引用本文： 周玲, 劉展, 杜旭東, 陶嵐, 馬曉琳, 朱彩蓉. 加速康復外科對腹腔鏡結直腸癌手術炎性反應和細胞免疫功能影響的臨床隨機對照研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(9): 1071-1076. doi: 10.7507/1007-9424.201803061 復制
加速康復外科（FTS）是一種采用循證、多模式及結構化的圍手術期優化方案，涵蓋了治療及護理的多個方面，旨在減少患者生理及心理的創傷應激，促進患者術后快速恢復[1-2]。FTS 和腹腔鏡手術同為外科近 10 年來的兩大發展，均可降低術后炎癥反應，利于患者康復[3-5]。FTS 著眼于整個圍手術期，強調各項減輕應激措施的綜合運用，腹腔鏡手術僅在手術環節減輕手術創傷應激，其應是 FTS 的重要一環，而 FTS 也可以理解為微創外科的拓展和延伸。因此，兩者對患者康復有著同等重要的意義。盡管有研究[6]表明，FTS 聯合腹腔鏡技術是進行結腸外科手術的最佳圍手術方案，但在劉展等[7]的研究中發現，國內對 FTS 概念認識不清甚至曲解、環節實施不完善及不規范，再加上不同研究者在腹腔鏡操作技術掌握方面所帶來的差異，引起了 FTS 于腹腔鏡是“錦上添花”還是“純屬多余”的爭議，以至于 FTS 在國內的正確開展受阻。因此，本研究在嚴格遵循研究設計原則的前提下，采用盡可能完善的 FTS 措施與傳統結直腸癌圍手術期管理對比，從圍手術期炎性介質、細胞免疫指標、短期康復指標等角度來探討 FTS 在腹腔鏡結直腸癌外科中的應用效果。
1 資料與方法
1.1 研究對象納入和排除標準及分組
1.1.1 納入標準
年齡 18～80 歲；腸鏡檢查及病理活檢確診為原發性結直腸癌；擇期腹腔鏡手術；術前未經輔助化放療或（和）免疫治療；無血液及免疫系統合并疾病；無各器官系統細菌或病毒感染；術前無禁食、補液、營養支持、胃腸減壓等治療情況；術前無有創治療檢查；術前檢查肝腎功能正常；手術由同一組醫師完成；患者自愿加入本研究并簽署知情同意書；本研究通過成都市第三人民醫院倫理委員會審核。
1.1.2 排除標準
開腹手術病例；再次手術病例；有梗阻和（或）下消化道出血等急癥情況；有血液或免疫系統合并疾病以及任何形式的代謝紊亂；術前進行了有創治療檢查如中心靜脈置管；行經肛門局部切除或腹腔鏡探查后直接造瘺的創傷較小手術。
1.1.3 剔除標準
腹腔鏡中轉開腹手術、腫瘤擴散轉移及姑息性手術。
1.1.4 研究對象分組
本研究采用前瞻性隨機對照研究。以 2014 年 7 月至 2017 年 3 月期間成都市第三人民醫院胃腸外科收治的結直腸癌手術患者為研究對象。由電腦生成隨機數字表，將患者隨機分為 FTS 組和傳統組。
1.2 方法
傳統組給予傳統模式結直腸癌圍手術期管理， FTS 組采用 FTS 模式的圍手術期管理，二者具體內容見表 1。2 組的腹腔鏡手術同常規。
表1
FTS 模式與傳統模式圍術期處理方案比較
1.3 檢測指標
術前 1 d、術后第 1 、3 及 7 天時采集清晨空腹靜脈血，分別檢測炎性介質指標如 C 反應蛋白（CRP）和白細胞介素 6（IL-6），細胞免疫指標如 CD4、CD8 和 CD4/CD8；同時記錄術后腸功能恢復時間、術后住院時間及術后 30 d 手術相關再入院率短期康復指標，并觀察術后并發癥發生情況，包括吻合口漏、腸梗阻、出血、傷口感染、腹腔感染、肺部感染、低蛋白血癥、酮癥酸中毒等。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件對數據進行分析。若定量資料不滿足正態性和方差齊性則采用 Wilcoxon 秩和檢驗進行比較；若分類資料不滿足卡方檢驗的要求，則采用 Fisher 確切概率法進行比較。患者的炎性介質指標和免疫指標采用重復測量方差分析，兩兩比較采用 t 檢驗。雙側檢驗，檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 納入研究對象的基本情況
本研究共納入研究對象 86 例，有 2 例因中轉手術退出本研究，最終完成研究者有 84 例，其中 FTS 組 43 例，傳統組 41 例，2 組患者的基線特征及手術相關指標見表 2。2 組間患者的基線資料比較差異均無統計學意義（P>0.050）。
表2
FTS 組和傳統組患者基線資料比較
2.2 2 組間患者炎性介質指標比較結果
2 組患者手術前后各時間點的炎性介質指標 CRP 和 IL-6 水平比較結果見表 3。 由表 3 可見，FTS 組和傳統組患者手術前后各時間點的 CRP 水平變化趨勢一樣，即術后第 1 天和第 3 天 CRP 水平較術前 1 d 明顯升高（P<0.001），術后第 7 天則明顯下降，但仍高于術前水平（P<0.050）；FTS 組和傳統組患者手術前后各時間點的 IL-6 水平變化趨勢也一樣，即術后第 1 天 IL-6 水平較術前 1 d 明顯升高（P<0.001），術后第 3 天則開始逐漸下降，至術后第 7 天，IL-6 水平雖高于術前 1 d，但其差異無統計學意義（P>0.050）。 各時間點的 CRP 和 IL-6 水平 2 組間比較其差異均無統計學意義（P>0.050）。 以上結果提示，FTS 組和傳統組患者在術后第 1 天和第 3 天處于明顯的手術創傷應激狀態，至術后第 7 天，該應急狀態明顯減輕。
表3
2 組患者的炎性介質比較結果［M（IQR）］
2.3 2 組間患者細胞免疫指標比較結果
2 組患者手術前后各時間點細胞免疫指標 CD4、CD8 及 CD4/CD8 比較結果見表 4。由表 4 可見， CD4 水平 FTS 組和傳統組術后第 1 天均較術前 1 d 明顯降低（P<0.050），至術后第 3 天開始 FTS 組升高，術后第 7 天接近術前水平，但傳統組升高幅度較小，至術后第 7 天仍較術前 1 d 的低些；CD8 水平 2 組手術前后各時間點的變化不大，其差異均無統計學意義（P>0.050）；CD4/CD8 比值 2 組手術前后各時間點的變化不大，僅 FTS 組術后第 1 天較術前 1 d 明顯降低（P<0.001），術后第 3 天開始則明顯升高并接近術前 1 d 水平。 2 組間各時間點 CD4、CD8 及 CD4/CD8 比較差異均無統計學意義（P>0.050）。該結果提示，FTS 組和傳統組患者術后的細胞免疫功能受到一定程度的影響。
表4
2 組患者免疫指標比較結果［M（IQR）］
2.4 2 組間患者術后短期康復指標及術后并發癥比較結果
結果見表 5。從表 5 可見，FTS 組患者術后首次肛門排氣時間和排便時間均明顯短于傳統組（P<0.001）；FTS 組患者術后住院時間與傳統組比較雖然差異無統計學意義，但有短于傳統組的趨勢。FTS 組患者術后總并發癥發生率低于傳統組（P<0.050），且 FTS 組的低蛋白血癥發生率也明顯低于傳統組（P<0.050）。FTS 組有 1 例患者及傳統組有 7 例患者分別發生了兩種并發癥。
表5
2 組患者術后相關指標及術后并發癥比較結果
3 討論
3.1 FTS 圍手術期管理對患者炎性介質和細胞免疫功能的影響
FTS 通過優化圍手術期管理措施的綜合應用來降低患者圍手術期的應激反應，從而起到加速康復的作用[8]。FTS 圍手術期管理的患者較傳統組是否能進一步減少腹腔鏡術后炎性介質的釋放和引起免疫指標變化，本研究對此進行了觀察。本研究中 FTS 組和傳統組均采用腹腔鏡手術，圍手術期分別采用 FTS 管理和傳統方式進行管理，結果發現，FTS 組和傳統組的炎性介質指標和細胞免疫指標在相同時間點比較差異均無統計學意義（P>0.050），但從具體數據來看，FTS 組的 CRP 和 IL-6 水平在術后各時點有低于傳統組的趨勢；細胞免疫指標 CD4 在術后第 1 天時 2 組均下降明顯，術后第 3 天開始升高，但傳統組升高幅度較小，至術后第 7 天還較術前 1 d 的低些，CD8 及 CD4/CD8 術后各時點 2 組的變化均不大。 以上結果提示，本研究中FTS 圍手術期管理聯合腹腔鏡手術未能進一步降低結直腸癌患者術后炎性反應水平和改善機體免疫功能的主要影響因素可能仍是手術環節。Veenhof 等[9]的一項隨機臨床研究結果顯示，FTS 聯合腹腔鏡手術患者的免疫狀態良好歸因于手術類型，而不是圍手術期管理。Karanika 等[10]曾指出，腹腔鏡手術技術可能會減弱這種系統性先天免疫反應。近年來，大量的研究[9, 11-12]證實腹腔鏡手術因其具有出血少、切口小、疼痛輕等優勢，術后機體的應激反應明顯低于傳統結直腸切除術；并且有研究[13-15]發現，FTS 模式圍手術期管理能降低結直腸癌患者術后炎性反應，維護細胞免疫穩態，促進術后加速康復。就本研究而言，2 組患者均采用腹腔鏡手術，雖然 FTS 組實施了嚴格完善的 FTS 措施，但樣本量相比大型研究仍相對較少，未來我們將開展更大樣本量的研究，專注于炎性介質方面的研究。
3.2 FTS 圍術期管理能促進術后康復及降低并發癥發生率
FTS 有利于降低術后并發癥發生率，縮短肛門排氣和排便時間[16-19]。雖然一項納入了 3 項隨機對照試驗和 6 項非隨機對照試驗的 meta 分析[20]發現在腹腔鏡基礎上 FTS 組和傳統組之間并發癥發生率比較差異并無統計學意義，但是有研究[21]發現在術后患者肺部感染、低蛋白血癥等并發癥的發生往往與營養狀況、有效鎮痛、留置胃管、麻醉方式等圍術期管理因素相關。而 FTS 圍術期管理，包含服用術前碳水化合物而不是隔夜禁食，持續硬膜外鎮痛用于術后疼痛管理，術后早期進食和下床活動促進肛門排氣、排便等措施，Ljungqvist[22]指出所有這些優化措施是促成加速康復的核心，有效降低了胰島素抵抗，避免了多數傳統有創圍術期管理措施所造成的機體強制性分解代謝，有利于患者術后恢復。本研究中 FTS 組縮短了肛門排氣時間（P<0.001）和排便時間（P<0.001），降低了術后并發癥的發生率（P<0.050），加快了術后康復，與文獻[16-19]報道結果一致。
3.3 FTS 圍手術期管理未縮短術后住院時間
本研究中 FTS 在對縮短術后住院時間方面未見明顯優勢，這與國內相關研究[13]得出的結論一致，同時國外的研究[23]也未發現 FTS 方案聯合腹腔鏡手術在術后住院時間方面能進一步獲益。分析其原因，術后住院時間是一個受社會經濟等多因素綜合影響的結果[24]；另外，受患者的傳統觀念等因素的影響，也會導致 FTS 的優勢在住院時間上難以真正體現[25]。
總體而言，FTS 聯合腹腔鏡技術能減輕結直腸癌患者的手術應激和加快其術后恢復，如縮短了術后肛門排氣和排便時間，進一步降低了術后并發癥發生率。但由于研究設計的限制，二者在加速康復中各自的具體優勢在本實驗中未能完全清晰闡明，值得我們進一步精細研究設計后加以驗證。
加速康復外科（FTS）是一種采用循證、多模式及結構化的圍手術期優化方案，涵蓋了治療及護理的多個方面，旨在減少患者生理及心理的創傷應激，促進患者術后快速恢復[1-2]。FTS 和腹腔鏡手術同為外科近 10 年來的兩大發展，均可降低術后炎癥反應，利于患者康復[3-5]。FTS 著眼于整個圍手術期，強調各項減輕應激措施的綜合運用，腹腔鏡手術僅在手術環節減輕手術創傷應激，其應是 FTS 的重要一環，而 FTS 也可以理解為微創外科的拓展和延伸。因此，兩者對患者康復有著同等重要的意義。盡管有研究[6]表明，FTS 聯合腹腔鏡技術是進行結腸外科手術的最佳圍手術方案，但在劉展等[7]的研究中發現，國內對 FTS 概念認識不清甚至曲解、環節實施不完善及不規范，再加上不同研究者在腹腔鏡操作技術掌握方面所帶來的差異，引起了 FTS 于腹腔鏡是“錦上添花”還是“純屬多余”的爭議，以至于 FTS 在國內的正確開展受阻。因此，本研究在嚴格遵循研究設計原則的前提下，采用盡可能完善的 FTS 措施與傳統結直腸癌圍手術期管理對比，從圍手術期炎性介質、細胞免疫指標、短期康復指標等角度來探討 FTS 在腹腔鏡結直腸癌外科中的應用效果。
1 資料與方法
1.1 研究對象納入和排除標準及分組
1.1.1 納入標準
年齡 18～80 歲；腸鏡檢查及病理活檢確診為原發性結直腸癌；擇期腹腔鏡手術；術前未經輔助化放療或（和）免疫治療；無血液及免疫系統合并疾病；無各器官系統細菌或病毒感染；術前無禁食、補液、營養支持、胃腸減壓等治療情況；術前無有創治療檢查；術前檢查肝腎功能正常；手術由同一組醫師完成；患者自愿加入本研究并簽署知情同意書；本研究通過成都市第三人民醫院倫理委員會審核。
1.1.2 排除標準
開腹手術病例；再次手術病例；有梗阻和（或）下消化道出血等急癥情況；有血液或免疫系統合并疾病以及任何形式的代謝紊亂；術前進行了有創治療檢查如中心靜脈置管；行經肛門局部切除或腹腔鏡探查后直接造瘺的創傷較小手術。
1.1.3 剔除標準
腹腔鏡中轉開腹手術、腫瘤擴散轉移及姑息性手術。
1.1.4 研究對象分組
本研究采用前瞻性隨機對照研究。以 2014 年 7 月至 2017 年 3 月期間成都市第三人民醫院胃腸外科收治的結直腸癌手術患者為研究對象。由電腦生成隨機數字表，將患者隨機分為 FTS 組和傳統組。
1.2 方法
傳統組給予傳統模式結直腸癌圍手術期管理， FTS 組采用 FTS 模式的圍手術期管理，二者具體內容見表 1。2 組的腹腔鏡手術同常規。
表1
FTS 模式與傳統模式圍術期處理方案比較
1.3 檢測指標
術前 1 d、術后第 1 、3 及 7 天時采集清晨空腹靜脈血，分別檢測炎性介質指標如 C 反應蛋白（CRP）和白細胞介素 6（IL-6），細胞免疫指標如 CD4、CD8 和 CD4/CD8；同時記錄術后腸功能恢復時間、術后住院時間及術后 30 d 手術相關再入院率短期康復指標，并觀察術后并發癥發生情況，包括吻合口漏、腸梗阻、出血、傷口感染、腹腔感染、肺部感染、低蛋白血癥、酮癥酸中毒等。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件對數據進行分析。若定量資料不滿足正態性和方差齊性則采用 Wilcoxon 秩和檢驗進行比較；若分類資料不滿足卡方檢驗的要求，則采用 Fisher 確切概率法進行比較。患者的炎性介質指標和免疫指標采用重復測量方差分析，兩兩比較采用 t 檢驗。雙側檢驗，檢驗水準 α=0.050。
2 結果
2.1 納入研究對象的基本情況
本研究共納入研究對象 86 例，有 2 例因中轉手術退出本研究，最終完成研究者有 84 例，其中 FTS 組 43 例，傳統組 41 例，2 組患者的基線特征及手術相關指標見表 2。2 組間患者的基線資料比較差異均無統計學意義（P>0.050）。
表2
FTS 組和傳統組患者基線資料比較
2.2 2 組間患者炎性介質指標比較結果
2 組患者手術前后各時間點的炎性介質指標 CRP 和 IL-6 水平比較結果見表 3。 由表 3 可見，FTS 組和傳統組患者手術前后各時間點的 CRP 水平變化趨勢一樣，即術后第 1 天和第 3 天 CRP 水平較術前 1 d 明顯升高（P<0.001），術后第 7 天則明顯下降，但仍高于術前水平（P<0.050）；FTS 組和傳統組患者手術前后各時間點的 IL-6 水平變化趨勢也一樣，即術后第 1 天 IL-6 水平較術前 1 d 明顯升高（P<0.001），術后第 3 天則開始逐漸下降，至術后第 7 天，IL-6 水平雖高于術前 1 d，但其差異無統計學意義（P>0.050）。 各時間點的 CRP 和 IL-6 水平 2 組間比較其差異均無統計學意義（P>0.050）。 以上結果提示，FTS 組和傳統組患者在術后第 1 天和第 3 天處于明顯的手術創傷應激狀態，至術后第 7 天，該應急狀態明顯減輕。
表3
2 組患者的炎性介質比較結果［M（IQR）］
2.3 2 組間患者細胞免疫指標比較結果
2 組患者手術前后各時間點細胞免疫指標 CD4、CD8 及 CD4/CD8 比較結果見表 4。由表 4 可見， CD4 水平 FTS 組和傳統組術后第 1 天均較術前 1 d 明顯降低（P<0.050），至術后第 3 天開始 FTS 組升高，術后第 7 天接近術前水平，但傳統組升高幅度較小，至術后第 7 天仍較術前 1 d 的低些；CD8 水平 2 組手術前后各時間點的變化不大，其差異均無統計學意義（P>0.050）；CD4/CD8 比值 2 組手術前后各時間點的變化不大，僅 FTS 組術后第 1 天較術前 1 d 明顯降低（P<0.001），術后第 3 天開始則明顯升高并接近術前 1 d 水平。 2 組間各時間點 CD4、CD8 及 CD4/CD8 比較差異均無統計學意義（P>0.050）。該結果提示，FTS 組和傳統組患者術后的細胞免疫功能受到一定程度的影響。
表4
2 組患者免疫指標比較結果［M（IQR）］
2.4 2 組間患者術后短期康復指標及術后并發癥比較結果
結果見表 5。從表 5 可見，FTS 組患者術后首次肛門排氣時間和排便時間均明顯短于傳統組（P<0.001）；FTS 組患者術后住院時間與傳統組比較雖然差異無統計學意義，但有短于傳統組的趨勢。FTS 組患者術后總并發癥發生率低于傳統組（P<0.050），且 FTS 組的低蛋白血癥發生率也明顯低于傳統組（P<0.050）。FTS 組有 1 例患者及傳統組有 7 例患者分別發生了兩種并發癥。
表5
2 組患者術后相關指標及術后并發癥比較結果
3 討論
3.1 FTS 圍手術期管理對患者炎性介質和細胞免疫功能的影響
FTS 通過優化圍手術期管理措施的綜合應用來降低患者圍手術期的應激反應，從而起到加速康復的作用[8]。FTS 圍手術期管理的患者較傳統組是否能進一步減少腹腔鏡術后炎性介質的釋放和引起免疫指標變化，本研究對此進行了觀察。本研究中 FTS 組和傳統組均采用腹腔鏡手術，圍手術期分別采用 FTS 管理和傳統方式進行管理，結果發現，FTS 組和傳統組的炎性介質指標和細胞免疫指標在相同時間點比較差異均無統計學意義（P>0.050），但從具體數據來看，FTS 組的 CRP 和 IL-6 水平在術后各時點有低于傳統組的趨勢；細胞免疫指標 CD4 在術后第 1 天時 2 組均下降明顯，術后第 3 天開始升高，但傳統組升高幅度較小，至術后第 7 天還較術前 1 d 的低些，CD8 及 CD4/CD8 術后各時點 2 組的變化均不大。 以上結果提示，本研究中FTS 圍手術期管理聯合腹腔鏡手術未能進一步降低結直腸癌患者術后炎性反應水平和改善機體免疫功能的主要影響因素可能仍是手術環節。Veenhof 等[9]的一項隨機臨床研究結果顯示，FTS 聯合腹腔鏡手術患者的免疫狀態良好歸因于手術類型，而不是圍手術期管理。Karanika 等[10]曾指出，腹腔鏡手術技術可能會減弱這種系統性先天免疫反應。近年來，大量的研究[9, 11-12]證實腹腔鏡手術因其具有出血少、切口小、疼痛輕等優勢，術后機體的應激反應明顯低于傳統結直腸切除術；并且有研究[13-15]發現，FTS 模式圍手術期管理能降低結直腸癌患者術后炎性反應，維護細胞免疫穩態，促進術后加速康復。就本研究而言，2 組患者均采用腹腔鏡手術，雖然 FTS 組實施了嚴格完善的 FTS 措施，但樣本量相比大型研究仍相對較少，未來我們將開展更大樣本量的研究，專注于炎性介質方面的研究。
3.2 FTS 圍術期管理能促進術后康復及降低并發癥發生率
FTS 有利于降低術后并發癥發生率，縮短肛門排氣和排便時間[16-19]。雖然一項納入了 3 項隨機對照試驗和 6 項非隨機對照試驗的 meta 分析[20]發現在腹腔鏡基礎上 FTS 組和傳統組之間并發癥發生率比較差異并無統計學意義，但是有研究[21]發現在術后患者肺部感染、低蛋白血癥等并發癥的發生往往與營養狀況、有效鎮痛、留置胃管、麻醉方式等圍術期管理因素相關。而 FTS 圍術期管理，包含服用術前碳水化合物而不是隔夜禁食，持續硬膜外鎮痛用于術后疼痛管理，術后早期進食和下床活動促進肛門排氣、排便等措施，Ljungqvist[22]指出所有這些優化措施是促成加速康復的核心，有效降低了胰島素抵抗，避免了多數傳統有創圍術期管理措施所造成的機體強制性分解代謝，有利于患者術后恢復。本研究中 FTS 組縮短了肛門排氣時間（P<0.001）和排便時間（P<0.001），降低了術后并發癥的發生率（P<0.050），加快了術后康復，與文獻[16-19]報道結果一致。
3.3 FTS 圍手術期管理未縮短術后住院時間
本研究中 FTS 在對縮短術后住院時間方面未見明顯優勢，這與國內相關研究[13]得出的結論一致，同時國外的研究[23]也未發現 FTS 方案聯合腹腔鏡手術在術后住院時間方面能進一步獲益。分析其原因，術后住院時間是一個受社會經濟等多因素綜合影響的結果[24]；另外，受患者的傳統觀念等因素的影響，也會導致 FTS 的優勢在住院時間上難以真正體現[25]。
總體而言，FTS 聯合腹腔鏡技術能減輕結直腸癌患者的手術應激和加快其術后恢復，如縮短了術后肛門排氣和排便時間，進一步降低了術后并發癥發生率。但由于研究設計的限制，二者在加速康復中各自的具體優勢在本實驗中未能完全清晰闡明，值得我們進一步精細研究設計后加以驗證。
