引用本文： 李麗, 左懷全. 絕經后乳腺癌與雌激素代謝物關系的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(9): 1146-1150. doi: 10.7507/1007-9424.201802026 復制
隨著經濟社會的發展和國民體檢意識的加強，乳腺癌的檢出率得到了明顯提高。特別是自 20 世紀 70 年代開始，其發病率總體呈逐年上升趨勢[1]。有學者[2]對惡性腫瘤發病率及死亡率進行了大數據分析，其研究結果表明：乳腺癌的發病率在女性惡性腫瘤中位居第 1 位，且死亡率有上升趨勢。目前國內外已從基礎實驗、臨床研究、流行病學等多方面對乳腺癌的發生、發展、預后等進行了廣泛的研究，其中，內源性雌激素參與了乳腺癌的發生和發展的觀點已得到證實[3]，但其代謝產物對乳腺癌發生和發展的影響機制研究仍較缺乏。筆者就近年來對于雌激素代謝物與絕經后乳腺癌風險相關性的研究進展進行綜述，旨在為乳腺癌的早期診斷、治療及預防研究提供參考，同時為將來雌激素代謝物和絕經后乳腺癌的研究提供有用信息。
1 絕經后婦女雌激素的來源及其調節
目前，國內外大量研究表明：雌激素在激素依賴性乳腺腫瘤的發生和發展中起著關鍵作用，其水平與乳腺癌風險呈正相關[4]。因此，闡明絕經后婦女雌激素合成及其調控途徑，可能是乳腺癌預防和治療研究的新切入點。
婦女自然絕經后，其血液循環中仍存在較低水平的雌激素，但由于絕經后女性卵巢功能衰退，血液循環中的雌激素極少由其分泌產生，主要由腎上腺皮質和卵巢分泌的雄烯二酮在周圍組織中經一系列芳香化酶的作用轉化而成[5]。在絕經前，雌二醇（E2）和雌酮（E1）的生產速率分別約為 400 g/24 h和 180 g/24 h；在絕經后，它們分別下降到 6 g/24 h和 40 g/24 h[6]。因此，在絕經后婦女的血液循環雌激素中，E1 的含量最高。但同時 E2 對受體的作用能力遠比 E1 和雌三醇（E3）強，故 E2 仍發揮著最重要的作用。故筆者著重討論 E1 和 E2 的代謝產物。
雌激素的合成及不同雌激素之間的轉換有多種特殊酶類參與，如羥基類固醇脫氫酶家族、芳香化酶等。這些酶在人體內廣泛分布，其中調控芳香化酶活性的酶類主要分布在脂肪組織，也存在于正常和惡性乳腺組織中。對于雌激素的調節，大量研究表明：白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）、前列腺素 E2（PGE2）等均可刺激芳香化酶的活性[7]。因此，絕經后婦女血清中細胞因子水平的明顯增加，可能是由于機體通過增加自身調節來促進雌激素合成，以糾正更年期發生的雌激素缺陷。
2 雌激素的代謝
肝臟是雌激素代謝轉化的主要場所，但在肝外局部靶組織中，如乳腺、卵巢等，也可進行代謝。進一步分析雌激素代謝途徑可能有助于闡明其代謝物在乳腺癌中的作用。雌激素在肝臟的代謝過程主要分 2 個階段[8-10]，具體見圖 1。
圖1
示雌激素在肝臟中的代謝過程
p450s：細胞色素 p450 酶系統；16α-OHE1：16α-羥雌酮；2-OHE1：2-羥雌酮；4-OHE1：4-羥雌酮；COMT：兒茶酚氧化甲基轉移酶；2-MeOE1：2-甲氧雌酮；16α-MeOE1：16α-甲氧雌酮；4-MeOE1：4-甲氧雌酮；ROS：活性氧
2.1 雌激素在肝臟中代謝的第一階段
脂溶性雌激素經特殊的酶—細胞色素 p450 酶系統（p450s）而發生羥基化反應，轉變成“水溶性中間產物”[11]。即脂溶性 E1 和 E2 轉變為水溶性的 2-羥雌酮（2-OHE1）、16α-羥雌酮（16α-OHE1）和 4-羥雌酮（4-OHE1）。其中 4-OHE1 極易被氧化成非常不穩定的醌/半醌和活性氧（ROS）[12-13]。醌/半醌具有明顯的 DNA 毒性，它可以造成 DNA 損傷，與腫瘤的發生和發展有著密切的關系[14]。早在 10 多年前就有文獻[15]指出，乳腺癌的風險與4-OHE1/4-甲氧雌酮（4-MeOE1）比值呈正相關，這一結論也正支持了：4-OHE1 與 DNA 的共軛結合物是不穩定的，是具有高度突變性的。
2.2 雌激素在肝臟中代謝的第二階段
雌激素在肝臟中代謝的第二階段主要是通過2 種代謝反應（甲基化反應和葡萄糖苷酸化反應）將“水性中間物”轉變成“水性終端物”。其水性終端物可通過膽汁排入腸道，在腸道中被食物中的纖維質吸附，進而隨糞便排出。但水溶性終端物也可進入血液，隨血液循環到達腎臟，最終以尿液的形式排出體外。
2.2.1 甲基化反應
兒茶酚雌激素（2-OHE1、4-OHE1 和 16α-OHE1）在兒茶酚氧化甲基轉移酶（COMT）作用下轉化為 2-甲氧雌酮（2-MeOE1）、4-MeOE1 及 16α-甲氧雌酮（16α-MeOE1）[16]。COMT 存在于大多數組織中，作為甲基化反應的關鍵酶，可將兒茶酚雌激素轉化為水溶性更好的甲基酯代謝物。甲基化反應既可降低雌激素活性，又阻斷經由氧化作用產生醌類和 ROS 的途徑。因此，雌激素代謝的平衡對維持乳腺的健康方面具有重大的意義。
2.2.2 葡萄糖苷酸化反應
這是肝臟對雌激素解毒第二階段的代謝反應之一。該反應的目的是將雌激素及其肝臟各階段代謝物轉化成葡萄糖苷酸化雌激素，從而排出體外。即在葡萄糖醛酸轉移酶（UGTs）或硫酸轉移酶（SULTs）作用下，E1、E2、2-OHE1、4-OHE1 以及 MeOE1 代謝物可相應地轉化為葡萄糖醛酸或硫酸鹽[17-18]。目前研究[19]發現：腸道內的某些致病性菌群支配著一種酶——β-葡萄糖苷酸酶，該酶可促使排入腸道內的結合型雌激素轉換為游離型雌激素，使其重新進入腸肝循環，再次通過肝臟進入血液循環，進而增加了循環中游離雌激素的含量。這提示過量的 β-葡萄糖苷酸酶與罹患乳腺癌風險的增加有關。
3 雌激素的主要代謝物及其生物活性
雌激素代謝物可根據其與乳腺癌的相關性分為兩大類：“保護性”雌激素代謝物和“致癌性”雌激素代謝物。
3.1 “保護性”雌激素代謝物
“保護性”雌激素代謝物指一類對機體具有抗癌作用或不具致癌性的代謝物，其所占比例越高，對身體越有利，主要包括：2-OHE1、2-MeOE1 及 4-MeOE1。
3.1.1 2-OHE1
2-OHE1 為雌激素代謝的主要產物，約 80% 來自 E1[20]。它與雌激素受體（ER）的結合力較弱，可認為不參與細胞分裂，甚至還具有促細胞凋亡的作用[21-22]。盡管在化學結構上，2-OHE1 與 4-OHE1 具有相同的鄰苯二酚基，極易被氧化成醌類，進而與 DNA 結合造成氧化損傷，但由于2-OHE1 的甲基化極快，僅高水平的 2-OHE1 才會顯現出和 4-OHE1 同樣的致癌性。研究[23-24]表明：尿液中 2-OHE1 的含量可評估代謝反應的平衡性，2-OHE1 含量正常提示代謝反應處于平衡狀態，可降低絕經后婦女罹患乳腺癌的危險性，適當提高2-OHE1 的水平或許對于抗乳腺癌腫瘤細胞還有著重大的作用。
3.1.2 2-MeOE1 和 4-MeOE1
2-MeOE1 和4-MeOE1 主要由兒茶酚雌激素經過肝臟第二階段甲基化代謝形成，其中 2-MeOE1 具有明顯的抗癌性，4-MeOE1 無致癌性，兩者通常被視為是預防乳腺癌的物質[25]。目前有研究[26]表明：2-MeOE1 可通過下調缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、趨化因子受體 4（CXC chemokine receptor-4，CXCR4）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的 mRNA 及其蛋白的表達，抑制與乳腺癌 MCF-7 細胞的增殖、腫瘤血管生成及侵襲轉移相關因子的表達。2-MeOE1 是乳腺癌治療的新方向，該類型藥物已經進入臨床試驗階段，但其有效性、安全性等有待研究繼續驗證[27]。
3.2 “致癌性”雌激素代謝物
“致癌性”雌激素代謝物指一類對機體具有致癌性的雌激素代謝物，其所占比例越高，對身體越不利，主要包括：4-OHE1 和 16α-OHE1。
3.2.1 4-OHE1
4-OHE1 是一種致癌性雌激素代謝產物，能通過結合 ER，促進乳腺腫瘤細胞的增殖。研究[28]表明，4-OHE1 對人乳腺上皮 MCF-10 細胞系具有轉化活性，且這種活性不能被雌激素拮抗劑阻止；同時，它還可經氧化代謝成醌/半醌類物質與 DNA 結合，造成氧化損傷，促進乳腺腫瘤的發生和發展。4-OHE1 在正常乳房、卵巢、腎上腺等組織中均有表達，但有研究[29]表明，在乳腺癌組織中4-OHE1 的含量明顯高于正常乳腺組織，這提示4-OHE1 與乳腺癌的發生和發展有關。
3.2.2 16α-OHE1
與 2-OHE1 不同，16α-OHE1 與 ER 的結合力較強。二者一旦結合，幾乎不能下調受體，具有誘導腫瘤細胞增殖的作用，也被稱為雌激素的一種激動劑。現已有研究[30]表明，高濃度的 16α-OHE1 可能和乳腺癌的發病有關。早前 Dallal 等[31]的研究結果表明，2-OHE1/16α-OHE1 值與乳腺癌的發生風險無關；但另有學者[32]的研究表明，2-OHE1/16α-OHE1 值與乳腺癌的發生風險呈負相關，其比值越大，罹患乳腺癌的風險性越低；反之，則風險越高。
4 研究現狀及前景展望
目前雌激素作為乳腺癌的病因之一已被廣泛證實，且學者們提出了較多相關的發生機制，如 ER 介導的有絲分裂和增殖機制、不依賴雌激素的 DNA 損傷機制等[33-34]。然而，雌激素的代謝是一個需要多種關鍵酶介導、多途徑的復雜過程，這一過程既平衡了機體內的雌激素水平，同時不同途徑產生不同的雌激素代謝物（如上述）。這些雌激素代謝物作為底物發揮不同的作用，參與腫瘤的發生和發展，其含量間的比值更代表著代謝失平衡的方向，如 2-OHE1/16α-OHE1、4-OHE1/4-MeOE1、4-羥雌二醇/2-MeOE1 等。
其中，關于 2-OHE1 和 16α-OHE1，早在 30 多年前，Schneider 等[35]發表了第 1 項關于雌激素代謝與乳腺癌關系的流行病學研究。研究[35]結果表明，16α-OHE1及其下游代謝產物的含量與乳腺癌呈正相關。這在當時是一種對權威的挑戰，因為早先的臨床及實驗室研究已經表明：16α-OHE1 及其下游代謝產物的含量與乳腺癌呈負相關[36-37]。20 世紀末，有國外學者[38]提出，E2 氧化途徑產生的 2-OHE1與 16α-OHE1 處于平衡狀態，是降低乳腺癌風險的生物標志物。近年有較多關于 2-OHE1/16α-OHE1比值的前瞻性研究[39-40], 目前圍繞其研究的報道有 300 多篇，但僅在樣本量最大的研究[41]（包括 793 例乳腺癌病例和 1 685 例對照，受試者均為近期未接受外源性雌激素的絕經后婦女）中證實：2-OHE1/16α-OHE1比值最高的人群罹患乳腺癌的風險相較于最低比值人群罹患乳腺癌的風險增加。
12 年前，有隨機隊列研究[15]指出，乳腺癌的風險與 4-OHE1/4-MeOE1 比值呈正相關，這恰恰支持了早前的假設，即 4-OHE1 與 DNA 的共軛結合物是不穩定的，具有高度突變性，4-羥兒茶酚雌激素的甲基化反應正好阻斷這一有害的反應途徑。這些雌激素代謝物間的比值可能為乳腺癌的發生機制研究提供新的標志物信息。
曾有假設提出：4-羥雌二醇/2-甲氧雌二醇、2-羥雌二醇/2-甲氧雌二醇比值等可提示罹患乳腺癌的風險，但國內外少有相關報道。僅幾年前，有研究[22]表明，乳腺癌及乳腺纖維腺瘤組的 4-羥雌二醇/2-甲氧雌二醇比值均較乳腺病組升高。盡管此次研究不能區分乳腺癌和乳腺纖維腺瘤，但對于預示乳腺腫瘤的總體危險性有一定意義。就單個代謝物活性而言，支持代謝朝著 2-甲氧雌二醇方向對預防乳腺腫瘤有著重要作用的觀點。
最具諷刺的是，在 20 世紀 70 年代末、80 年代初發起的有關雌激素代謝物與絕經后乳腺癌的關系的系列研究可能更具有說服力，因為當時激素替代療法并未廣泛地向絕經后婦女推薦。當前的研究極力排除使用外源性激素的受試婦女，因而研究規模相對縮小，限制了我們發現單個雌激素代謝物的顯著風險和了解雌激素代謝的復雜模式。因此，即使當前關于個人的一些風險或趨勢達到統計學意義，可得出的結論也僅僅是由以前的絕經后乳腺癌研究復制出的結果。
縱觀目前對雌激素代謝物與乳腺癌關系的研究，盡管對特定的雌激素代謝產物和代謝途徑的作用提出了多種假設，但沒有強有力的分析方法準確地描述雌激素代謝譜在大規模人群研究中的應用。需要更多的研究來幫助闡明個體代謝產物及其途徑在乳腺癌中的作用機制，包括對激素受體狀態的研究（乳腺癌已被視為一種異質性疾病，對2-OHE1/16α-OHE1比值的研究探索已轉為針對激素受體的不同狀態的研究[40]）。如果雌激素代謝生物標志物被確認為乳腺癌風險的可靠預測因子，它們不僅為乳腺癌的發生機制提供新線索，而且在臨床上也可用于早期診斷和治療。
隨著經濟社會的發展和國民體檢意識的加強，乳腺癌的檢出率得到了明顯提高。特別是自 20 世紀 70 年代開始，其發病率總體呈逐年上升趨勢[1]。有學者[2]對惡性腫瘤發病率及死亡率進行了大數據分析，其研究結果表明：乳腺癌的發病率在女性惡性腫瘤中位居第 1 位，且死亡率有上升趨勢。目前國內外已從基礎實驗、臨床研究、流行病學等多方面對乳腺癌的發生、發展、預后等進行了廣泛的研究，其中，內源性雌激素參與了乳腺癌的發生和發展的觀點已得到證實[3]，但其代謝產物對乳腺癌發生和發展的影響機制研究仍較缺乏。筆者就近年來對于雌激素代謝物與絕經后乳腺癌風險相關性的研究進展進行綜述，旨在為乳腺癌的早期診斷、治療及預防研究提供參考，同時為將來雌激素代謝物和絕經后乳腺癌的研究提供有用信息。
1 絕經后婦女雌激素的來源及其調節
目前，國內外大量研究表明：雌激素在激素依賴性乳腺腫瘤的發生和發展中起著關鍵作用，其水平與乳腺癌風險呈正相關[4]。因此，闡明絕經后婦女雌激素合成及其調控途徑，可能是乳腺癌預防和治療研究的新切入點。
婦女自然絕經后，其血液循環中仍存在較低水平的雌激素，但由于絕經后女性卵巢功能衰退，血液循環中的雌激素極少由其分泌產生，主要由腎上腺皮質和卵巢分泌的雄烯二酮在周圍組織中經一系列芳香化酶的作用轉化而成[5]。在絕經前，雌二醇（E2）和雌酮（E1）的生產速率分別約為 400 g/24 h和 180 g/24 h；在絕經后，它們分別下降到 6 g/24 h和 40 g/24 h[6]。因此，在絕經后婦女的血液循環雌激素中，E1 的含量最高。但同時 E2 對受體的作用能力遠比 E1 和雌三醇（E3）強，故 E2 仍發揮著最重要的作用。故筆者著重討論 E1 和 E2 的代謝產物。
雌激素的合成及不同雌激素之間的轉換有多種特殊酶類參與，如羥基類固醇脫氫酶家族、芳香化酶等。這些酶在人體內廣泛分布，其中調控芳香化酶活性的酶類主要分布在脂肪組織，也存在于正常和惡性乳腺組織中。對于雌激素的調節，大量研究表明：白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）、前列腺素 E2（PGE2）等均可刺激芳香化酶的活性[7]。因此，絕經后婦女血清中細胞因子水平的明顯增加，可能是由于機體通過增加自身調節來促進雌激素合成，以糾正更年期發生的雌激素缺陷。
2 雌激素的代謝
肝臟是雌激素代謝轉化的主要場所，但在肝外局部靶組織中，如乳腺、卵巢等，也可進行代謝。進一步分析雌激素代謝途徑可能有助于闡明其代謝物在乳腺癌中的作用。雌激素在肝臟的代謝過程主要分 2 個階段[8-10]，具體見圖 1。
圖1
示雌激素在肝臟中的代謝過程
p450s：細胞色素 p450 酶系統；16α-OHE1：16α-羥雌酮；2-OHE1：2-羥雌酮；4-OHE1：4-羥雌酮；COMT：兒茶酚氧化甲基轉移酶；2-MeOE1：2-甲氧雌酮；16α-MeOE1：16α-甲氧雌酮；4-MeOE1：4-甲氧雌酮；ROS：活性氧
2.1 雌激素在肝臟中代謝的第一階段
脂溶性雌激素經特殊的酶—細胞色素 p450 酶系統（p450s）而發生羥基化反應，轉變成“水溶性中間產物”[11]。即脂溶性 E1 和 E2 轉變為水溶性的 2-羥雌酮（2-OHE1）、16α-羥雌酮（16α-OHE1）和 4-羥雌酮（4-OHE1）。其中 4-OHE1 極易被氧化成非常不穩定的醌/半醌和活性氧（ROS）[12-13]。醌/半醌具有明顯的 DNA 毒性，它可以造成 DNA 損傷，與腫瘤的發生和發展有著密切的關系[14]。早在 10 多年前就有文獻[15]指出，乳腺癌的風險與4-OHE1/4-甲氧雌酮（4-MeOE1）比值呈正相關，這一結論也正支持了：4-OHE1 與 DNA 的共軛結合物是不穩定的，是具有高度突變性的。
2.2 雌激素在肝臟中代謝的第二階段
雌激素在肝臟中代謝的第二階段主要是通過2 種代謝反應（甲基化反應和葡萄糖苷酸化反應）將“水性中間物”轉變成“水性終端物”。其水性終端物可通過膽汁排入腸道，在腸道中被食物中的纖維質吸附，進而隨糞便排出。但水溶性終端物也可進入血液，隨血液循環到達腎臟，最終以尿液的形式排出體外。
2.2.1 甲基化反應
兒茶酚雌激素（2-OHE1、4-OHE1 和 16α-OHE1）在兒茶酚氧化甲基轉移酶（COMT）作用下轉化為 2-甲氧雌酮（2-MeOE1）、4-MeOE1 及 16α-甲氧雌酮（16α-MeOE1）[16]。COMT 存在于大多數組織中，作為甲基化反應的關鍵酶，可將兒茶酚雌激素轉化為水溶性更好的甲基酯代謝物。甲基化反應既可降低雌激素活性，又阻斷經由氧化作用產生醌類和 ROS 的途徑。因此，雌激素代謝的平衡對維持乳腺的健康方面具有重大的意義。
2.2.2 葡萄糖苷酸化反應
這是肝臟對雌激素解毒第二階段的代謝反應之一。該反應的目的是將雌激素及其肝臟各階段代謝物轉化成葡萄糖苷酸化雌激素，從而排出體外。即在葡萄糖醛酸轉移酶（UGTs）或硫酸轉移酶（SULTs）作用下，E1、E2、2-OHE1、4-OHE1 以及 MeOE1 代謝物可相應地轉化為葡萄糖醛酸或硫酸鹽[17-18]。目前研究[19]發現：腸道內的某些致病性菌群支配著一種酶——β-葡萄糖苷酸酶，該酶可促使排入腸道內的結合型雌激素轉換為游離型雌激素，使其重新進入腸肝循環，再次通過肝臟進入血液循環，進而增加了循環中游離雌激素的含量。這提示過量的 β-葡萄糖苷酸酶與罹患乳腺癌風險的增加有關。
3 雌激素的主要代謝物及其生物活性
雌激素代謝物可根據其與乳腺癌的相關性分為兩大類：“保護性”雌激素代謝物和“致癌性”雌激素代謝物。
3.1 “保護性”雌激素代謝物
“保護性”雌激素代謝物指一類對機體具有抗癌作用或不具致癌性的代謝物，其所占比例越高，對身體越有利，主要包括：2-OHE1、2-MeOE1 及 4-MeOE1。
3.1.1 2-OHE1
2-OHE1 為雌激素代謝的主要產物，約 80% 來自 E1[20]。它與雌激素受體（ER）的結合力較弱，可認為不參與細胞分裂，甚至還具有促細胞凋亡的作用[21-22]。盡管在化學結構上，2-OHE1 與 4-OHE1 具有相同的鄰苯二酚基，極易被氧化成醌類，進而與 DNA 結合造成氧化損傷，但由于2-OHE1 的甲基化極快，僅高水平的 2-OHE1 才會顯現出和 4-OHE1 同樣的致癌性。研究[23-24]表明：尿液中 2-OHE1 的含量可評估代謝反應的平衡性，2-OHE1 含量正常提示代謝反應處于平衡狀態，可降低絕經后婦女罹患乳腺癌的危險性，適當提高2-OHE1 的水平或許對于抗乳腺癌腫瘤細胞還有著重大的作用。
3.1.2 2-MeOE1 和 4-MeOE1
2-MeOE1 和4-MeOE1 主要由兒茶酚雌激素經過肝臟第二階段甲基化代謝形成，其中 2-MeOE1 具有明顯的抗癌性，4-MeOE1 無致癌性，兩者通常被視為是預防乳腺癌的物質[25]。目前有研究[26]表明：2-MeOE1 可通過下調缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、趨化因子受體 4（CXC chemokine receptor-4，CXCR4）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的 mRNA 及其蛋白的表達，抑制與乳腺癌 MCF-7 細胞的增殖、腫瘤血管生成及侵襲轉移相關因子的表達。2-MeOE1 是乳腺癌治療的新方向，該類型藥物已經進入臨床試驗階段，但其有效性、安全性等有待研究繼續驗證[27]。
3.2 “致癌性”雌激素代謝物
“致癌性”雌激素代謝物指一類對機體具有致癌性的雌激素代謝物，其所占比例越高，對身體越不利，主要包括：4-OHE1 和 16α-OHE1。
3.2.1 4-OHE1
4-OHE1 是一種致癌性雌激素代謝產物，能通過結合 ER，促進乳腺腫瘤細胞的增殖。研究[28]表明，4-OHE1 對人乳腺上皮 MCF-10 細胞系具有轉化活性，且這種活性不能被雌激素拮抗劑阻止；同時，它還可經氧化代謝成醌/半醌類物質與 DNA 結合，造成氧化損傷，促進乳腺腫瘤的發生和發展。4-OHE1 在正常乳房、卵巢、腎上腺等組織中均有表達，但有研究[29]表明，在乳腺癌組織中4-OHE1 的含量明顯高于正常乳腺組織，這提示4-OHE1 與乳腺癌的發生和發展有關。
3.2.2 16α-OHE1
與 2-OHE1 不同，16α-OHE1 與 ER 的結合力較強。二者一旦結合，幾乎不能下調受體，具有誘導腫瘤細胞增殖的作用，也被稱為雌激素的一種激動劑。現已有研究[30]表明，高濃度的 16α-OHE1 可能和乳腺癌的發病有關。早前 Dallal 等[31]的研究結果表明，2-OHE1/16α-OHE1 值與乳腺癌的發生風險無關；但另有學者[32]的研究表明，2-OHE1/16α-OHE1 值與乳腺癌的發生風險呈負相關，其比值越大，罹患乳腺癌的風險性越低；反之，則風險越高。
4 研究現狀及前景展望
目前雌激素作為乳腺癌的病因之一已被廣泛證實，且學者們提出了較多相關的發生機制，如 ER 介導的有絲分裂和增殖機制、不依賴雌激素的 DNA 損傷機制等[33-34]。然而，雌激素的代謝是一個需要多種關鍵酶介導、多途徑的復雜過程，這一過程既平衡了機體內的雌激素水平，同時不同途徑產生不同的雌激素代謝物（如上述）。這些雌激素代謝物作為底物發揮不同的作用，參與腫瘤的發生和發展，其含量間的比值更代表著代謝失平衡的方向，如 2-OHE1/16α-OHE1、4-OHE1/4-MeOE1、4-羥雌二醇/2-MeOE1 等。
其中，關于 2-OHE1 和 16α-OHE1，早在 30 多年前，Schneider 等[35]發表了第 1 項關于雌激素代謝與乳腺癌關系的流行病學研究。研究[35]結果表明，16α-OHE1及其下游代謝產物的含量與乳腺癌呈正相關。這在當時是一種對權威的挑戰，因為早先的臨床及實驗室研究已經表明：16α-OHE1 及其下游代謝產物的含量與乳腺癌呈負相關[36-37]。20 世紀末，有國外學者[38]提出，E2 氧化途徑產生的 2-OHE1與 16α-OHE1 處于平衡狀態，是降低乳腺癌風險的生物標志物。近年有較多關于 2-OHE1/16α-OHE1比值的前瞻性研究[39-40], 目前圍繞其研究的報道有 300 多篇，但僅在樣本量最大的研究[41]（包括 793 例乳腺癌病例和 1 685 例對照，受試者均為近期未接受外源性雌激素的絕經后婦女）中證實：2-OHE1/16α-OHE1比值最高的人群罹患乳腺癌的風險相較于最低比值人群罹患乳腺癌的風險增加。
12 年前，有隨機隊列研究[15]指出，乳腺癌的風險與 4-OHE1/4-MeOE1 比值呈正相關，這恰恰支持了早前的假設，即 4-OHE1 與 DNA 的共軛結合物是不穩定的，具有高度突變性，4-羥兒茶酚雌激素的甲基化反應正好阻斷這一有害的反應途徑。這些雌激素代謝物間的比值可能為乳腺癌的發生機制研究提供新的標志物信息。
曾有假設提出：4-羥雌二醇/2-甲氧雌二醇、2-羥雌二醇/2-甲氧雌二醇比值等可提示罹患乳腺癌的風險，但國內外少有相關報道。僅幾年前，有研究[22]表明，乳腺癌及乳腺纖維腺瘤組的 4-羥雌二醇/2-甲氧雌二醇比值均較乳腺病組升高。盡管此次研究不能區分乳腺癌和乳腺纖維腺瘤，但對于預示乳腺腫瘤的總體危險性有一定意義。就單個代謝物活性而言，支持代謝朝著 2-甲氧雌二醇方向對預防乳腺腫瘤有著重要作用的觀點。
最具諷刺的是，在 20 世紀 70 年代末、80 年代初發起的有關雌激素代謝物與絕經后乳腺癌的關系的系列研究可能更具有說服力，因為當時激素替代療法并未廣泛地向絕經后婦女推薦。當前的研究極力排除使用外源性激素的受試婦女，因而研究規模相對縮小，限制了我們發現單個雌激素代謝物的顯著風險和了解雌激素代謝的復雜模式。因此，即使當前關于個人的一些風險或趨勢達到統計學意義，可得出的結論也僅僅是由以前的絕經后乳腺癌研究復制出的結果。
縱觀目前對雌激素代謝物與乳腺癌關系的研究，盡管對特定的雌激素代謝產物和代謝途徑的作用提出了多種假設，但沒有強有力的分析方法準確地描述雌激素代謝譜在大規模人群研究中的應用。需要更多的研究來幫助闡明個體代謝產物及其途徑在乳腺癌中的作用機制，包括對激素受體狀態的研究（乳腺癌已被視為一種異質性疾病，對2-OHE1/16α-OHE1比值的研究探索已轉為針對激素受體的不同狀態的研究[40]）。如果雌激素代謝生物標志物被確認為乳腺癌風險的可靠預測因子，它們不僅為乳腺癌的發生機制提供新線索，而且在臨床上也可用于早期診斷和治療。
