引用本文： 高楊, 張升寧, 張熙冰, 李立, 冉江華. 邊界性可切除胰腺導管腺癌的診治現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(8): 1016-1022. doi: 10.7507/1007-9424.201801087 復制
胰腺導管腺癌（PDAC）是惡性程度很高的實體惡性腫瘤之一，在西方國家中其死亡率居第 4 位，在我國也是位居前列，而且其死亡率還在持續增高[1]。由于 PDAC 的惡性程度較高，解剖位置特殊，外科可切除率只有 15%～20%，能夠外科切除的患者結合輔助化療，5 年生存率也只有 20%～25%[2]。在過去 20 年中，大量隨機性研究表明，術后輔助化療對于可切除的胰腺癌患者是有效的[3]。隨著胰腺外科的發展，自 20 世紀 90 年代以來，胰腺癌術后的死亡率已有很大程度的降低[4]。另外，周圍臟器以及血管的侵犯已經不再是手術的禁忌證，屬于邊界性可切除腺導管腺癌（BR-PDAC）的范圍內[5-6]。目前，絕對的手術禁忌證只有全身廣泛的轉移，特別是腹膜轉移和肝臟多發轉移[7]。因此，對于局部轉移的 BR-PDAC，治療上應該首先考慮外科切除或者新輔助治療、腫瘤降級后再手術切除。近年來對 BR-PDAC 治療上的發展得益于術前評估的精確、手術的精準以及輔助治療的進步，筆者現就上述 3 個方面內容進行綜述。
1 診斷與評估
PDAC 非常容易發生周圍血管的侵犯，特別是腸系膜上靜脈、門靜脈、腹腔動脈、腸系膜上動脈等。對于 PDAC 進行對比增強 CT（CE-CT）評估是非常重要的[8]，CE-CT 的性價比較高，已經得到了大部分中心的認可，其檢查的靈敏度可達 63%～82%，特異度可達 92%～100%[9]。在進行 CE-CT 檢查時，患者采取右側 30° 的體位，檢查前飲水，這可使胰腺與胃和十二指腸的對比度增強，從而使檢查的精準度大大提高[10]。當患者存在 CE-CT 檢查的禁忌證時，可選擇行 MRI 檢查，MRI 對 PDAC 的診斷和評估效果與 CE-CT 檢查相當[9]。超聲內鏡（EUS）檢查在評估局部血管侵犯方面也具有非常高的敏感度，可以提供高分辨率的血管成像。但是， EUS 對患者來說是一種侵入性操作，其準確性與操作者的經驗有很大的相關性，而且其檢查結果是一種動態過程，很難被重現，所以 EUS 目前很難在所有中心普遍開展，只能作為 CE-CT 和 MRI 檢查的補充檢查。
PDAC 患者能夠手術的先決條件是排除遠處轉移，首先是排除肝臟轉移，其次是肺轉移。因此需進行常規胸部 X 線平片檢查，如果有可疑情況，需加做胸部 CT 檢查以排除胸部轉移。
2014 年國際胰腺外科學組（ISGPS）[11]根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）[7]的推薦，按照腫瘤的可切除性將 PDAC 分為：可切除的胰腺導管腺癌（R-BDAC）、BR-PDAC 以及不可切除的胰腺導管腺癌（IR-BDAC）3 種類型。R-PDAC 的定義是沒有血管侵犯，包括：① 沒有腸系膜上靜脈和門靜脈的迂曲；② 腹腔動脈、肝動脈以及腸系膜上動脈脂肪外鞘膜的邊界清晰。BR-PDAC 的定義是：① 雖然有靜脈血管的迂曲、狹窄或者閉塞，但其遠端正常，可通過外科技術予以重建；② 腫瘤包裹腸系膜上動脈≤180°，腫瘤包裹肝動脈但未侵犯腹腔動脈。IR-BDAC 的定義是：① 腸系膜上靜脈和門靜脈受侵犯，不可行切除重建，這種情況有可能轉變為門靜脈海綿樣變；② 腫瘤包裹腸系膜上動脈>180°，腫瘤侵犯腹腔動脈；③ 腹主動脈或下腔靜脈受侵犯。
除了以上定義外，美國肝胰膽協會/美國腫瘤外科學會/消化道外科學會（AHPBA/SSO/SSAT）于 2009 年[12]、安德森標準（M.D. Anderson criteria）于 2006 年[13]分別公布了兩種定義。兩者在 R-PDAC 方面的定義基本相同，另外對動脈侵犯的描述也沒有根本不同。然而，安德森標準只將靜脈的閉塞作為 BR-PDAC 的標準，沒有包括靜脈的接觸、迂曲和狹窄。另外，安德森標準對 IR-BDAC 的定義為“局部進展（locally advanced）”的腫瘤。對直徑>3 cm的胰頭癌、所有的胰體尾癌以及 CA19-9 水平大于 100 U/mL 的患者，AHPBA/SSO/SSAT 推薦進行“診斷性腹腔鏡探查”評估，這樣可能發現意外的肝轉移和腹膜轉移。
對于 R-PDAC 和 IR-BDAC 的治療，兩者的建議都是比較明確的：對于 R-PDAC 應該進行根治性外科手術，而對 IR-BDAC 可進行新輔助治療后再進行評估。對于 BR-PDAC，腫瘤侵犯靜脈和侵犯動脈的治療方案是不相同的。存在靜脈侵犯的BR-PDAC，推薦將受累靜脈一并切除并重建，達到腫瘤的整塊（en-bloc）切除。相反地，對于懷疑動脈侵犯的BR-PDAC，術中需探查確認是否動脈真正被侵犯，一般不推薦將受累動脈切除重建。只有在極特殊的情況下可進行直接的動脈重建或新輔助治療后再次探查和切除，但效果不明確，目前仍在研究當中[14]。
除了血管侵犯，血管旁器官侵犯如結腸、結腸系膜、胃、腎上腺、腎臟等侵犯，雖未被 ISGPS 定義在 BR-PDAC 的范圍內，但是被認為是可以擴大切除的。國際上普遍認為，周圍器官的轉移不是根治性手術的禁忌證，如果有可能，這些患者應該先接受手術治療后再進行新輔助治療[15]。
2 外科治療
2.1 靜脈重建
在過去的 30 年中，對胰頭癌侵犯腸系膜上靜脈或門靜脈的患者進行胰十二指腸切除術，同時進行靜脈重建，可延長患者生存期，這已經達到了普遍的共識[16]，而且現在國外的指南[7, 11]中都已經推薦進行靜脈重建。在進行外科手術靜脈重建前需認真評估需重建靜脈的長度和管徑。腸系膜上靜脈和門靜脈的切除重建，可分為 4 種類型[17]：① 無論是胰頭癌還是胰體尾癌，如果只是侵犯靜脈血管的局部，在保證血管不狹窄的情況下，可只進行血管的切面切除，并直接縫合重建；② 如果進行血管的切面切除后，直接縫合可能引起血管狹窄，需使用血管補片進行修補；③ 當血管的一段被侵犯時，不能進行血管的部分修補，可游離腸系膜上靜脈的屬支—右結腸靜脈，使之在腹膜后與門靜脈鄰近，并進行直接的端端吻合；④ 使用人工血管進行替代重建。
近年有多個中心超過 1 600 例患者的統計數據[6, 14, 18-19]表明，對于 BR-PDAC 進行門靜脈和腸系膜上靜脈的血管切除重建，與單純的胰十二指腸切除術相比，并沒有增加手術的并發癥發生率和死亡率，中位手術時間為 8.5 h，平均出血量為 1 750 mL，手術總并發癥發生率為 42%，死亡率為 5.9%。即使術前已經診斷門靜脈完全梗阻，也不是外科手術的禁忌證。在血管重建時，最困難也是最重要的就是，游離準備重建的血管兩端時，應使之有足夠的管徑，而且其重要屬支應不受損，以保證腸道血液的通暢回流。
從腫瘤學的結果上看，進行門靜脈和腸系膜上靜脈重建的胰腺癌手術與標準的胰腺癌手術相比具有相同的腫瘤復發率[14]。對于 PDAC，總的門靜脈或腸系膜上靜脈侵犯率為 65%，而且大約有 2/3 的患者存在淋巴結轉移[14]，PDAC 的 1、3 及 5 年生存率分別是 50%、18% 及 8%[6, 14]。根治性手術的效果遠遠優于任何姑息性的治療。由于腫瘤在侵犯靜脈的同時具有非常高的淋巴結轉移率，故手術的同時應該進行新輔助治療。現已證明，新輔助治療很大程度上延長了 PDAC 患者的生存期，已經被廣泛推薦作為一種治療標準，因此未來 PDAC 患者的生存期將可能延長。無論在局部切除還是在聯合多臟器切除的胰腺癌患者中，進行靜脈切除重建均可達到一樣的腫瘤根治性效果[20]。
2.2 動脈重建
與靜脈侵犯相反，腫瘤侵犯腹腔動脈和腸系膜上動脈被認為是腫瘤進展的表現，進行手術切除目前仍不是一種常規的方法[21]。無論是進行胰十二指腸切除術還是胰體尾部切除，腹腔動脈和腸系膜上動脈這 2 根主要的血管與腫瘤的關系都應該被詳細評估。如果腸系膜上動脈被包裹>180° 或者腹腔動脈被侵犯，目前認為這不在根治性腫瘤切除的標準內，只有很少的中心進行個別報道施行了切除手術[21]。與此相反，如果腸系膜上動脈被包裹<180°或腫瘤侵犯肝動脈，目前被認為在 BR-PDAC 根治性切除的范圍內[16]。對于在 BR-PDAC 標準內的動脈被侵犯的患者，都應該進行外科的剖腹探查手術，進行術中評估。術中可使用“動脈優先”的原則，先對腸系膜上動脈和腹腔動脈進行評估[22-24]，評估是否能夠分離準備出腸系膜上動脈和腹腔動脈，這是確定能否進行根治性切除術的關鍵所在。目前各個中心根據各自的不同習慣，有很多方法，通過“動脈優先”的原則對腸系膜上動脈和腹腔動脈進行評估[23]。
在確認腸系膜上動脈侵犯>180° 和腹腔動脈被侵犯的情況下，應該進行姑息治療。然而，動脈切除重建在一些中心也在試探性地開展，或者對于明確有動脈侵犯的患者先進行新輔助治療，可能帶來手術機會，然后再進行手術治療。一方面，這些方法已經被一些中心報道[21]，特別是對胰體尾癌。另一方面，新輔助治療目前已經是 BR-PDAC 治療中的非常重要的研究領域。
在進行胰體尾部切除術時，部分腹腔動脈切除后不需要完全重建，只需要保證肝動脈就可以，同時可以通過胃十二指腸動脈供血。這種手術的方式目前已經有了大量的病例報道，而且在手術結果和腫瘤學結果方面幾乎和標準的胰體尾部切除是一樣的。手術死亡率為 0～7%，手術總并發癥發生率大約為 50%，中位生存期為 10～25 個月[25-32]。因此，在胰體尾部切除中進行腹腔動脈切除是一種可考慮的方法。
在行胰十二指腸切除術或全胰切除術時，若腸系膜上動脈或肝動脈被侵犯，進行受累血管的切除重建非常困難，需直接吻合重建，或者使用人工血管重建來恢復動脈的灌注。這種重建也可以使用任何動脈壁的結構或靜脈壁的結構來進行。對腸系膜上動脈的切除重建目前報道較少，但都認為，對腸系膜上動脈的切除重建從技術層面是可能的，用大隱靜脈重建是最常用的方法。但該手術的并發癥發生率較高，且腫瘤學的結果也不令人滿意[22]。
對肝動脈或腹腔動脈進行切除重建是較腸系膜上動脈切除重建更為常見的方法。但各文獻[25-32]報道的手術結果卻不盡相同：手術并發癥發生率大約為 40%，在胰十二指腸切除中死亡率為 0～35%。肝動脈切除重建的主要風險是術后的動脈栓塞，它可引起術后急性肝缺血、壞死、感染等，具有較高的死亡率[33]。Mollberg 等[22]的 meta 分析結果表明，動脈重建具有較高的外科并發癥發生率和死亡率；更為嚴重的是，PDAC 行根治性手術的腫瘤學結果明顯差于標準的胰腺癌切除術。綜上所述，在進行胰腺癌手術時行動脈的切除重建不是一種被推薦的方法。在行胰體尾部切除時，在保留肝動脈血供的情況下進行腹腔動脈的 en-block 切除，這也是一種可供選擇的方法。而對于其他動脈的重建，則應該盡量少施行，即使施行也應該由非常有經驗的胰腺外科醫師來進行，以保證最低的并發癥發生率。
2.3 多器官聯合切除
胰腺癌的進展過程中，除了發生血管浸潤外，也可能發生周圍器官的轉移，特別是結腸、胃、腎上腺、小腸及腎臟，因此在胰腺癌根治性切除時需要局部或全部切除這些器官。2014 年 ISGPS[11]定義了聯合多臟器切除的胰腺癌擴大根治術的標準。回顧了此前多個報道[5, 20, 34-36]，病例數從 20 例到超過 270 例不等。術前通過 CT 等檢查，如果確定多臟器聯合切除在技術上是可行的，那么術前不需要進行新輔助治療。在胰頭癌根治性手術中，最常見需要聯合切除的器官是結腸和胃，在胰體尾癌切除中是左腎上腺。來自 Heidelberg 單中心超過 101 例病例的研究[20]表明，聯合多臟器切除增加了術后并發癥的發生率，但沒有增加死亡率；手術時間的延長和超過 2 個臟器的切除被認為是術后并發癥發生率及二次手術率增加的獨立因素；在腫瘤學方面，聯合多臟器切除的術后生存時間與標準切除無明顯差異。一項包含 55 例胰腺癌聯合多臟器切除的研究[36]表明，聯合多臟器切除的中位生存期為 16 個月，標準切除患者為 18 個月，這已經明顯優于接受姑息性治療的患者；術中大出血、術后輸血、聯合腎臟的切除、超過 4 個臟器的聯合切除及術后在 ICU 停留時間超過 2 d，是導致術后患者死亡的關鍵因素。近年有研究[37]報道，進行擴大根治的 600 例 BR-PDAC 患者與進行標準切除術的 1 200 例R-PDAC 患者相比，手術時間超過 5 h 的比例、聯合多臟器切除的比例、手術并發癥發生率和死亡率均有所增加；聯合多臟器切除的胰腺癌患者的術后中位生存期為 16 個月，5 年存活率為 11%，明顯優于姑息性治療的患者[37]。
3 新輔助治療
目前，對于 R-BDAC，術前無論是化療還是放化療都沒有充分的證據支持[38]。對于 BR-PDAC，如果確定可進行靜脈的切除重建或是聯合多臟器切除，術前也不需要進行新輔助治療。ISGPS 的共識[11]推薦，對于 R-BDAC 和 BR-PDAC，如果確認能夠進行根治性切除就需先進行手術切除治療。目前有許多研究正在對新輔助治療的效果進行評估[39-41]。術前進行新輔助治療的好處在于能分選出一部分患者，這部分患者由于腫瘤的惡性程度極高，雖然能夠進行手術切除，但可能也不能從手術中獲益。此外，新輔助治療可以提高腫瘤的 R0 切除率和降低腫瘤的局部復發率。因此，這些研究是非常有必要的，并且在未來可能改變臨床的治療方案。因而胰腺癌也應該建立新輔助治療的國際共識和指南[42]。
對于 BR-PDAC 或者由于動脈侵犯導致的 IR-BDAC，新輔助治療是可以被考慮的[43]。這個建議是基于以下觀點，動脈被侵犯的 BR-PDAC 患者，即使技術上動脈可切除重建，但是手術并發癥發生率較高，而且死亡率高，術后患者短期內可能發生局部的復發和全身的擴散，患者并未因為手術而獲益[22]。新輔助治療可能可解決這種問題。一方面，可以通過新輔助治療排除即使手術也可能不能獲益的患者；另一方面，新輔助治療使原先包裹動脈的腫瘤組織纖維化，使腫瘤與血管外膜間出現間隙，在切除腫瘤時可以分離出動脈，而不需要將之切除重建。
但是，在新輔助治療應用的同時又面臨了一個新的問題，即在新輔助化療后對腫瘤進行再評估分期時，許多患者行 CT 檢查提示并沒有表現出明顯的腫瘤降期現象[44]。有研究[45]表明，術前影像學提示腫瘤對周圍神經叢的侵犯是判斷胰腺癌患者預后的重要因素。雖然，在早期的診斷中，高分辨率的 CT 檢查可確定腫瘤沿大血管的神經叢侵犯，準確度可達到 95%[45]。但在進行新輔助治療后，高分辨率 CT 檢查的特異度和敏感度均有所下降[44]。進行腫瘤再分期的困難在于，使用傳統的 CT 檢查很難區分腫瘤組織及周圍腫瘤壞死后的纖維組織，即使正電發射計算機斷層顯像 （PET-CT）檢查的準確性也很難達到 100%[46]。到目前為止（至 2018 年），沒有一種有效的檢查方法來區分腫瘤組織和纖維壞死組織。對于有動脈侵犯的 BR-PDAC 患者，新輔助治療后如果腫瘤沒有明顯進展，都應該進行手術探查來確定是否有進行根治性手術的可能。在手術中，可以通過切除后快速冰凍病理學檢查來確定腫瘤是否轉移。因此，在 BR-PDAC 患者中應用新輔助治療篩選出不能從手術中獲益的患者是十分有效的。
那么最有效的新輔助治療方案是什么呢？目前這仍然是值得討論的問題。傳統上，以吉西他濱或 5-氟尿嘧啶（5-FU）為主的化療聯合 50～54 Gy 放療的放化療方案在局部進展的胰腺癌中已經得到廣泛的應用[47]，通過此種新輔助治療可使局部進展的胰腺癌患者的手術切除率達到 30% 左右[48]。目前，隨著一些高效的化療方案在胰腺癌中被引入，比如說 FOLFIRINOX 方案和紫杉醇，傳統的新輔助治療方案的應用面臨挑戰[49-51]。初步的研究結果[41]表明，這些高效的化療方案比傳統的放化療方案更有效，化療后手術的切除率可提高到 60% 左右。目前仍然缺乏大數據的隨機對照試驗，所以最有效的新輔助治療方案仍然不能確定。但是就現有的研究數據，FOLFIRINOX 化療方案可能是最有效的新輔助化療方案[41]。Chuong 等[52]的研究納入了 36 例 BR-PDAC 患者，使用吉西他濱、多烯紫杉醇和卡培他濱聯合化療，并對侵犯血管的區域進行 35 Gy 的立體定向放療，患者最長隨訪 24.8 個月。結果 35 例患者達到了 R0 切除，這35 例達到 R0 切除患者的中位生存期達到 22.5 個月，無瘤生存期達 14.9 個月[52]。Katz 等[53]的一項多中心研究納入了 22 例BR-PDAC 患者，對其進行了 4 周期的 FOLFI- RINOX 方案及 5 周半的卡培他濱聯合 50.4 Gy 的聯合放療，結果 14 例患者最終達到了 R0 切除，中位生存時間為 21.7 個月。目前有 2 項針對吉西他濱聯合卡培他濱的臨床試驗正在進行，其初步結果表明，吉西他濱聯合卡培他濱組患者的中位總生存期為 28.0 個月，而吉西他濱單藥組為 25.5 個月，差異有統計學意義（P=0.032），提示吉西他濱聯合卡培他濱是一種胰腺癌術后的有效化療手段[54]。
為了幫助 BR-PDAC 患者選擇較好的治療方法，是直接手術還是進行新輔助治療？目前有許多的預后評分系統、參數和指標正在被檢驗。Katz 等[55]應用影像學標準和臨床表現來進行預后判斷，但是這種方法對預后的判斷并不可靠。目前改進的 Glasgow 預后評分（mGPS）和 CA19-9 水平是最可靠的判斷預后的指標[56-57]。特別是在新輔助治療后 CA19-9 水平下降或者正常，預示著預后相對較好[57]。mGPS 雖然沒有 CA19-9 應用廣泛，但是它也是一種判斷預后的較好的評分系統，在新輔助治療中如果評分達到 2 分提示預后不佳[58]。目前雖也在探索其他的生物學指標和基因檢測結果對預后判斷和治療方案選擇的價值，但是效果仍然不確切，未被推薦使用。
綜上所述，對于 BR-PDAC 的治療，應是多學科的綜合治療，現有治療方法的預后仍不理想，這為我們臨床工作者提出了一個挑戰。目前治療方法的研究主要集中在新輔助治療的方案上面。隨著外科技術的進展，已可完成血管重建和多器官臟器的聯合切除，這可提高部分患者的預后，使患者長時間生存成為一種可能。最近，ISGPS 和 NCCN 對 BR-PDAC 和胰腺癌擴大根治術定義的規定，有助于未來的報道及研究更具有規范性和可比性。所有的外科方法只是多學科綜合治療的一部分，單純的根治性手術切除并不能給患者帶來最好的預后，目前來看，外科手術結合新輔助治療是最佳的選擇。
胰腺導管腺癌（PDAC）是惡性程度很高的實體惡性腫瘤之一，在西方國家中其死亡率居第 4 位，在我國也是位居前列，而且其死亡率還在持續增高[1]。由于 PDAC 的惡性程度較高，解剖位置特殊，外科可切除率只有 15%～20%，能夠外科切除的患者結合輔助化療，5 年生存率也只有 20%～25%[2]。在過去 20 年中，大量隨機性研究表明，術后輔助化療對于可切除的胰腺癌患者是有效的[3]。隨著胰腺外科的發展，自 20 世紀 90 年代以來，胰腺癌術后的死亡率已有很大程度的降低[4]。另外，周圍臟器以及血管的侵犯已經不再是手術的禁忌證，屬于邊界性可切除腺導管腺癌（BR-PDAC）的范圍內[5-6]。目前，絕對的手術禁忌證只有全身廣泛的轉移，特別是腹膜轉移和肝臟多發轉移[7]。因此，對于局部轉移的 BR-PDAC，治療上應該首先考慮外科切除或者新輔助治療、腫瘤降級后再手術切除。近年來對 BR-PDAC 治療上的發展得益于術前評估的精確、手術的精準以及輔助治療的進步，筆者現就上述 3 個方面內容進行綜述。
1 診斷與評估
PDAC 非常容易發生周圍血管的侵犯，特別是腸系膜上靜脈、門靜脈、腹腔動脈、腸系膜上動脈等。對于 PDAC 進行對比增強 CT（CE-CT）評估是非常重要的[8]，CE-CT 的性價比較高，已經得到了大部分中心的認可，其檢查的靈敏度可達 63%～82%，特異度可達 92%～100%[9]。在進行 CE-CT 檢查時，患者采取右側 30° 的體位，檢查前飲水，這可使胰腺與胃和十二指腸的對比度增強，從而使檢查的精準度大大提高[10]。當患者存在 CE-CT 檢查的禁忌證時，可選擇行 MRI 檢查，MRI 對 PDAC 的診斷和評估效果與 CE-CT 檢查相當[9]。超聲內鏡（EUS）檢查在評估局部血管侵犯方面也具有非常高的敏感度，可以提供高分辨率的血管成像。但是， EUS 對患者來說是一種侵入性操作，其準確性與操作者的經驗有很大的相關性，而且其檢查結果是一種動態過程，很難被重現，所以 EUS 目前很難在所有中心普遍開展，只能作為 CE-CT 和 MRI 檢查的補充檢查。
PDAC 患者能夠手術的先決條件是排除遠處轉移，首先是排除肝臟轉移，其次是肺轉移。因此需進行常規胸部 X 線平片檢查，如果有可疑情況，需加做胸部 CT 檢查以排除胸部轉移。
2014 年國際胰腺外科學組（ISGPS）[11]根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）[7]的推薦，按照腫瘤的可切除性將 PDAC 分為：可切除的胰腺導管腺癌（R-BDAC）、BR-PDAC 以及不可切除的胰腺導管腺癌（IR-BDAC）3 種類型。R-PDAC 的定義是沒有血管侵犯，包括：① 沒有腸系膜上靜脈和門靜脈的迂曲；② 腹腔動脈、肝動脈以及腸系膜上動脈脂肪外鞘膜的邊界清晰。BR-PDAC 的定義是：① 雖然有靜脈血管的迂曲、狹窄或者閉塞，但其遠端正常，可通過外科技術予以重建；② 腫瘤包裹腸系膜上動脈≤180°，腫瘤包裹肝動脈但未侵犯腹腔動脈。IR-BDAC 的定義是：① 腸系膜上靜脈和門靜脈受侵犯，不可行切除重建，這種情況有可能轉變為門靜脈海綿樣變；② 腫瘤包裹腸系膜上動脈>180°，腫瘤侵犯腹腔動脈；③ 腹主動脈或下腔靜脈受侵犯。
除了以上定義外，美國肝胰膽協會/美國腫瘤外科學會/消化道外科學會（AHPBA/SSO/SSAT）于 2009 年[12]、安德森標準（M.D. Anderson criteria）于 2006 年[13]分別公布了兩種定義。兩者在 R-PDAC 方面的定義基本相同，另外對動脈侵犯的描述也沒有根本不同。然而，安德森標準只將靜脈的閉塞作為 BR-PDAC 的標準，沒有包括靜脈的接觸、迂曲和狹窄。另外，安德森標準對 IR-BDAC 的定義為“局部進展（locally advanced）”的腫瘤。對直徑>3 cm的胰頭癌、所有的胰體尾癌以及 CA19-9 水平大于 100 U/mL 的患者，AHPBA/SSO/SSAT 推薦進行“診斷性腹腔鏡探查”評估，這樣可能發現意外的肝轉移和腹膜轉移。
對于 R-PDAC 和 IR-BDAC 的治療，兩者的建議都是比較明確的：對于 R-PDAC 應該進行根治性外科手術，而對 IR-BDAC 可進行新輔助治療后再進行評估。對于 BR-PDAC，腫瘤侵犯靜脈和侵犯動脈的治療方案是不相同的。存在靜脈侵犯的BR-PDAC，推薦將受累靜脈一并切除并重建，達到腫瘤的整塊（en-bloc）切除。相反地，對于懷疑動脈侵犯的BR-PDAC，術中需探查確認是否動脈真正被侵犯，一般不推薦將受累動脈切除重建。只有在極特殊的情況下可進行直接的動脈重建或新輔助治療后再次探查和切除，但效果不明確，目前仍在研究當中[14]。
除了血管侵犯，血管旁器官侵犯如結腸、結腸系膜、胃、腎上腺、腎臟等侵犯，雖未被 ISGPS 定義在 BR-PDAC 的范圍內，但是被認為是可以擴大切除的。國際上普遍認為，周圍器官的轉移不是根治性手術的禁忌證，如果有可能，這些患者應該先接受手術治療后再進行新輔助治療[15]。
2 外科治療
2.1 靜脈重建
在過去的 30 年中，對胰頭癌侵犯腸系膜上靜脈或門靜脈的患者進行胰十二指腸切除術，同時進行靜脈重建，可延長患者生存期，這已經達到了普遍的共識[16]，而且現在國外的指南[7, 11]中都已經推薦進行靜脈重建。在進行外科手術靜脈重建前需認真評估需重建靜脈的長度和管徑。腸系膜上靜脈和門靜脈的切除重建，可分為 4 種類型[17]：① 無論是胰頭癌還是胰體尾癌，如果只是侵犯靜脈血管的局部，在保證血管不狹窄的情況下，可只進行血管的切面切除，并直接縫合重建；② 如果進行血管的切面切除后，直接縫合可能引起血管狹窄，需使用血管補片進行修補；③ 當血管的一段被侵犯時，不能進行血管的部分修補，可游離腸系膜上靜脈的屬支—右結腸靜脈，使之在腹膜后與門靜脈鄰近，并進行直接的端端吻合；④ 使用人工血管進行替代重建。
近年有多個中心超過 1 600 例患者的統計數據[6, 14, 18-19]表明，對于 BR-PDAC 進行門靜脈和腸系膜上靜脈的血管切除重建，與單純的胰十二指腸切除術相比，并沒有增加手術的并發癥發生率和死亡率，中位手術時間為 8.5 h，平均出血量為 1 750 mL，手術總并發癥發生率為 42%，死亡率為 5.9%。即使術前已經診斷門靜脈完全梗阻，也不是外科手術的禁忌證。在血管重建時，最困難也是最重要的就是，游離準備重建的血管兩端時，應使之有足夠的管徑，而且其重要屬支應不受損，以保證腸道血液的通暢回流。
從腫瘤學的結果上看，進行門靜脈和腸系膜上靜脈重建的胰腺癌手術與標準的胰腺癌手術相比具有相同的腫瘤復發率[14]。對于 PDAC，總的門靜脈或腸系膜上靜脈侵犯率為 65%，而且大約有 2/3 的患者存在淋巴結轉移[14]，PDAC 的 1、3 及 5 年生存率分別是 50%、18% 及 8%[6, 14]。根治性手術的效果遠遠優于任何姑息性的治療。由于腫瘤在侵犯靜脈的同時具有非常高的淋巴結轉移率，故手術的同時應該進行新輔助治療。現已證明，新輔助治療很大程度上延長了 PDAC 患者的生存期，已經被廣泛推薦作為一種治療標準，因此未來 PDAC 患者的生存期將可能延長。無論在局部切除還是在聯合多臟器切除的胰腺癌患者中，進行靜脈切除重建均可達到一樣的腫瘤根治性效果[20]。
2.2 動脈重建
與靜脈侵犯相反，腫瘤侵犯腹腔動脈和腸系膜上動脈被認為是腫瘤進展的表現，進行手術切除目前仍不是一種常規的方法[21]。無論是進行胰十二指腸切除術還是胰體尾部切除，腹腔動脈和腸系膜上動脈這 2 根主要的血管與腫瘤的關系都應該被詳細評估。如果腸系膜上動脈被包裹>180° 或者腹腔動脈被侵犯，目前認為這不在根治性腫瘤切除的標準內，只有很少的中心進行個別報道施行了切除手術[21]。與此相反，如果腸系膜上動脈被包裹<180°或腫瘤侵犯肝動脈，目前被認為在 BR-PDAC 根治性切除的范圍內[16]。對于在 BR-PDAC 標準內的動脈被侵犯的患者，都應該進行外科的剖腹探查手術，進行術中評估。術中可使用“動脈優先”的原則，先對腸系膜上動脈和腹腔動脈進行評估[22-24]，評估是否能夠分離準備出腸系膜上動脈和腹腔動脈，這是確定能否進行根治性切除術的關鍵所在。目前各個中心根據各自的不同習慣，有很多方法，通過“動脈優先”的原則對腸系膜上動脈和腹腔動脈進行評估[23]。
在確認腸系膜上動脈侵犯>180° 和腹腔動脈被侵犯的情況下，應該進行姑息治療。然而，動脈切除重建在一些中心也在試探性地開展，或者對于明確有動脈侵犯的患者先進行新輔助治療，可能帶來手術機會，然后再進行手術治療。一方面，這些方法已經被一些中心報道[21]，特別是對胰體尾癌。另一方面，新輔助治療目前已經是 BR-PDAC 治療中的非常重要的研究領域。
在進行胰體尾部切除術時，部分腹腔動脈切除后不需要完全重建，只需要保證肝動脈就可以，同時可以通過胃十二指腸動脈供血。這種手術的方式目前已經有了大量的病例報道，而且在手術結果和腫瘤學結果方面幾乎和標準的胰體尾部切除是一樣的。手術死亡率為 0～7%，手術總并發癥發生率大約為 50%，中位生存期為 10～25 個月[25-32]。因此，在胰體尾部切除中進行腹腔動脈切除是一種可考慮的方法。
在行胰十二指腸切除術或全胰切除術時，若腸系膜上動脈或肝動脈被侵犯，進行受累血管的切除重建非常困難，需直接吻合重建，或者使用人工血管重建來恢復動脈的灌注。這種重建也可以使用任何動脈壁的結構或靜脈壁的結構來進行。對腸系膜上動脈的切除重建目前報道較少，但都認為，對腸系膜上動脈的切除重建從技術層面是可能的，用大隱靜脈重建是最常用的方法。但該手術的并發癥發生率較高，且腫瘤學的結果也不令人滿意[22]。
對肝動脈或腹腔動脈進行切除重建是較腸系膜上動脈切除重建更為常見的方法。但各文獻[25-32]報道的手術結果卻不盡相同：手術并發癥發生率大約為 40%，在胰十二指腸切除中死亡率為 0～35%。肝動脈切除重建的主要風險是術后的動脈栓塞，它可引起術后急性肝缺血、壞死、感染等，具有較高的死亡率[33]。Mollberg 等[22]的 meta 分析結果表明，動脈重建具有較高的外科并發癥發生率和死亡率；更為嚴重的是，PDAC 行根治性手術的腫瘤學結果明顯差于標準的胰腺癌切除術。綜上所述，在進行胰腺癌手術時行動脈的切除重建不是一種被推薦的方法。在行胰體尾部切除時，在保留肝動脈血供的情況下進行腹腔動脈的 en-block 切除，這也是一種可供選擇的方法。而對于其他動脈的重建，則應該盡量少施行，即使施行也應該由非常有經驗的胰腺外科醫師來進行，以保證最低的并發癥發生率。
2.3 多器官聯合切除
胰腺癌的進展過程中，除了發生血管浸潤外，也可能發生周圍器官的轉移，特別是結腸、胃、腎上腺、小腸及腎臟，因此在胰腺癌根治性切除時需要局部或全部切除這些器官。2014 年 ISGPS[11]定義了聯合多臟器切除的胰腺癌擴大根治術的標準。回顧了此前多個報道[5, 20, 34-36]，病例數從 20 例到超過 270 例不等。術前通過 CT 等檢查，如果確定多臟器聯合切除在技術上是可行的，那么術前不需要進行新輔助治療。在胰頭癌根治性手術中，最常見需要聯合切除的器官是結腸和胃，在胰體尾癌切除中是左腎上腺。來自 Heidelberg 單中心超過 101 例病例的研究[20]表明，聯合多臟器切除增加了術后并發癥的發生率，但沒有增加死亡率；手術時間的延長和超過 2 個臟器的切除被認為是術后并發癥發生率及二次手術率增加的獨立因素；在腫瘤學方面，聯合多臟器切除的術后生存時間與標準切除無明顯差異。一項包含 55 例胰腺癌聯合多臟器切除的研究[36]表明，聯合多臟器切除的中位生存期為 16 個月，標準切除患者為 18 個月，這已經明顯優于接受姑息性治療的患者；術中大出血、術后輸血、聯合腎臟的切除、超過 4 個臟器的聯合切除及術后在 ICU 停留時間超過 2 d，是導致術后患者死亡的關鍵因素。近年有研究[37]報道，進行擴大根治的 600 例 BR-PDAC 患者與進行標準切除術的 1 200 例R-PDAC 患者相比，手術時間超過 5 h 的比例、聯合多臟器切除的比例、手術并發癥發生率和死亡率均有所增加；聯合多臟器切除的胰腺癌患者的術后中位生存期為 16 個月，5 年存活率為 11%，明顯優于姑息性治療的患者[37]。
3 新輔助治療
目前，對于 R-BDAC，術前無論是化療還是放化療都沒有充分的證據支持[38]。對于 BR-PDAC，如果確定可進行靜脈的切除重建或是聯合多臟器切除，術前也不需要進行新輔助治療。ISGPS 的共識[11]推薦，對于 R-BDAC 和 BR-PDAC，如果確認能夠進行根治性切除就需先進行手術切除治療。目前有許多研究正在對新輔助治療的效果進行評估[39-41]。術前進行新輔助治療的好處在于能分選出一部分患者，這部分患者由于腫瘤的惡性程度極高，雖然能夠進行手術切除，但可能也不能從手術中獲益。此外，新輔助治療可以提高腫瘤的 R0 切除率和降低腫瘤的局部復發率。因此，這些研究是非常有必要的，并且在未來可能改變臨床的治療方案。因而胰腺癌也應該建立新輔助治療的國際共識和指南[42]。
對于 BR-PDAC 或者由于動脈侵犯導致的 IR-BDAC，新輔助治療是可以被考慮的[43]。這個建議是基于以下觀點，動脈被侵犯的 BR-PDAC 患者，即使技術上動脈可切除重建，但是手術并發癥發生率較高，而且死亡率高，術后患者短期內可能發生局部的復發和全身的擴散，患者并未因為手術而獲益[22]。新輔助治療可能可解決這種問題。一方面，可以通過新輔助治療排除即使手術也可能不能獲益的患者；另一方面，新輔助治療使原先包裹動脈的腫瘤組織纖維化，使腫瘤與血管外膜間出現間隙，在切除腫瘤時可以分離出動脈，而不需要將之切除重建。
但是，在新輔助治療應用的同時又面臨了一個新的問題，即在新輔助化療后對腫瘤進行再評估分期時，許多患者行 CT 檢查提示并沒有表現出明顯的腫瘤降期現象[44]。有研究[45]表明，術前影像學提示腫瘤對周圍神經叢的侵犯是判斷胰腺癌患者預后的重要因素。雖然，在早期的診斷中，高分辨率的 CT 檢查可確定腫瘤沿大血管的神經叢侵犯，準確度可達到 95%[45]。但在進行新輔助治療后，高分辨率 CT 檢查的特異度和敏感度均有所下降[44]。進行腫瘤再分期的困難在于，使用傳統的 CT 檢查很難區分腫瘤組織及周圍腫瘤壞死后的纖維組織，即使正電發射計算機斷層顯像 （PET-CT）檢查的準確性也很難達到 100%[46]。到目前為止（至 2018 年），沒有一種有效的檢查方法來區分腫瘤組織和纖維壞死組織。對于有動脈侵犯的 BR-PDAC 患者，新輔助治療后如果腫瘤沒有明顯進展，都應該進行手術探查來確定是否有進行根治性手術的可能。在手術中，可以通過切除后快速冰凍病理學檢查來確定腫瘤是否轉移。因此，在 BR-PDAC 患者中應用新輔助治療篩選出不能從手術中獲益的患者是十分有效的。
那么最有效的新輔助治療方案是什么呢？目前這仍然是值得討論的問題。傳統上，以吉西他濱或 5-氟尿嘧啶（5-FU）為主的化療聯合 50～54 Gy 放療的放化療方案在局部進展的胰腺癌中已經得到廣泛的應用[47]，通過此種新輔助治療可使局部進展的胰腺癌患者的手術切除率達到 30% 左右[48]。目前，隨著一些高效的化療方案在胰腺癌中被引入，比如說 FOLFIRINOX 方案和紫杉醇，傳統的新輔助治療方案的應用面臨挑戰[49-51]。初步的研究結果[41]表明，這些高效的化療方案比傳統的放化療方案更有效，化療后手術的切除率可提高到 60% 左右。目前仍然缺乏大數據的隨機對照試驗，所以最有效的新輔助治療方案仍然不能確定。但是就現有的研究數據，FOLFIRINOX 化療方案可能是最有效的新輔助化療方案[41]。Chuong 等[52]的研究納入了 36 例 BR-PDAC 患者，使用吉西他濱、多烯紫杉醇和卡培他濱聯合化療，并對侵犯血管的區域進行 35 Gy 的立體定向放療，患者最長隨訪 24.8 個月。結果 35 例患者達到了 R0 切除，這35 例達到 R0 切除患者的中位生存期達到 22.5 個月，無瘤生存期達 14.9 個月[52]。Katz 等[53]的一項多中心研究納入了 22 例BR-PDAC 患者，對其進行了 4 周期的 FOLFI- RINOX 方案及 5 周半的卡培他濱聯合 50.4 Gy 的聯合放療，結果 14 例患者最終達到了 R0 切除，中位生存時間為 21.7 個月。目前有 2 項針對吉西他濱聯合卡培他濱的臨床試驗正在進行，其初步結果表明，吉西他濱聯合卡培他濱組患者的中位總生存期為 28.0 個月，而吉西他濱單藥組為 25.5 個月，差異有統計學意義（P=0.032），提示吉西他濱聯合卡培他濱是一種胰腺癌術后的有效化療手段[54]。
為了幫助 BR-PDAC 患者選擇較好的治療方法，是直接手術還是進行新輔助治療？目前有許多的預后評分系統、參數和指標正在被檢驗。Katz 等[55]應用影像學標準和臨床表現來進行預后判斷，但是這種方法對預后的判斷并不可靠。目前改進的 Glasgow 預后評分（mGPS）和 CA19-9 水平是最可靠的判斷預后的指標[56-57]。特別是在新輔助治療后 CA19-9 水平下降或者正常，預示著預后相對較好[57]。mGPS 雖然沒有 CA19-9 應用廣泛，但是它也是一種判斷預后的較好的評分系統，在新輔助治療中如果評分達到 2 分提示預后不佳[58]。目前雖也在探索其他的生物學指標和基因檢測結果對預后判斷和治療方案選擇的價值，但是效果仍然不確切，未被推薦使用。
綜上所述，對于 BR-PDAC 的治療，應是多學科的綜合治療，現有治療方法的預后仍不理想，這為我們臨床工作者提出了一個挑戰。目前治療方法的研究主要集中在新輔助治療的方案上面。隨著外科技術的進展，已可完成血管重建和多器官臟器的聯合切除，這可提高部分患者的預后，使患者長時間生存成為一種可能。最近，ISGPS 和 NCCN 對 BR-PDAC 和胰腺癌擴大根治術定義的規定，有助于未來的報道及研究更具有規范性和可比性。所有的外科方法只是多學科綜合治療的一部分，單純的根治性手術切除并不能給患者帶來最好的預后，目前來看，外科手術結合新輔助治療是最佳的選擇。