月 AFP 下降至 7 μg/L。射頻消融術后 6 個月（2016 年 10 月）查 AFP 為 25 μg/L，進一步行 MRI 檢查提示胰體尾占位。筆者遂整理患者資料，提請肝癌 MDT 討論。
圖1
示患者診治過程中肝臟或上腹部 MRI 及 CT 檢查結果
a：為肝移植術后 7 年（2013 年 3 月）肝臟 MRI檢查結果，見胰頭右前上方及小網膜囊區占位（白箭）；b 和 c：為第 2 次術后 32 個月（2016 年 4 月）的肝臟 CT 檢查結果，動脈期（b）和門靜脈期（c）見肝右前葉上段近膈面占位（白箭）；d 和 e：為射頻消融術后 6 個月（2016 年 10 月）上腹部 MRI 檢查結果，見肝右葉類圓形占位（d，白箭）及胰腺體尾部占位（e，白箭）
圖2
示肝移植術后 10 年（2016 年 11 月 3 日）手術切除的腫瘤的大體標本及病理學改變
a 和 b：為大體標本的直視圖（a）和剖面圖（b），白箭所指處為腫瘤；c 和 d：為切除的胰腺體尾部占位病變的病理學檢查結果，低倍鏡（c，HE ×40）和高倍鏡（d，HE ×400）下見肝細胞癌細胞
2 MDT 討論
MDT 討論時間為 2016 年 10 月 24 日，參加科室包括腫瘤科、放療科、影像科及肝臟外科。
2.1 影像科醫生
影像科陳衛霞教授認為，從患者增強 MRI 圖像可以看出（圖 1d–圖 1e），肝臟形態規則，肝右葉類圓形占位于增強掃描相時未見明顯強化，彌散未見受限，多系射頻術后改變；而胰腺體尾部占位于增強掃描時相呈不均勻強化，彌散受限，多系腫瘤性病變，結合患者病史，轉移灶可能性大。
2.2 腫瘤科
腫瘤科李志平教授認為，患者系肝癌肝移植術后，術后長期規律口服免疫抑制劑，血清學檢查發現 AFP 升高，為 25 μg/L，結合 MRI 特異性表現，考慮主要診斷為胰體尾占位：肝癌肝移植術后復發。應進一步查正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查以評估全身他處是否有轉移灶，若評估后胰體尾病灶為寡病灶，可考慮外科手術切除；若評估后發現他處亦有可疑病灶，應考慮全身系統性治療；患者在口服索拉非尼治療過程中發生腫瘤進展，應考慮更換索拉非尼為瑞戈非尼。
2.3 肝臟外科
肝臟外科文天夫教授：同意李志平教授意見，目前考慮診斷為胰體尾占位、肝癌肝移植術后復發，且患者系肝癌肝移植術后再次復發，若全身評估后胰體尾病灶為寡病灶，根據目前文獻報道，積極的手術治療可能為患者帶來生存獲益。結合影像學檢查可見病灶位于胰腺體尾部，未侵犯腸系膜上血管，腹腔內亦未見明顯增大淋巴結，雖然患者已有多次腹部手術病史，仍具有手術切除指征。應與患者及家屬充分溝通，積極手術。
2.4 放療科
放療科王辛副教授：同意文天夫教授意見，若胰體尾病灶為寡病灶且外科評估后為可切除性，應積極手術，暫不考慮放療。
2.5 MDT 結論
患者主要診斷為胰體尾占位、肝癌肝移植術后復發。下一步應進行全身性腫瘤學評估，若能除外他處轉移，限期行胰體尾部切除。
3 圍手術期處理
除胰體尾病灶外，PET-CT 檢查未見他處確切轉移灶。因患者有多次腹部手術史，遂于術前 1 d 口服洗腸液行腸道準備。
4 結果
患者于肝癌肝移植術后 10 年（ 2016 年 11 月 3 日）于全身麻醉下施行了“胰體尾切除術+脾切除術+腸粘連松解術”。術中見：腹腔致密粘連，腹腔腫物位于胰腺體部，約 4 cm×4 cm×3 cm 大，表面呈菜花樣改變，腫瘤向后上方侵及脾血管（圖 2a–圖 2b）。手術順利，手術時間為 200 min，術中出血約 200 mL，術后患者恢復順利，無明顯并發癥發生，于術后第 6 天出院。術后病理學診斷：腫瘤侵及胰腺實質。腫瘤組織免疫組化檢查結果顯示：CK8（+）、GPC-3（+）、GS（+）、PSK（±）、HCC（±）、AFP（–）、TTF-1（–）、HMB45（–）、CDX2（–）、CgA（–）、MART-1（–）、CD34（–），結合病史，支持為肝細胞癌；胰腺斷端及脾臟未見癌細胞累及（圖 2c–圖 2d）。該例患者術后獲隨訪至 2018 年 5 月（最后 1 次手術后 18 個月），隨訪期間查 AFP 正常，腹部 CT 檢查未見復發。繼續隨訪。
5 討論
巴塞羅那（BCLC）分期推薦 A 期且肝功能稍差的患者接受肝移植術[2]。而在肝移植等待期間，TACE 治療是最重要的橋接治療之一，TACE 通過對腫瘤動脈栓塞以及局部化療的方式，可延緩腫瘤進展[3-4]。亦有研究者[5]認為，對 TACE 治療應答較好的患者接受肝移植后發生腫瘤復發的比例較無應答者更低，進而推薦將腫瘤對 TACE 治療的反應性作為肝癌肝移植的標準之一。本例患者首次治療時肝癌為單發，直徑約 6 cm，根據 BCLC 分期為 A 期，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，此時首選的治療方式為肝切除，但患者的肝移植意愿強烈，經與其反復溝通后決定行肝移植手術，在等待期間，予 TACE 治療以控制腫瘤的進展。患者接受 TACE 治療后 1 個月 AFP 水平下降，表現為對 TACE 治療應答良好，并在肝移植術后取得了超過 10 年的生存時間，也印證了對 TACE 應答情況可預測肝移植預后這一觀點。
盡管肝移植可為肝癌患者帶來高達 70% 的5 年生存率，然而接近 20% 的肝癌患者肝移植術后會出現腫瘤復發，復發大多是發生在術后 2 年內，亦通常被定義為早期復發，5 年之后復發者少見[6-7]。肝癌肝移植后復發的高危因素包括腫瘤大小、分化程度、腫瘤數目、有無血管侵犯等，高危因素越多，復發風險越大。本例患者存在影響復發的兩大因素：存在微血管癌栓及腫瘤直徑超過 5 cm。肝癌肝移植術后若發現腹腔占位，應充分結合病史、查體及輔助檢查結果，首先應區分是原發還是肝癌復發/轉移。本例患者具有肝癌復發的高危因素，有免疫抑制的基本背景，AFP 升高而胰腺癌相關的腫瘤標志物不高，應首先考慮肝癌轉移而非胰腺體尾部原發性腫瘤。其次，還應進一步鑒別肝癌轉移和肝癌腹腔內種植，二者的發生具有明顯區別，肝癌術后腹腔內種植較為罕見，通常與術中肝癌破裂有關，且種植部位通常為網膜[8-9]，亦有文獻[10]報道了肝癌消融治療后發生針道種植的病例。基于此，本病例應考慮為肝癌肝移植術后胰腺體尾部轉移可能性更大。
影響肝移植術后腫瘤復發患者生存的因素包括大血管侵犯、分化程度、可切除性、是否存在骨轉移等[11]。肝癌肝移植術后腫瘤復發患者的預后通常較差，據文獻[6]報道，中位生存時間為 8.7～24.5 個月。文獻[12-13]報道，肝移植術后復發的間隔時間是患者長期生存的重要影響因素，早期復發的模式常為肝內復發，而晚期復發的模式常為肝外轉移；與晚期復發相比，早期復發患者的遠期預后更差，可能與晚期復發者腫瘤生長呈惰性有關。本例患者于肝移植術后 7 年復發，屬于晚期復發，隨訪過程中，雖然反復復發、轉移，但已取得復發后約 5 年的生存時間，與既往文獻[6, 12-13]報道的結論相吻合。另外，肝癌肝移植術后復發部位傾向表現為肝外轉移及全身播散，且該比例較肝切除后肝外轉移的比例更高，可能與肝移植患者的免疫抑制狀態有關[14]，甚至有研究[15]表明，在免疫抑制狀態下肝移植術后復發肝癌的生長進程快、侵襲性更高。
肝癌肝移植術后復發的治療方法仍包括切除、消融、TACE、放化療、全身治療等[16]。總體來看，肝外孤立復發腫瘤的首選治療為手術切除、消融或放療，通常應聯合其他全身治療方案，例如索拉非尼，因為復發后以手術為主的綜合治療可能帶來更多的生存獲益[11-17]。目前，防止腫瘤復發的策略包括索拉非尼、降低鈣調磷酸酶抑制劑用量、使用雷帕霉素抗排斥等，綜合運用可能產生疊加效應[18-19]。
雖然此例患者已取得超過 10 年（復發后超過4 年）的生存期，但在整個治療過程中，筆者也發現了臨床工作中存在的不足。以鈣調磷酸酶抑制劑為主的免疫抑制方案是肝移植術后抗排斥治療的經典方案[20]，然而，鈣調磷酸酶抑制劑可促進血管生成及增強腫瘤細胞的侵襲性，文獻[21]報道，肝移植術后肝癌復發的風險與鈣調磷酸酶抑制劑的劑量密切相關。雷帕霉素作為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑的代表藥物，具有抑制血管生成及腫瘤細胞增殖的作用[22]。近年來有研究者[23]認為，肝癌肝移植使用雷帕霉素抗排斥治療可降低肝癌復發的風險。亦有研究者[24]認為，肝移植術后早期使用雷帕霉素可能會增加肝動脈栓塞及傷口并發癥的發生；近年的一項隨機對照研究[25]表明，雷帕霉素僅能改善肝癌肝移植術后 3～5 年的生存，而不能降低 5 年后的復發風險。因此，對于雷帕霉素在肝移植中的應用還存在一定爭議，但是多數研究結果顯示，雷帕霉素確實能降低肝癌肝移植術后的復發風險。但是在本例患者的診治過程中，并沒有使用雷帕霉素。結合目前文獻結果，對于肝癌肝移植術后有高危復發因素的患者，在與患者充分溝通并取得知情同意后，應考慮使用雷帕霉素，以降低患者的肝癌復發風險，這也是在今后的臨床工作中需要注意的問題。另外，筆者在患者肝癌復發后予以皮下注射胸腺肽 α1 處理，其理論基礎在于，有文獻[26-27]報道，胸腺肽 α1 可改善腫瘤患者的預后，例如結腸癌、肺癌等。此外，筆者所在醫院的 1 項回顧性研究[28]亦發現胸腺肽 α1 可提高小肝癌患者術后的總生存率并延緩復發。但是，胸腺肽 α1 屬于免疫調節劑，有潛在增強免疫功能的作用，有誘發排斥反應的風險，通常不應用于移植患者。有文獻[29]報道，胸腺肽 α1 可促進淋巴細胞分化，修復細胞免疫，在腎移植術后巨細胞病毒感染引起的重癥肺炎的治療中具有良好療效，且并不增加急性排斥反應的風險。亦有文獻[30]報道，在肝移植術后使用胸腺肽 α1 可提高患者的細胞免疫功能，但并不增加急性排斥反應的風險。但是，目前缺乏胸腺肽 α1 在移植術后防治腫瘤復發方面的臨床研究，對于是否誘發排斥反應亦缺乏大宗數據的臨床研究，未來可聯合動物實驗及臨床實踐，進一步明確肝移植術后胸腺肽 α1 與排斥反應的關系及其詳細機理，為肝移植術后感染，以及肝癌和肝炎的復發難題提供解決思路。
肝移植后肝癌復發多在 2 年內，但亦可在 5 年甚至 10 年以后，復發時多為臨床前期，無明顯癥狀，早期發現并予治療可延長患者生命，因而規律隨訪尤為必要。隨訪復查時應重視 AFP 等腫瘤標志物對腫瘤復發的指導意義。肝癌肝移植后晚期復發可能有一個惰性進展的過程，以穩定的 MDT 團隊為基礎，開展多學科、個體化的治療是改善此類患者預后的關鍵。
致謝：感謝賽生醫藥（中國）有限公司對該欄目的大力支持。
原發性肝癌（以下簡稱肝癌）位居我國常見惡性腫瘤的第 4 位，嚴重威脅著國民的健康[1]。肝癌的治療方式包括肝移植、肝切除、消融治療、肝動脈化療栓塞（trans- hepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）、放化療、靶向藥物治療、免疫治療等。由于肝癌本身的復雜性以及潛在可能有效的治療手段較多，目前國際上推薦由多學科診療團隊為復雜肝癌患者提供綜合治療方案[2]。四川大學華西醫院肝臟外科自 2015 年開始即開展了肝癌 MDT 綜合治療討論，已為數百例復雜肝癌患者提供了個體化優選治療策略。筆者現就 1 例因肝癌行肝移植手術、術后出現胰體尾部轉移的復雜病例的診治過程報道如下。
1 臨床資料
患者，男，66 歲。本次入院時的體質量指數（BMI）為20 kg/m2，美國麻醉醫師協會分級（American society of anesthesiologists，ASA）為Ⅰ級，身體狀況（physical status，PS）評分為 0 分。患者初次就診時間為 10 年前（2006 年 6 月），因“體檢發現肝占位病變 1 周”收入四川大學華西醫院治療，入院時體格檢查無特殊陽性發現。輔助檢查中，腫瘤標志物：甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）912 μg/L；肝功能：總膽紅素 35 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 50 U/L，白蛋白 34 g/L；乙肝標志物：HBsAg、HBeAb 及 HBcAb 陽性，HBV-DNA<1×103 U/L。上腹部增強 CT 檢查顯示：肝右葉腫塊，約 6.1 cm×5.5 cm 大，考慮原發性肝癌的可能性大，遂行 TACE 治療，并于 1 個月后（2006 年 7 月）行同種異體肝移植術，術后病理學檢查證實為肝細胞癌伴脈管內癌栓形成，術后予他克莫司和嗎替麥考酚酯抗排斥治療，患者于門診規律復診。肝移植術后 7 年（2013 年 8 月），患者因發現胰周占位病變二次入院，入院后查腫瘤標志物：AFP為 228 μg/L；MRI 檢查提示胰頭右前上方和小網膜囊區有一約 4.9 cm×4.5 cm 大的軟組織信號腫塊（圖 1a），遂行腹膜后腫瘤切除術，術后病理學檢查證實切除的病灶為肝細胞癌淋巴結轉移，術后予口服索拉非尼及皮下注射胸腺肽 α1 治療。第 2 次術后 32 個月（2016 年 4 月），患者因發現肝臟占位病變再次入院，上腹部增強 CT 檢查提示肝右前葉上段近膈面一 1.8 cm×1.6 cm 大的低密度區，動脈期似有強化，門靜脈期輕度強化，考慮肝癌復發（圖 1b–圖 1c），復查腫瘤標志物 AFP 為 24 μg/L，遂行人工胸水輔助下肝癌經皮射頻消融術，射頻術后 1 個月 AFP 下降至 7 μg/L。射頻消融術后 6 個月（2016 年 10 月）查 AFP 為 25 μg/L，進一步行 MRI 檢查提示胰體尾占位。筆者遂整理患者資料，提請肝癌 MDT 討論。
圖1
示患者診治過程中肝臟或上腹部 MRI 及 CT 檢查結果
a：為肝移植術后 7 年（2013 年 3 月）肝臟 MRI檢查結果，見胰頭右前上方及小網膜囊區占位（白箭）；b 和 c：為第 2 次術后 32 個月（2016 年 4 月）的肝臟 CT 檢查結果，動脈期（b）和門靜脈期（c）見肝右前葉上段近膈面占位（白箭）；d 和 e：為射頻消融術后 6 個月（2016 年 10 月）上腹部 MRI 檢查結果，見肝右葉類圓形占位（d，白箭）及胰腺體尾部占位（e，白箭）
圖2
示肝移植術后 10 年（2016 年 11 月 3 日）手術切除的腫瘤的大體標本及病理學改變
a 和 b：為大體標本的直視圖（a）和剖面圖（b），白箭所指處為腫瘤；c 和 d：為切除的胰腺體尾部占位病變的病理學檢查結果，低倍鏡（c，HE ×40）和高倍鏡（d，HE ×400）下見肝細胞癌細胞
2 MDT 討論
MDT 討論時間為 2016 年 10 月 24 日，參加科室包括腫瘤科、放療科、影像科及肝臟外科。
2.1 影像科醫生
影像科陳衛霞教授認為，從患者增強 MRI 圖像可以看出（圖 1d–圖 1e），肝臟形態規則，肝右葉類圓形占位于增強掃描相時未見明顯強化，彌散未見受限，多系射頻術后改變；而胰腺體尾部占位于增強掃描時相呈不均勻強化，彌散受限，多系腫瘤性病變，結合患者病史，轉移灶可能性大。
2.2 腫瘤科
腫瘤科李志平教授認為，患者系肝癌肝移植術后，術后長期規律口服免疫抑制劑，血清學檢查發現 AFP 升高，為 25 μg/L，結合 MRI 特異性表現，考慮主要診斷為胰體尾占位：肝癌肝移植術后復發。應進一步查正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查以評估全身他處是否有轉移灶，若評估后胰體尾病灶為寡病灶，可考慮外科手術切除；若評估后發現他處亦有可疑病灶，應考慮全身系統性治療；患者在口服索拉非尼治療過程中發生腫瘤進展，應考慮更換索拉非尼為瑞戈非尼。
2.3 肝臟外科
肝臟外科文天夫教授：同意李志平教授意見，目前考慮診斷為胰體尾占位、肝癌肝移植術后復發，且患者系肝癌肝移植術后再次復發，若全身評估后胰體尾病灶為寡病灶，根據目前文獻報道，積極的手術治療可能為患者帶來生存獲益。結合影像學檢查可見病灶位于胰腺體尾部，未侵犯腸系膜上血管，腹腔內亦未見明顯增大淋巴結，雖然患者已有多次腹部手術病史，仍具有手術切除指征。應與患者及家屬充分溝通，積極手術。
2.4 放療科
放療科王辛副教授：同意文天夫教授意見，若胰體尾病灶為寡病灶且外科評估后為可切除性，應積極手術，暫不考慮放療。
2.5 MDT 結論
患者主要診斷為胰體尾占位、肝癌肝移植術后復發。下一步應進行全身性腫瘤學評估，若能除外他處轉移，限期行胰體尾部切除。
3 圍手術期處理
除胰體尾病灶外，PET-CT 檢查未見他處確切轉移灶。因患者有多次腹部手術史，遂于術前 1 d 口服洗腸液行腸道準備。
4 結果
患者于肝癌肝移植術后 10 年（ 2016 年 11 月 3 日）于全身麻醉下施行了“胰體尾切除術+脾切除術+腸粘連松解術”。術中見：腹腔致密粘連，腹腔腫物位于胰腺體部，約 4 cm×4 cm×3 cm 大，表面呈菜花樣改變，腫瘤向后上方侵及脾血管（圖 2a–圖 2b）。手術順利，手術時間為 200 min，術中出血約 200 mL，術后患者恢復順利，無明顯并發癥發生，于術后第 6 天出院。術后病理學診斷：腫瘤侵及胰腺實質。腫瘤組織免疫組化檢查結果顯示：CK8（+）、GPC-3（+）、GS（+）、PSK（±）、HCC（±）、AFP（–）、TTF-1（–）、HMB45（–）、CDX2（–）、CgA（–）、MART-1（–）、CD34（–），結合病史，支持為肝細胞癌；胰腺斷端及脾臟未見癌細胞累及（圖 2c–圖 2d）。該例患者術后獲隨訪至 2018 年 5 月（最后 1 次手術后 18 個月），隨訪期間查 AFP 正常，腹部 CT 檢查未見復發。繼續隨訪。
5 討論
巴塞羅那（BCLC）分期推薦 A 期且肝功能稍差的患者接受肝移植術[2]。而在肝移植等待期間，TACE 治療是最重要的橋接治療之一，TACE 通過對腫瘤動脈栓塞以及局部化療的方式，可延緩腫瘤進展[3-4]。亦有研究者[5]認為，對 TACE 治療應答較好的患者接受肝移植后發生腫瘤復發的比例較無應答者更低，進而推薦將腫瘤對 TACE 治療的反應性作為肝癌肝移植的標準之一。本例患者首次治療時肝癌為單發，直徑約 6 cm，根據 BCLC 分期為 A 期，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，此時首選的治療方式為肝切除，但患者的肝移植意愿強烈，經與其反復溝通后決定行肝移植手術，在等待期間，予 TACE 治療以控制腫瘤的進展。患者接受 TACE 治療后 1 個月 AFP 水平下降，表現為對 TACE 治療應答良好，并在肝移植術后取得了超過 10 年的生存時間，也印證了對 TACE 應答情況可預測肝移植預后這一觀點。
盡管肝移植可為肝癌患者帶來高達 70% 的5 年生存率，然而接近 20% 的肝癌患者肝移植術后會出現腫瘤復發，復發大多是發生在術后 2 年內，亦通常被定義為早期復發，5 年之后復發者少見[6-7]。肝癌肝移植后復發的高危因素包括腫瘤大小、分化程度、腫瘤數目、有無血管侵犯等，高危因素越多，復發風險越大。本例患者存在影響復發的兩大因素：存在微血管癌栓及腫瘤直徑超過 5 cm。肝癌肝移植術后若發現腹腔占位，應充分結合病史、查體及輔助檢查結果，首先應區分是原發還是肝癌復發/轉移。本例患者具有肝癌復發的高危因素，有免疫抑制的基本背景，AFP 升高而胰腺癌相關的腫瘤標志物不高，應首先考慮肝癌轉移而非胰腺體尾部原發性腫瘤。其次，還應進一步鑒別肝癌轉移和肝癌腹腔內種植，二者的發生具有明顯區別，肝癌術后腹腔內種植較為罕見，通常與術中肝癌破裂有關，且種植部位通常為網膜[8-9]，亦有文獻[10]報道了肝癌消融治療后發生針道種植的病例。基于此，本病例應考慮為肝癌肝移植術后胰腺體尾部轉移可能性更大。
影響肝移植術后腫瘤復發患者生存的因素包括大血管侵犯、分化程度、可切除性、是否存在骨轉移等[11]。肝癌肝移植術后腫瘤復發患者的預后通常較差，據文獻[6]報道，中位生存時間為 8.7～24.5 個月。文獻[12-13]報道，肝移植術后復發的間隔時間是患者長期生存的重要影響因素，早期復發的模式常為肝內復發，而晚期復發的模式常為肝外轉移；與晚期復發相比，早期復發患者的遠期預后更差，可能與晚期復發者腫瘤生長呈惰性有關。本例患者于肝移植術后 7 年復發，屬于晚期復發，隨訪過程中，雖然反復復發、轉移，但已取得復發后約 5 年的生存時間，與既往文獻[6, 12-13]報道的結論相吻合。另外，肝癌肝移植術后復發部位傾向表現為肝外轉移及全身播散，且該比例較肝切除后肝外轉移的比例更高，可能與肝移植患者的免疫抑制狀態有關[14]，甚至有研究[15]表明，在免疫抑制狀態下肝移植術后復發肝癌的生長進程快、侵襲性更高。
肝癌肝移植術后復發的治療方法仍包括切除、消融、TACE、放化療、全身治療等[16]。總體來看，肝外孤立復發腫瘤的首選治療為手術切除、消融或放療，通常應聯合其他全身治療方案，例如索拉非尼，因為復發后以手術為主的綜合治療可能帶來更多的生存獲益[11-17]。目前，防止腫瘤復發的策略包括索拉非尼、降低鈣調磷酸酶抑制劑用量、使用雷帕霉素抗排斥等，綜合運用可能產生疊加效應[18-19]。
雖然此例患者已取得超過 10 年（復發后超過4 年）的生存期，但在整個治療過程中，筆者也發現了臨床工作中存在的不足。以鈣調磷酸酶抑制劑為主的免疫抑制方案是肝移植術后抗排斥治療的經典方案[20]，然而，鈣調磷酸酶抑制劑可促進血管生成及增強腫瘤細胞的侵襲性，文獻[21]報道，肝移植術后肝癌復發的風險與鈣調磷酸酶抑制劑的劑量密切相關。雷帕霉素作為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑的代表藥物，具有抑制血管生成及腫瘤細胞增殖的作用[22]。近年來有研究者[23]認為，肝癌肝移植使用雷帕霉素抗排斥治療可降低肝癌復發的風險。亦有研究者[24]認為，肝移植術后早期使用雷帕霉素可能會增加肝動脈栓塞及傷口并發癥的發生；近年的一項隨機對照研究[25]表明，雷帕霉素僅能改善肝癌肝移植術后 3～5 年的生存，而不能降低 5 年后的復發風險。因此，對于雷帕霉素在肝移植中的應用還存在一定爭議，但是多數研究結果顯示，雷帕霉素確實能降低肝癌肝移植術后的復發風險。但是在本例患者的診治過程中，并沒有使用雷帕霉素。結合目前文獻結果，對于肝癌肝移植術后有高危復發因素的患者，在與患者充分溝通并取得知情同意后，應考慮使用雷帕霉素，以降低患者的肝癌復發風險，這也是在今后的臨床工作中需要注意的問題。另外，筆者在患者肝癌復發后予以皮下注射胸腺肽 α1 處理，其理論基礎在于，有文獻[26-27]報道，胸腺肽 α1 可改善腫瘤患者的預后，例如結腸癌、肺癌等。此外，筆者所在醫院的 1 項回顧性研究[28]亦發現胸腺肽 α1 可提高小肝癌患者術后的總生存率并延緩復發。但是，胸腺肽 α1 屬于免疫調節劑，有潛在增強免疫功能的作用，有誘發排斥反應的風險，通常不應用于移植患者。有文獻[29]報道，胸腺肽 α1 可促進淋巴細胞分化，修復細胞免疫，在腎移植術后巨細胞病毒感染引起的重癥肺炎的治療中具有良好療效，且并不增加急性排斥反應的風險。亦有文獻[30]報道，在肝移植術后使用胸腺肽 α1 可提高患者的細胞免疫功能，但并不增加急性排斥反應的風險。但是，目前缺乏胸腺肽 α1 在移植術后防治腫瘤復發方面的臨床研究，對于是否誘發排斥反應亦缺乏大宗數據的臨床研究，未來可聯合動物實驗及臨床實踐，進一步明確肝移植術后胸腺肽 α1 與排斥反應的關系及其詳細機理，為肝移植術后感染，以及肝癌和肝炎的復發難題提供解決思路。
肝移植后肝癌復發多在 2 年內，但亦可在 5 年甚至 10 年以后，復發時多為臨床前期，無明顯癥狀，早期發現并予治療可延長患者生命，因而規律隨訪尤為必要。隨訪復查時應重視 AFP 等腫瘤標志物對腫瘤復發的指導意義。肝癌肝移植后晚期復發可能有一個惰性進展的過程，以穩定的 MDT 團隊為基礎，開展多學科、個體化的治療是改善此類患者預后的關鍵。
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