引用本文： 葉州, 王默進, 白麗芬, 張鵬, 莊瀚翔, 莊文. T1期直腸癌淋巴結轉移危險因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(9): 1099-1102. doi: 10.7507/1007-9424.201803039 復制
淋巴結轉移是直腸癌的重要預后因子，伴隨淋巴結轉移的直腸癌患者有更高的腫瘤復發風險、更短的總生存時間和無病生存時間[1-2]。有研究[3-4]表明，與傳統直腸癌根治術相比，行腫瘤局部切除術患者有更低的術后并發癥發生率及病死率。然而，由于局部切除不能清掃淋巴結，因此無法判斷淋巴結轉移情況，所以術前進行淋巴結轉移的評估尤為重要。目前國內有 T1–T2 期直腸癌淋巴結轉移相關研究，但單獨針對 T1 期直腸癌的大樣本研究尚少。本研究通過分析 247 例 T1 期直腸癌的淋巴結轉移情況，以探討影響 T1 期直腸癌淋巴結轉移的危險因素，以期為 T1 期直腸癌患者手術方式的選擇提供有參考價值的依據。
1 資料與方法
1.1 病例納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 2000 年 1 月至 2016 年 12 月期間四川大學華西醫院收治并接受根治性手術的原發性 T1 期直腸癌患者；② 送檢淋巴結數≥12 枚者。
1.1.2 排除標準
① 行姑息性手術患者；② 行直腸癌局部切除術或經內鏡切除術患者；③ 術前接受放化療的患者；④ 直腸多部位腫瘤；⑤ 送檢淋巴結<12 枚者。
1.2 手術方法
所有直腸癌均按照全直腸系膜切除（TME）原則進行手術。具體手術方式如下：進腹后游離乙狀結腸及其系膜，距離腸系膜下動脈根部約 2 cm 結扎血管，在乙狀結腸中部離斷腸管。近端腸管用紗布包裹推向左上腹，遠端腸管用直角鉗鉗夾提起。按直腸癌 TME 原則，在直視下用電刀沿直腸周圍間隙分離。對于中低位直腸癌，將直腸完全游離至盆底肌水平，完整切除直腸系膜，并于距腫瘤下緣 2 cm 處離斷直腸。對于中高位直腸癌患者行直腸寬系膜切除術，于腫瘤下緣遠端 5 cm 處離斷腸管及直腸系膜。入組患者清掃淋巴結范圍包括腸旁及腸系膜內淋巴結，側方淋巴結及腸系膜下血管根部淋巴結未常規進行清掃[5-6]。腫瘤標本切除后用甲醛固定，24 h 內由筆者所在醫院的高年資病理科醫師取材。采集淋巴結方法為手工檢出法，即通過觸摸和視檢發現淋巴結。
1.3 收集資料
患者的基本資料，如性別、年齡。直腸癌病理信息：腫瘤大小（最大徑）、大體類型、TNM 分期（根據美國癌癥聯合會 TNM 分期第 8 版進行腫瘤分期[7]）、分化程度、組織學類型、脈管浸潤、神經浸潤及癌結節。
1.4 統計學方法
應用 SPSS 19.0 統計軟件對數據進行分析，單因素分析采用 χ2 檢驗；多因素分析采用二分類多元 logistic 回歸分析。檢驗水準α=0.050。
2 結果
2.1 納入本研究患者的基本資料
回顧性收集了 2000 年 1 月至 2016 年 12 月期間四川大學華西醫院收治并接受根治性手術治療的符合納入和排除標準的原發性 T1 期直腸癌患者 247 例，其中男 126 例，女 121 例；年齡 32～87 歲、（57.7±6.3）歲。發生淋巴結轉移 21 例，淋巴結轉移率為 8.50%。
2.2 T1 期直腸癌患者淋巴結轉移的影響因素分析結果
單因素分析結果見表 1。從表 1可見，T1 期直腸癌淋巴結轉移與腫瘤分化程度、組織學類型及是否有癌結節有關（P<0.05），而與患者的性別、年齡、腫瘤大小、大體類型及脈管浸潤無關（P>0.050）。
logistic 多因素回歸分析結果見表 2。從表 2可見，腫瘤低分化、黏液腺癌、印戒細胞癌及伴有癌結節是 T1 期直腸癌淋巴結轉移的獨立危險因素（OR=9.75、P=0.006，OR=5.98、P=0.042，OR=8.33、P=0.017，OR=10.87、P=0.026）。
表1
T1 期直腸癌淋巴結轉移的單因素分析結果
表2
T1 期直腸癌患者淋巴結轉移的多因素分析結果
3 討論
對于早期直腸癌患者采用局部切除相較于 TME 具有更低的手術并發癥率和更高的生活質量。通過術前病理檢查預測淋巴結轉移情況，有利于制定不同的手術和術后治療方案。另外，如果局部切除后的病理結果提示淋巴結轉移高風險，則可再次進行根治術。但是由于局部切除不能清掃淋巴結，因此無法判斷淋巴結轉移情況，所以術前進行淋巴結轉移的評估尤為重要。對于局部切除的適應證雖然當前并沒有公認的統一標準，但是多數學者根據相關研究結果及臨床經驗報道了局部切除的適應證，如美國 NCCN 指南[8]中建議直腸癌局部切除的標準包括高-中分化、T1 期、小于 1/3 腸腔、直徑小于 3 cm、無淋巴、血管及神經浸潤；2016 年日本 JSCCR 指南[9]也建議直腸癌局部切除指征包括 cTis 和 cT1（微浸潤）期的直腸癌。由于當前經肛內鏡微創手術的出現，已不存在腫瘤距離肛緣的限制，因此適應證中刪除腫瘤位置要求。
在腫瘤淋巴結轉移危險因素中，腫瘤 T 分期已被證實是重要的影響因素[10-11]。T1 期直腸癌患者淋巴結轉移率為 6.5%～18%[12-13]，T1 期直腸癌進行局部切除術后復發率為 7%～21%[14-16]。本研究中 T1 期直腸癌的淋巴結轉移率為 8.50%，在文獻報道范圍內。結果提示，T1 期直腸癌有相當比例的淋巴結轉移率，且 T1 期直腸癌局部切除的復發率也較高，提示單獨采用 T 分期作為局部切除適應證并不合適，需與其他相關因素結合。
本研究結果發現，腫瘤低分化是直腸癌轉移的獨立危險因素，這與之前相關研究[12-13, 17-18]結果相符。另外，T1 期直腸癌中，高分化組均未見淋巴結轉移，而中分化組和低分化組淋巴結轉移率分別是 6.3% 和 40.0%，結果提示，高分化 T1 期直腸癌采取單獨局部切除是安全的；而鑒于低分化 T1 期直腸癌的高淋巴結轉移率結果提示其可能不適合行局部切除術，而應當行根治術；中分化 T1 期直腸癌是否可行局部切除以及是否需要輔助放化療，需進一步的前瞻性研究證實。對于早期直腸癌患者行局部切除加放化療，部分研究顯示其能提高術后生存期[19-20]，而有研究[21]則顯示其并不能改善生存情況。這些研究未單獨對 T 分期或者不同分化程度的直腸癌的預后進行亞組分析，這可能是研究結果矛盾的原因之一。
黏液腺癌和印戒細胞癌作為兩種少見的腺癌亞型，其定義分別為腫瘤中大于 50% 以上的成分為細胞外黏液和 50% 以上的癌細胞為含大量黏液的癌細胞（又叫印戒細胞）[22-23]。黏液腺癌和印戒細胞癌顯示出更廣泛的淋巴結和其他器官轉移[24]，且黏液腺癌和印戒細胞癌相對單純腺癌的預后更差[22-23, 25]。本研究中，雖然黏液腺癌和印戒細胞癌在 T1 期直腸癌中只占極少部分，但淋巴結轉移率較高，是 T1 期直腸癌淋巴結轉移的危險因素，因此，黏液腺癌和印戒細胞癌不適合單獨行局部切除術。
癌結節的存在已經被證實與無瘤生存時間和總生存時間縮短有關[26-28]。本研究中也發現癌結節的存在是淋巴結轉移的危險因素。
Brunner 等[12]研究發現，腫瘤大小和年齡與 T1 期直腸癌淋巴結轉移相關；而 Meyer 等[29]也發現低齡患者有更高的淋巴結轉移率；Kobayashi 等[13]發現女性是淋巴結轉移的獨立危險因素。然而在本研究中并未發現年齡、性別和腫瘤大小與 T1 期直腸癌淋巴結轉移有關，這與另一些研究[17-18, 30]結果一致。有研究[17-18]發現，脈管浸潤與早期直腸癌淋巴結轉移相關，然而本研究未發現此結果，其結果的差異可能是不同研究的納入和排除標準不盡相同等原因引起。
本研究為單中心回顧性研究，且僅包含了行直腸根治術的患者，采取經肛局部切除的患者未納入研究，其可能影響研究結果，但本研究包含了較大的樣本量，仍有較高的參考價值。盡管既往研究以及本研究結果相互有所差異，但多數研究表明腫瘤分化程度和組織學類型是直腸癌淋巴結轉移的重要預測因子，與本研究結果相符。本研究還顯示癌結節是直腸癌淋巴結轉移的獨立危險因素。早期直腸癌行局部切除、局部切除輔助放化療等的指征仍需進一步研究和討論。
淋巴結轉移是直腸癌的重要預后因子，伴隨淋巴結轉移的直腸癌患者有更高的腫瘤復發風險、更短的總生存時間和無病生存時間[1-2]。有研究[3-4]表明，與傳統直腸癌根治術相比，行腫瘤局部切除術患者有更低的術后并發癥發生率及病死率。然而，由于局部切除不能清掃淋巴結，因此無法判斷淋巴結轉移情況，所以術前進行淋巴結轉移的評估尤為重要。目前國內有 T1–T2 期直腸癌淋巴結轉移相關研究，但單獨針對 T1 期直腸癌的大樣本研究尚少。本研究通過分析 247 例 T1 期直腸癌的淋巴結轉移情況，以探討影響 T1 期直腸癌淋巴結轉移的危險因素，以期為 T1 期直腸癌患者手術方式的選擇提供有參考價值的依據。
1 資料與方法
1.1 病例納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 2000 年 1 月至 2016 年 12 月期間四川大學華西醫院收治并接受根治性手術的原發性 T1 期直腸癌患者；② 送檢淋巴結數≥12 枚者。
1.1.2 排除標準
① 行姑息性手術患者；② 行直腸癌局部切除術或經內鏡切除術患者；③ 術前接受放化療的患者；④ 直腸多部位腫瘤；⑤ 送檢淋巴結<12 枚者。
1.2 手術方法
所有直腸癌均按照全直腸系膜切除（TME）原則進行手術。具體手術方式如下：進腹后游離乙狀結腸及其系膜，距離腸系膜下動脈根部約 2 cm 結扎血管，在乙狀結腸中部離斷腸管。近端腸管用紗布包裹推向左上腹，遠端腸管用直角鉗鉗夾提起。按直腸癌 TME 原則，在直視下用電刀沿直腸周圍間隙分離。對于中低位直腸癌，將直腸完全游離至盆底肌水平，完整切除直腸系膜，并于距腫瘤下緣 2 cm 處離斷直腸。對于中高位直腸癌患者行直腸寬系膜切除術，于腫瘤下緣遠端 5 cm 處離斷腸管及直腸系膜。入組患者清掃淋巴結范圍包括腸旁及腸系膜內淋巴結，側方淋巴結及腸系膜下血管根部淋巴結未常規進行清掃[5-6]。腫瘤標本切除后用甲醛固定，24 h 內由筆者所在醫院的高年資病理科醫師取材。采集淋巴結方法為手工檢出法，即通過觸摸和視檢發現淋巴結。
1.3 收集資料
患者的基本資料，如性別、年齡。直腸癌病理信息：腫瘤大小（最大徑）、大體類型、TNM 分期（根據美國癌癥聯合會 TNM 分期第 8 版進行腫瘤分期[7]）、分化程度、組織學類型、脈管浸潤、神經浸潤及癌結節。
1.4 統計學方法
應用 SPSS 19.0 統計軟件對數據進行分析，單因素分析采用 χ2 檢驗；多因素分析采用二分類多元 logistic 回歸分析。檢驗水準α=0.050。
2 結果
2.1 納入本研究患者的基本資料
回顧性收集了 2000 年 1 月至 2016 年 12 月期間四川大學華西醫院收治并接受根治性手術治療的符合納入和排除標準的原發性 T1 期直腸癌患者 247 例，其中男 126 例，女 121 例；年齡 32～87 歲、（57.7±6.3）歲。發生淋巴結轉移 21 例，淋巴結轉移率為 8.50%。
2.2 T1 期直腸癌患者淋巴結轉移的影響因素分析結果
單因素分析結果見表 1。從表 1可見，T1 期直腸癌淋巴結轉移與腫瘤分化程度、組織學類型及是否有癌結節有關（P<0.05），而與患者的性別、年齡、腫瘤大小、大體類型及脈管浸潤無關（P>0.050）。
logistic 多因素回歸分析結果見表 2。從表 2可見，腫瘤低分化、黏液腺癌、印戒細胞癌及伴有癌結節是 T1 期直腸癌淋巴結轉移的獨立危險因素（OR=9.75、P=0.006，OR=5.98、P=0.042，OR=8.33、P=0.017，OR=10.87、P=0.026）。
表1
T1 期直腸癌淋巴結轉移的單因素分析結果
表2
T1 期直腸癌患者淋巴結轉移的多因素分析結果
3 討論
對于早期直腸癌患者采用局部切除相較于 TME 具有更低的手術并發癥率和更高的生活質量。通過術前病理檢查預測淋巴結轉移情況，有利于制定不同的手術和術后治療方案。另外，如果局部切除后的病理結果提示淋巴結轉移高風險，則可再次進行根治術。但是由于局部切除不能清掃淋巴結，因此無法判斷淋巴結轉移情況，所以術前進行淋巴結轉移的評估尤為重要。對于局部切除的適應證雖然當前并沒有公認的統一標準，但是多數學者根據相關研究結果及臨床經驗報道了局部切除的適應證，如美國 NCCN 指南[8]中建議直腸癌局部切除的標準包括高-中分化、T1 期、小于 1/3 腸腔、直徑小于 3 cm、無淋巴、血管及神經浸潤；2016 年日本 JSCCR 指南[9]也建議直腸癌局部切除指征包括 cTis 和 cT1（微浸潤）期的直腸癌。由于當前經肛內鏡微創手術的出現，已不存在腫瘤距離肛緣的限制，因此適應證中刪除腫瘤位置要求。
在腫瘤淋巴結轉移危險因素中，腫瘤 T 分期已被證實是重要的影響因素[10-11]。T1 期直腸癌患者淋巴結轉移率為 6.5%～18%[12-13]，T1 期直腸癌進行局部切除術后復發率為 7%～21%[14-16]。本研究中 T1 期直腸癌的淋巴結轉移率為 8.50%，在文獻報道范圍內。結果提示，T1 期直腸癌有相當比例的淋巴結轉移率，且 T1 期直腸癌局部切除的復發率也較高，提示單獨采用 T 分期作為局部切除適應證并不合適，需與其他相關因素結合。
本研究結果發現，腫瘤低分化是直腸癌轉移的獨立危險因素，這與之前相關研究[12-13, 17-18]結果相符。另外，T1 期直腸癌中，高分化組均未見淋巴結轉移，而中分化組和低分化組淋巴結轉移率分別是 6.3% 和 40.0%，結果提示，高分化 T1 期直腸癌采取單獨局部切除是安全的；而鑒于低分化 T1 期直腸癌的高淋巴結轉移率結果提示其可能不適合行局部切除術，而應當行根治術；中分化 T1 期直腸癌是否可行局部切除以及是否需要輔助放化療，需進一步的前瞻性研究證實。對于早期直腸癌患者行局部切除加放化療，部分研究顯示其能提高術后生存期[19-20]，而有研究[21]則顯示其并不能改善生存情況。這些研究未單獨對 T 分期或者不同分化程度的直腸癌的預后進行亞組分析，這可能是研究結果矛盾的原因之一。
黏液腺癌和印戒細胞癌作為兩種少見的腺癌亞型，其定義分別為腫瘤中大于 50% 以上的成分為細胞外黏液和 50% 以上的癌細胞為含大量黏液的癌細胞（又叫印戒細胞）[22-23]。黏液腺癌和印戒細胞癌顯示出更廣泛的淋巴結和其他器官轉移[24]，且黏液腺癌和印戒細胞癌相對單純腺癌的預后更差[22-23, 25]。本研究中，雖然黏液腺癌和印戒細胞癌在 T1 期直腸癌中只占極少部分，但淋巴結轉移率較高，是 T1 期直腸癌淋巴結轉移的危險因素，因此，黏液腺癌和印戒細胞癌不適合單獨行局部切除術。
癌結節的存在已經被證實與無瘤生存時間和總生存時間縮短有關[26-28]。本研究中也發現癌結節的存在是淋巴結轉移的危險因素。
Brunner 等[12]研究發現，腫瘤大小和年齡與 T1 期直腸癌淋巴結轉移相關；而 Meyer 等[29]也發現低齡患者有更高的淋巴結轉移率；Kobayashi 等[13]發現女性是淋巴結轉移的獨立危險因素。然而在本研究中并未發現年齡、性別和腫瘤大小與 T1 期直腸癌淋巴結轉移有關，這與另一些研究[17-18, 30]結果一致。有研究[17-18]發現，脈管浸潤與早期直腸癌淋巴結轉移相關，然而本研究未發現此結果，其結果的差異可能是不同研究的納入和排除標準不盡相同等原因引起。
本研究為單中心回顧性研究，且僅包含了行直腸根治術的患者，采取經肛局部切除的患者未納入研究，其可能影響研究結果，但本研究包含了較大的樣本量，仍有較高的參考價值。盡管既往研究以及本研究結果相互有所差異，但多數研究表明腫瘤分化程度和組織學類型是直腸癌淋巴結轉移的重要預測因子，與本研究結果相符。本研究還顯示癌結節是直腸癌淋巴結轉移的獨立危險因素。早期直腸癌行局部切除、局部切除輔助放化療等的指征仍需進一步研究和討論。
