引用本文： 劉露, 吳霜, 伍兵. CT 圖像紋理分析鑒別肝上皮樣血管內皮瘤與結腸癌肝轉移瘤的初步研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(4): 483-487. doi: 10.7507/1007-9424.201802007 復制
肝上皮樣血管內皮瘤（HEHE）是一種少見的肝臟血管內皮源性腫瘤，具有低至中度惡性潛能，好發年齡為 30～40 歲，男女比接近 1.0∶1.5[1-3]。HEHE 的治療首選手術切除，切除后患者往往可以治愈，復發率低。無法切除時選擇肝移植或抗血管為基礎的化療。從預后來看，HEHE 患者的預后遠好于惡性腫瘤肝轉移患者[4-5]。然而 HEHE 與肝轉移瘤的影像學表現相似，特別是多發結節型 HEHE，肉眼易誤診為肝轉移瘤，造成治療延誤或過度治療[6]。近年來，圖像紋理分析有希望大量應用于醫學領域[7]。紋理分析是通過計算機技術對圖像像素的灰度分布、變化等規律進行研究，提取圖像中組織的細微病變特征，被稱為圖像的顯微鏡或放大鏡[8]，是醫學圖像后處理的重要手段之一[9]。目前，國內外有研究者[7, 10]嘗試利用紋理分析技術對多種醫學圖像進行分析，以探索疾病診斷和治療的新途徑。本研究探討了 CT 圖像紋理分析鑒別 HEHE 和肝轉移瘤的可行性。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
回顧性收集四川大學華西醫院于 2012 年 7 月至 2016 年 8 月期間收治的 HEHE 患者，并采用 1∶2 配比法[11]納入結腸癌肝轉移瘤患者。納入標準：① 經病理學檢查證實的 HEHE 或結腸癌肝轉移瘤；② 術前或治療前進行 CT 掃描；③ CT 圖像包括動脈期（AP）和門靜脈期（PVP）；④ 病灶長徑>1 cm，以減少容積效應影響。排除標準：① 未行 CT 掃描或掃描前做過放化療等治療；② CT 圖像出現偽影干擾。
1.2 臨床資料
本研究收集經病理學檢查證實的 HEHE 患者共 15 例，其中符合納入標準者 9 例（6 例患者僅有術前 MRI 圖像）。9 例患者中男 3 例，女 6 例；年齡 34～64 歲、（49.4±10.9）歲；2 例 HEHE 為單發結節，7 例為多發結節（≥2 個結節），HEHE 病灶共計 19 個；腫瘤直徑 1.4～10.7 cm，中位數為 2.9 cm。
納入結腸癌肝轉移患者 18 例，其中男 10 例，女 8 例；年齡 30～73 歲、（51.5±13.5）歲；肝轉移瘤病灶均為多發，共計 38 個；轉移瘤直徑 1.2～6.6 cm、（3.3±1.3）cm。HEHE 病灶和肝轉移瘤病灶的直徑比較差異無統計學意義（P=0.568），且 HEHE 患者和結腸癌肝轉移患者的性別（P=0.420）和年齡（P=0.819）比較差異也均無統計學意義。
1.3 檢查方法
CT 掃描采用西門子（Siemens Somatom Definition FLASH，西門子公司，德國）和飛利浦（Brilliance64，飛利浦公司，荷蘭）掃描機，管電壓 120～140 kV，管電流 210 mA，掃描層厚 5 mm，螺距 4，矩陣 512×512，窗寬 250～300 HU，窗位 35～40 HU。采用高壓注射器經肘靜脈注入非離子對比劑（碘海醇注射液，江蘇揚子江藥業集團有限公司，300 mg/mL），劑量為 1.5 mL/kg，注射流率為 2.0～3.0 mL/s。分別于注射后 25 s 和 70 s 采集 AP 及 PVP 圖像。
1.4 紋理分析
1.4.1 感興趣區（ROI）的選擇
從 CT 圖像上以 BMP 格式截取病灶最大層面的圖像，利用 MaZda 4.6 軟件在病灶區域手動勾畫 ROI[12]。ROI 邊緣距病灶內側緣 2 mm 左右，以減少容積效應（圖 1）。
圖1
示 HEHE 的 AP 圖像（a）和 PVP 圖像（b），以及肝轉移瘤的 AP 圖像（c）和 PVP 圖像（d）上的 ROI，彩色區域表示 ROI，注意 ROI 邊緣距病灶內側緣 2 mm 左右
1.4.2 提取紋理特征
勾選 MaZda 軟件中的“μ±3σ”（μ 為灰度平均值，σ 為灰度標準差）選項，行圖像灰度均一化處理，以最大限度地減少明亮度和對比度對圖像灰度值的影響[10, 13]。然后利用 Mazda 軟件提取紋理特征。紋理特征從灰度直方圖、共生矩陣、游程矩陣、絕對梯度、自回歸模型和小波變換中產生。
1.4.3 選擇最佳紋理特征
利用 MaZda 軟件中的費希爾參數法（Fisher）+最小分類誤差與最小平均相關系數法（PA）+相關信息測度法（MI）聯合法[14]對前面提取出的紋理特征參數進行篩選，自動選擇出 30 個鑒別 HEHE 和肝轉移瘤的最佳紋理特征參數。
1.4.4 特征分類
用 MaZda 軟件中的 B11 模塊提供的原始數據分析（RDA）、主成分分析（PCA）、線性判別分析（LDA）和非線性判別分析（NDA）法分析病灶的 30 個最佳紋理特征參數，然后對病灶進行分類，RDA、PCA 及 LDA 法應用 K 鄰近分類（K nearest neighbor classification，KNN），NDA 法應用人工神經網絡（artificial neural network，ANN）分類[10]。分類后計算出將 HEHE 和肝轉移瘤分類錯誤的錯判率（錯判率=總錯判病例數/鑒別分組的病例總數×100%）。依據錯判率，將分類結果劃分為優秀（錯判率≤10%）、良好（10%<錯判率≤20%）、中等（20%<錯判率≤30%）、一般（30%<錯判率≤40%）和較差（錯判率>40%）[15-16]。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。AP 和 PVP 下 RDA/KNN、PCA/KNN、LDA/KNN 以及 NDA/ANN 法的錯判率比較采用配對 χ2 檢驗或四格表的 Fisher 精確檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 最佳紋理特征
利用 MaZda 軟件中的 Fisher+PA+MI 聯合法自動篩選出 30 個最佳紋理特征，其分布頻率見表 1。其中共生矩陣及灰度直方圖中所含最佳紋理特征數量較其余特征類型多，尤其是共生矩陣。
表1
AP 和 PVP 下 Fisher+PA+MI 聯合法提取的 30 個最佳紋理特征的類型分布（個）
2.2 分類結果
4 種分類方法的錯判率見表 2。AP 下 RDA/KNN 法的分類結果為一般，PCA/KNN 法的分類結果為較差，LDA/KNN 法和 NDA/ANN 法的分類結果為優秀，見圖 2。PVP 下 LDA/KNN 法和 NDA/ANN 法的分類結果為良好，RDA/KNN 法和 PCA/KNN 法的分類結果為中等。AP 與 PVP 的最小錯判率分別為 7.02% 和 10.53%。AP 和 PVP 下各分類方法的錯判率比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 2。
圖2
AP 下 LDA/KNN 法及 NDA/ANN 法的分類結果示意圖
a：LDA/KNN 法分類結果示意圖，每個“1”代表 1 個 HEHE，每個“2”代表 1 個肝轉移瘤，“1”與“2”重疊越少，則紋理分析鑒別能力越好；b：NDA/ANN 法分類結果示意圖，紅線和綠線分別表示 HEHE 及肝轉移瘤在 NDA 平面上的邊界，兩者相交則出現有重疊的區域，重疊區域面積越小，則“1”與“2”重疊越少
表2
AP 和 PVP 區分 HEHE 和肝轉移瘤的 4 種方法的錯判率［%（個，n1/n2）］
3 討論
近年來，隨著計算機和醫學圖像技術的發展，紋理分析作為放射組學的一部分，成為了新的研究熱點[17]。圖像紋理分析是一種計算機輔助圖像后處理技術，通過提取圖像紋理特征參數，以獲得紋理特征的定量描述[10]。在醫學圖像中，紋理特征最基礎的應用是良惡性鑒別[7, 18]，同時還有更深入的研究，如治療前 CT 或 MRI 圖像紋理特征與腫瘤組織病理（腫瘤分級、組織細胞缺氧、組織血管生成等）、腫瘤基因特點（結直腸癌患者中 KRAS 基因突變等）間相關性的研究等[19-21]。
目前，關于肝臟占位性病變的紋理分析的研究較多，但關于 HEHE 紋理分析的研究少見。本研究通過對 19 個 HEHE 和 38 個肝轉移瘤的 CT 圖像進行紋理分析，其中 AP 下 LDA/KNN 法和 NDA/ANN 法的錯判率較小，分別為 8.77% 和 7.02%。由此表明，紋理分析鑒別 HEHE 和結腸癌肝轉移瘤在一定程度上是可行的。
HEHE 是一種少見的、具有低到中度惡性潛能的血管內皮源性腫瘤，不同 HEHE 患者的臨床進展差別很大，大部分腫瘤呈惰性生長，即使不治療也可長期生存，預后比惡性腫瘤肝轉移患者好[22-23]。HEHE 的治療措施包括手術切除、肝移植、肝動脈導管栓塞術等。治療首選手術切除，無法手術切除或行肝移植的患者，通過化療也有一定的效果[24]。孫淑杰等[25]總結了 2000－2011 年期間國內關于 HEHE 的文獻，發現 HEHE 的首診誤診率高達 57.9%。從影像學角度來看，HEHE 的診斷仍然困難。HEHE 可分為單發、多發及融合型，增強后多數病灶在 AP 圖像上強化不明顯，PVP 及延遲期瘤結節邊緣強化呈“暈環征”。但有文獻[25-27]指出，HEHE 的“暈環征”極易與肝轉移瘤的“牛眼征”混淆，肉眼觀察 CT 圖像不易進行鑒別診斷，特別是多發結節者很容易誤診為肝轉移瘤。而紋理分析無需利用肉眼觀察“暈環征”或“牛眼征”，直接分析 HEHE 和肝轉移瘤的微觀結構，獲取圖像的灰度信息，通過灰度反映兩者微觀結構的差異，以達到鑒別兩者的目的。
然而，由于不同病變組織在某些微觀結構上有一定的重疊性，紋理分析仍有一定的錯判率[10]。本研究的最小錯判率僅為 7.02%，處于“優秀”（<10%）范圍，這預示著，將來紋理分析進一步發展后，有可能普及應用于臨床。另外，在紋理分析普及應用之前，仍有大量的困難需要解決，包括標準化（后處理技術、紋理特征參數等）、紋理特征與病理及基因的相關性等[7]。
本研究存在一些不足：首先，HEHE 本身發病率較低，因此樣本量較少；其次，所有圖像并非由同一 CT 掃描儀掃描，雖經過圖像均一化處理，但仍可能對 CT 圖像的灰度有一定影響。
綜上所述，本研究結果初步提示，通過 CT 圖像紋理分析可以鑒別 HEHE 和肝轉移瘤，其中 CT 的 AP 圖像的 NDA/ANN 法的錯判率最低，可為臨床提供客觀的依據。
肝上皮樣血管內皮瘤（HEHE）是一種少見的肝臟血管內皮源性腫瘤，具有低至中度惡性潛能，好發年齡為 30～40 歲，男女比接近 1.0∶1.5[1-3]。HEHE 的治療首選手術切除，切除后患者往往可以治愈，復發率低。無法切除時選擇肝移植或抗血管為基礎的化療。從預后來看，HEHE 患者的預后遠好于惡性腫瘤肝轉移患者[4-5]。然而 HEHE 與肝轉移瘤的影像學表現相似，特別是多發結節型 HEHE，肉眼易誤診為肝轉移瘤，造成治療延誤或過度治療[6]。近年來，圖像紋理分析有希望大量應用于醫學領域[7]。紋理分析是通過計算機技術對圖像像素的灰度分布、變化等規律進行研究，提取圖像中組織的細微病變特征，被稱為圖像的顯微鏡或放大鏡[8]，是醫學圖像后處理的重要手段之一[9]。目前，國內外有研究者[7, 10]嘗試利用紋理分析技術對多種醫學圖像進行分析，以探索疾病診斷和治療的新途徑。本研究探討了 CT 圖像紋理分析鑒別 HEHE 和肝轉移瘤的可行性。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
回顧性收集四川大學華西醫院于 2012 年 7 月至 2016 年 8 月期間收治的 HEHE 患者，并采用 1∶2 配比法[11]納入結腸癌肝轉移瘤患者。納入標準：① 經病理學檢查證實的 HEHE 或結腸癌肝轉移瘤；② 術前或治療前進行 CT 掃描；③ CT 圖像包括動脈期（AP）和門靜脈期（PVP）；④ 病灶長徑>1 cm，以減少容積效應影響。排除標準：① 未行 CT 掃描或掃描前做過放化療等治療；② CT 圖像出現偽影干擾。
1.2 臨床資料
本研究收集經病理學檢查證實的 HEHE 患者共 15 例，其中符合納入標準者 9 例（6 例患者僅有術前 MRI 圖像）。9 例患者中男 3 例，女 6 例；年齡 34～64 歲、（49.4±10.9）歲；2 例 HEHE 為單發結節，7 例為多發結節（≥2 個結節），HEHE 病灶共計 19 個；腫瘤直徑 1.4～10.7 cm，中位數為 2.9 cm。
納入結腸癌肝轉移患者 18 例，其中男 10 例，女 8 例；年齡 30～73 歲、（51.5±13.5）歲；肝轉移瘤病灶均為多發，共計 38 個；轉移瘤直徑 1.2～6.6 cm、（3.3±1.3）cm。HEHE 病灶和肝轉移瘤病灶的直徑比較差異無統計學意義（P=0.568），且 HEHE 患者和結腸癌肝轉移患者的性別（P=0.420）和年齡（P=0.819）比較差異也均無統計學意義。
1.3 檢查方法
CT 掃描采用西門子（Siemens Somatom Definition FLASH，西門子公司，德國）和飛利浦（Brilliance64，飛利浦公司，荷蘭）掃描機，管電壓 120～140 kV，管電流 210 mA，掃描層厚 5 mm，螺距 4，矩陣 512×512，窗寬 250～300 HU，窗位 35～40 HU。采用高壓注射器經肘靜脈注入非離子對比劑（碘海醇注射液，江蘇揚子江藥業集團有限公司，300 mg/mL），劑量為 1.5 mL/kg，注射流率為 2.0～3.0 mL/s。分別于注射后 25 s 和 70 s 采集 AP 及 PVP 圖像。
1.4 紋理分析
1.4.1 感興趣區（ROI）的選擇
從 CT 圖像上以 BMP 格式截取病灶最大層面的圖像，利用 MaZda 4.6 軟件在病灶區域手動勾畫 ROI[12]。ROI 邊緣距病灶內側緣 2 mm 左右，以減少容積效應（圖 1）。
圖1
示 HEHE 的 AP 圖像（a）和 PVP 圖像（b），以及肝轉移瘤的 AP 圖像（c）和 PVP 圖像（d）上的 ROI，彩色區域表示 ROI，注意 ROI 邊緣距病灶內側緣 2 mm 左右
1.4.2 提取紋理特征
勾選 MaZda 軟件中的“μ±3σ”（μ 為灰度平均值，σ 為灰度標準差）選項，行圖像灰度均一化處理，以最大限度地減少明亮度和對比度對圖像灰度值的影響[10, 13]。然后利用 Mazda 軟件提取紋理特征。紋理特征從灰度直方圖、共生矩陣、游程矩陣、絕對梯度、自回歸模型和小波變換中產生。
1.4.3 選擇最佳紋理特征
利用 MaZda 軟件中的費希爾參數法（Fisher）+最小分類誤差與最小平均相關系數法（PA）+相關信息測度法（MI）聯合法[14]對前面提取出的紋理特征參數進行篩選，自動選擇出 30 個鑒別 HEHE 和肝轉移瘤的最佳紋理特征參數。
1.4.4 特征分類
用 MaZda 軟件中的 B11 模塊提供的原始數據分析（RDA）、主成分分析（PCA）、線性判別分析（LDA）和非線性判別分析（NDA）法分析病灶的 30 個最佳紋理特征參數，然后對病灶進行分類，RDA、PCA 及 LDA 法應用 K 鄰近分類（K nearest neighbor classification，KNN），NDA 法應用人工神經網絡（artificial neural network，ANN）分類[10]。分類后計算出將 HEHE 和肝轉移瘤分類錯誤的錯判率（錯判率=總錯判病例數/鑒別分組的病例總數×100%）。依據錯判率，將分類結果劃分為優秀（錯判率≤10%）、良好（10%<錯判率≤20%）、中等（20%<錯判率≤30%）、一般（30%<錯判率≤40%）和較差（錯判率>40%）[15-16]。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。AP 和 PVP 下 RDA/KNN、PCA/KNN、LDA/KNN 以及 NDA/ANN 法的錯判率比較采用配對 χ2 檢驗或四格表的 Fisher 精確檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 最佳紋理特征
利用 MaZda 軟件中的 Fisher+PA+MI 聯合法自動篩選出 30 個最佳紋理特征，其分布頻率見表 1。其中共生矩陣及灰度直方圖中所含最佳紋理特征數量較其余特征類型多，尤其是共生矩陣。
表1
AP 和 PVP 下 Fisher+PA+MI 聯合法提取的 30 個最佳紋理特征的類型分布（個）
2.2 分類結果
4 種分類方法的錯判率見表 2。AP 下 RDA/KNN 法的分類結果為一般，PCA/KNN 法的分類結果為較差，LDA/KNN 法和 NDA/ANN 法的分類結果為優秀，見圖 2。PVP 下 LDA/KNN 法和 NDA/ANN 法的分類結果為良好，RDA/KNN 法和 PCA/KNN 法的分類結果為中等。AP 與 PVP 的最小錯判率分別為 7.02% 和 10.53%。AP 和 PVP 下各分類方法的錯判率比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 2。
圖2
AP 下 LDA/KNN 法及 NDA/ANN 法的分類結果示意圖
a：LDA/KNN 法分類結果示意圖，每個“1”代表 1 個 HEHE，每個“2”代表 1 個肝轉移瘤，“1”與“2”重疊越少，則紋理分析鑒別能力越好；b：NDA/ANN 法分類結果示意圖，紅線和綠線分別表示 HEHE 及肝轉移瘤在 NDA 平面上的邊界，兩者相交則出現有重疊的區域，重疊區域面積越小，則“1”與“2”重疊越少
表2
AP 和 PVP 區分 HEHE 和肝轉移瘤的 4 種方法的錯判率［%（個，n1/n2）］
3 討論
近年來，隨著計算機和醫學圖像技術的發展，紋理分析作為放射組學的一部分，成為了新的研究熱點[17]。圖像紋理分析是一種計算機輔助圖像后處理技術，通過提取圖像紋理特征參數，以獲得紋理特征的定量描述[10]。在醫學圖像中，紋理特征最基礎的應用是良惡性鑒別[7, 18]，同時還有更深入的研究，如治療前 CT 或 MRI 圖像紋理特征與腫瘤組織病理（腫瘤分級、組織細胞缺氧、組織血管生成等）、腫瘤基因特點（結直腸癌患者中 KRAS 基因突變等）間相關性的研究等[19-21]。
目前，關于肝臟占位性病變的紋理分析的研究較多，但關于 HEHE 紋理分析的研究少見。本研究通過對 19 個 HEHE 和 38 個肝轉移瘤的 CT 圖像進行紋理分析，其中 AP 下 LDA/KNN 法和 NDA/ANN 法的錯判率較小，分別為 8.77% 和 7.02%。由此表明，紋理分析鑒別 HEHE 和結腸癌肝轉移瘤在一定程度上是可行的。
HEHE 是一種少見的、具有低到中度惡性潛能的血管內皮源性腫瘤，不同 HEHE 患者的臨床進展差別很大，大部分腫瘤呈惰性生長，即使不治療也可長期生存，預后比惡性腫瘤肝轉移患者好[22-23]。HEHE 的治療措施包括手術切除、肝移植、肝動脈導管栓塞術等。治療首選手術切除，無法手術切除或行肝移植的患者，通過化療也有一定的效果[24]。孫淑杰等[25]總結了 2000－2011 年期間國內關于 HEHE 的文獻，發現 HEHE 的首診誤診率高達 57.9%。從影像學角度來看，HEHE 的診斷仍然困難。HEHE 可分為單發、多發及融合型，增強后多數病灶在 AP 圖像上強化不明顯，PVP 及延遲期瘤結節邊緣強化呈“暈環征”。但有文獻[25-27]指出，HEHE 的“暈環征”極易與肝轉移瘤的“牛眼征”混淆，肉眼觀察 CT 圖像不易進行鑒別診斷，特別是多發結節者很容易誤診為肝轉移瘤。而紋理分析無需利用肉眼觀察“暈環征”或“牛眼征”，直接分析 HEHE 和肝轉移瘤的微觀結構，獲取圖像的灰度信息，通過灰度反映兩者微觀結構的差異，以達到鑒別兩者的目的。
然而，由于不同病變組織在某些微觀結構上有一定的重疊性，紋理分析仍有一定的錯判率[10]。本研究的最小錯判率僅為 7.02%，處于“優秀”（<10%）范圍，這預示著，將來紋理分析進一步發展后，有可能普及應用于臨床。另外，在紋理分析普及應用之前，仍有大量的困難需要解決，包括標準化（后處理技術、紋理特征參數等）、紋理特征與病理及基因的相關性等[7]。
本研究存在一些不足：首先，HEHE 本身發病率較低，因此樣本量較少；其次，所有圖像并非由同一 CT 掃描儀掃描，雖經過圖像均一化處理，但仍可能對 CT 圖像的灰度有一定影響。
綜上所述，本研究結果初步提示，通過 CT 圖像紋理分析可以鑒別 HEHE 和肝轉移瘤，其中 CT 的 AP 圖像的 NDA/ANN 法的錯判率最低，可為臨床提供客觀的依據。
