引用本文： 陳敏山, 潘揚勛. 小肝癌的多學科微創治療進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(4): 396-400. doi: 10.7507/1007-9424.201801086 復制
隨著腫瘤診斷和治療技術的進步，早期肝癌患者的診斷和治療方法逐漸增多，治療效果較前有所改善，患者的生存質量也有所提高。通過對肝癌高危人群的定期體檢、健康宣教等手段，很多臨床小肝癌患者可以在早期被發現，并接受根治性治療。因此，能夠發現更多的小肝癌是提高肝癌總體生存率（overall survival，OS）的重要途徑，應該重視小肝癌的多學科治療。此外，目前小肝癌的手術效果比較滿意，如何合理應用各種安全、微創的治療手段達到最好的治療效果，最大限度地延長患者的生存時間，提高生存質量是目前關注的重點。
對于小肝癌的定義還存在爭議，但目前多采用著名的米蘭（Milan）標準：單個腫瘤直徑不超過 5 cm；多發腫瘤數目≤3 個，其中最大直徑≤3 cm[1]。結合我國肝癌患者的情況，我國大多數臨床工作者將腫瘤最大直徑<5 cm 作為小肝癌的定義標準[2]。
目前，應用于小肝癌的根治性治療包括：肝移植、肝切除術以及以射頻和微波為主的局部消融治療；其他治療手段包括：肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、體外放射治療等。鑒于小肝癌有較高的手術切除率，肝切除術仍然是當今肝癌根治性治療的標準。順應微創治療和加快患者恢復的需求，以射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）為代表的其他微創治療手段也占有越來越重要的地位。綜合多學科意見，對小肝癌患者的治療方案進行優化，對于延長患者的生存時間和提高生活質量尤為重要。筆者現對肝切除術及其他小肝癌的微創治療手段進行回顧及闡述，以期對臨床實踐工作提供指導和理論支持。
1 腹腔鏡下肝切除術
目前肝切除術仍然是小肝癌根治性治療的主要選擇，存在手術適應證的患者接受肝切除術可以獲得較為理想的遠期治療效果。由于我國肝癌患者中大多合并肝硬變，考慮到患者肝功能的保留，在小肝癌切除方式上多采用局部切除、亞段切除或肝段切除。腹腔鏡肝切除術（laparoscopic hepatectomy，LH）與開腹肝切除術（open hepatectomy，OH）相比，以其手術切口小、出血少、術后恢復快、全身反應輕等特點，在制定小肝癌手術治療策略時更受到青睞。Han 等[3]的一項病例對照研究分析了首爾國立醫院外科收治的 176 例肝癌患者的臨床資料，結果顯示，LH 組（n=88）和 OH 組（n=88）的 1、3 及 5 年 OS 和無瘤生存率（disease free survivals，DFS）比較差異均無統計學意義。同時，一項由 Sotiropoulos 等[4]進行的納入了 5 203 例病例的 meta 分析更是指出，腹腔鏡手術與開腹手術相比具有更寬的手術切緣、更低的術后并發癥發生率和 30 d 死亡率。此外，一項由 Yoon 等[5]進行的研究顯示，對于一些位置比較困難的腫瘤（如肝右葉腫瘤），腹腔鏡與開腹手術相比具有相近的安全性及遠期 OS（P=0.645）和 DFS（P=0.090）。目前關于 LH 的多個研究[3, 6-7]都指出，LH 在治療小肝癌患者時，在長期存活率、DFS、術后并發癥等方面均可以達到和 OH 同樣的效果，并且具有更短的住院時間、較低的并發癥發生率和短期死亡率等優點；故而在對滿足條件的小肝癌患者行手術切除時，可優先考慮 LH。筆者所在醫院科室的治療經驗是：對位于肝左葉、右葉下段或尾狀葉的小肝癌，首先考慮腹腔鏡下切除。
不僅如此，近年來出于減少傷口和美觀的需求，許多多孔腹腔鏡手術逐步優化為單孔腹腔鏡手術[8]。在肝臟外科方面，已經有較為成熟的器械和技術支持對肝臟良性病變進行單孔腹腔鏡治療[9]。Kobayashi 等[10]首先報道了 1 例單孔腹腔鏡左肝切除術，初步證明了單孔腹腔鏡技術在肝癌手術治療中的可行性。隨后陸續有研究針對肝臟左外葉的腫瘤行單孔腹腔鏡切除的可行性進行了探討[11]。筆者所在醫院科室在 2017 年對接受左外葉小肝癌切除的單孔腹腔鏡肝切除術的 6 例病例與同期多孔腹腔鏡病例進行對比分析后發現，與多孔腹腔鏡組比較，單孔腹腔鏡組除了手術時間的增加有統計學意義外（P<0.001），其余臨床指標如：術中出血、肝功能恢復、術后住院時間等在 2 組間的差異均沒有統計學意義（P>0.05）。因此，有條件的單位對有適宜指征的患者可以考慮行單孔腹腔鏡治療。
2 腹腔鏡聯合 RFA
目前雖然經皮超聲或 CT 引導下的 RFA 是主要的治療模式，但腹腔鏡輔助下的局部消融治療也在小肝癌的治療中起著重要的作用。1997 年 Siperstein 等[12]完成了首例腹腔鏡 RFA 后，多國學者也開始選擇性地開展腹腔鏡 RFA 治療。Sakoda 等[13]比較了腹腔鏡 RFA 和開腹 RFA（23 例比 32 例）治療小肝癌的療效，結果顯示，腹腔鏡 RFA 組的術中出血少、手術時間短、術后住院時間短，而 2 組在總生存、無瘤生存、局部復發率等方面均沒有明顯差異。術中借助 RFA 治療小肝癌兼具腹腔鏡和 RFA 的優點，有助于患者術后疼痛緩解，并發癥少，肝內復發率低，DFS 和 OS 高，是一種安全、微創、療效確切的肝癌治療方法，值得臨床廣泛推廣。
3 經皮 RFA 治療
RFA 是目前應用最多、研究最多、療效最好的局部治療方法。以 RFA 為代表的局部消融治療目前已經被列為小肝癌的根治性治療方法之一。Livraghi 等[14]在 2008 年就已經提出，RFA 在小肝癌治療方面是安全可行的，其 5 年存活率可達 68.5%，可以將其列為一線治療方案。在隨后的更進一步研究中，Shiina 等[15]回顧性分析了 1 170 例符合 Milan 標準的原發性肝癌患者的臨床資料，平均隨訪時間為 38.2 個月，結果顯示，患者的 5 年生存率達 60.2%。筆者所在醫院科室的 2 項回顧性研究數據結果表明，行 RFA 治療的Ⅰa 期（n=397）和Ⅰb 期（n=168）小肝癌患者的 5 年存活率分別為 61.9% 和 42.2%[16]，而對于直徑不超過 2 cm 的微小肝癌患者（n=71），RFA 術后的 5 年存活率為 71.9%[17]。目前針對 RFA 的多個臨床研究[18-20]顯示，對于直徑不超過 3 cm 的小肝癌，RFA 可以得到與手術相近的效果；而對于直徑為 3～5 cm 的小肝癌，雖然多認為兩者的存活率比較差異無統計學意義，但 RFA 治療后的復發率明顯較高，對于此類小肝癌往往需要進行反復多次的消融，在操作上有很大的難度，而且不可避免地會存在消融不完全的問題。因此，對于直徑為 3～5 cm 的小肝癌，可考慮聯合無水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）或者 TACE 以提高療效。
4 RFA 聯合 PEI
鑒于 RFA 治療對于 3～5 cm 小肝癌的局限性，聯合其他輔助治療手段成為了提高 RFA 治療小肝癌療效的有效途徑。聯合治療的優勢在于可以通過不同原理、不同機制治療方式的聯合，達到相互增強和相互補充的治療效果。
RFA 聯合 PEI 最早由 Goldberg 等[21]報道，此次操作在體外乳腺癌小鼠模型上進行。該研究[21]發現，RFA 和 PEI 的聯合應用可以擴大 RFA 單針消融的范圍，但是只有在 RFA 前先行 PEI（PEI-RFA）才有增效的作用，而 RFA-PEI 則未發現這樣的效果。隨后 Kurokohchi 等[22]的研究顯示，PEI-RFA 與單用 RFA 相比，在消融范圍上具有優勢 ［（34.9±15.4）cm3比（8.4±5.9）cm3，P<0.05］。此外，在 PEI-RFA 的適應證方面，Zhang 等[23]對直徑為 3～5 cm 的腫瘤采用 PEI-RFA 治療后，其 1、3 及 5 年 OS 分別為 96%、77.6% 和 55.6%。因此，將 PEI-RFA 應用于小肝癌的治療，在擴大消融范圍的同時，提高了消融效率，減少了治療次數，對改善總體治療療效有很大幫助。筆者所在醫院科室的治療經驗是：對于肝門部膽管、膽囊、第一肝門區、心包、胃腸道等重要組織結構采用 PEI-RFA 治療，而對距離重要組織結構 1 cm 內的癌組織實施 PEI，對距離 1 cm 及以上的癌組織采用 RFA。一方面，降低了熱消融時鄰近重要組織結構受損的概率；另一方面，又拓寬了 RFA 或 PEI 的適應證，達到了有效消融的目的。
5 TACE
TACE 相比于肝移植術、肝切除術、RFA 等根治性治療而言，是對肝癌進行局部控制的姑息性治療。Hsu 等[24]報道了 RFA（n=315）和 TACE（n=215）作為一線治療符合 Milan 標準的小肝癌患者的效果，結果顯示，RFA 組較 TACE 組有更好的生存率，其中 RFA 組的 1、3 及 5 年 OS 分別為 93%、89% 和 72%，而 TACE 組分別為 63%、55% 及 43%（P=0.048）。這提示 RFA 對小肝癌具有更好的療效。而借助傾向性模型進行匹配后 2 組患者的數量均為 101 例，結果顯示，RFA 組的 1、3 及 5 年 OS 為 85%、60% 和 41%，TACE 組分別為 86%、55% 及 36%（P=0.476），2 組的差異無統計學意義。因此，對于符合 Milan 標準的患者行 RFA 或 TACE 的效果相當，但是考慮到醫學倫理問題，TACE 治療難以作為小肝癌患者的一線治療方案。
隨著微導管技術的發展，超選擇 TACE 成為可能。Golfieri 等[25]對 67 例行肝移植術患者的 122 個小于 5 cm 的肝癌病灶進行了病理學診斷，結果顯示，有 53.5% 的患者接受了超選 TACE，且接受超選 TACE 患者的腫瘤壞死率（75.1% 比 52.8%，P=0.02）及完全壞死率（53.8% 比 29.8%，P=0.013）均明顯高于非超選 TACE 患者。超選 TACE 治療也為二重栓塞治療提供了可能，同時栓塞腫瘤的供血動靜脈，既阻斷了腫瘤的二次血供，也阻斷了腫瘤播散的途徑。
6 TACE 聯合 RFA
單純的 TACE 治療肝細胞癌的病灶壞死率較低，而反復的 TACE 治療易對正常肝實質造成損害。目前，在 TACE 對肝臟進行整體治療的基礎上，3～4 周后、待肝臟組織廓清后行局部消融治療是被廣泛應用的序貫治療方案（TACE-RFA）。在 TACE-RFA 對腫瘤控制情況的研究方面，Morimoto 等[26]比較了 TACE-RFA 組和 RFA 組的 3 年腫瘤局部進展率，發現對于 3～5 cm 的肝癌，TACE-RFA 較單獨 RFA 能更好地降低腫瘤的局部進展率（6% 比 39%，P=0.012）。筆者所在醫院科室的一項前瞻性研究[27]報道了對單個腫瘤不超過 7 cm 的患者行 TACE-RFA 與 RFA 的效果比較結果，結果顯示：TACE-RFA 組的 1、3 及 4 年 OS 分別為 92.6%、66.6% 和 61.8%，RFA 組分別為 85.3%、59% 和 45.0%，TACE-RFA 組的 OS 明顯高于 RFA 組（P=0.002），差異有統計學意義。而對于小于 3 cm 腫瘤的研究，Shibata 等[28]比較了 TACE-RFA 和 RFA 在腫瘤直徑為 0.8～3.0 cm 患者中的療效，發現在包括局部腫瘤進展率、無局部腫瘤生存率、OS、無腫瘤相關事件發生率等指標上，兩者均沒有差異。出現這樣的原因考慮有二：① 小肝癌在一定程度上仍依賴門靜脈血供，對 TACE 栓塞腫瘤動脈血管的效能可能不明顯；② 對于 TACE 治療收益較大的肝癌其微小播散的可能性在肝癌較小時發生率也較低，可能觀察不到明顯的效果。因此，對于直徑大于 3 cm 的小肝癌，TACE-RFA 可以降低腫瘤的復發率，達到更好的治療效果；但是，對于直徑小于 3 cm 的腫瘤，考慮到發生微小播散的概率較小，TACE-RFA 治療并不能明顯提高治療效果。
7 體外放射治療
體外放射治療是肝癌的重要局部治療手段之一。以往的二維放療技術不能精確確定靶區，放療劑量達不到根治劑量，療效差且毒副作用大。目前臨床使用的是調強放射治療、體部立體定向放射治療、四維計算機斷層掃描等更加精準的技術。Mornex 等[29]采用三維適形放射治療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）技術治療了 27 例不宜手術的小肝癌伴肝硬變患者，放療劑量為 66 Gy，采用常規分割方案。結果顯示有效率高達 92%，初步證實了放射治療應用于小肝癌治療的可行性。隨后，有研究者[30]比較了 TACE 聯合放射治療與僅接受 TACE 治療患者的近期和遠期療效，結果顯示，聯合治療組與 TACE 組的客觀緩解率分別為 76% 和 31%；聯合治療組的 2 年 OS 為 42.3%，顯著優于 TACE 組的 26.5%（P=0.026）。除外 TACE，國內外也有不少關于放療聯合其他局部治療手段如手術切除、RFA、微波消融等綜合治療的報道。Wang 等[31]報道了對于手術切緣不足 1 cm 的患者進行術后放療后的遠期療效，發現行術后放療的患者和手術切緣大于 1 cm 患者的 3 年 OS 明顯優于未行輔助治療的患者（分別為 89.1%、86.0% 和 67.7%，P<0.05）。因此，對于手術切緣不足的肝癌患者，輔助放療是安全而且有生存獲益的。
8 其他微創治療
其他微創治療手段還包括微波消融（microwave ablation，MWA）、冷凍消融、高聚焦超聲等方法。
MWA 與 RFA 相似，均起始于 20 世紀 90 年代，多在中國和日本應用。在 Abdelaziz 等[32]開展的前瞻性研究中，MWA 和 RFA 的完全消融率分別為 96.1% 和 94.2%（P=0.6）。Huo 等[33]對歷年發表的 MWA 與 RFA 治療肝癌的文獻進行了 meta 分析，統計結果表明，在完全消融率、局部復發率、1～5 年 OS 和 DFS 方面 MWA 和 RFA 無顯著性差異。
冷凍消融治療的相關病死率達到 1.6%[34]，并因伴有嚴重的并發癥而未被廣泛應用。高強度聚焦超聲的操作時間長，由于“脫靶”效應難以精準定位等原因而被限制使用。
9 小結
微創治療作為小肝癌治療的發展趨勢，越來越多可供選擇的治療手段不斷出現，因此，結合多學科意見對治療方案進行優化選擇顯得尤為重要。而腹腔鏡手術既能完整切除腫瘤，又能達到微創的目的，結合術中 RFA，使得一些特殊位置的腫瘤也可以得到根除，可以考慮優先選擇。RFA 對于小肝癌的治療有著和手術切除相當的效果，其簡單、快速及可重復的特點使其有更寬的應用范圍，但腫瘤越大、療效越差；而聯合其他微創治療手段如 PEI、TACE 等，可以有效強化其消融效果，擴大其適用范圍。TACE 治療作為非早期小肝癌的治療選擇，并沒有被作為一線方案應用于小肝癌的治療，但是其對于小肝癌微小播散的治療效果仍值得在制定方案時納入考量。同時，TACE 聯合其他治療的方案對患者也有一定的遠期收益。
在臨床工作中，對于小肝癌微創治療手段的選擇，應該遵循“安全、根治、微創、聯合”的先后原則，視患者的具體情況（包括肝儲備功能、腫瘤的大小和部位、毗鄰結構等）結合多學科意見制定：對于肝功能 Child A 級患者，在能夠達到根治性治療標準的前提下，肝右葉中央深部、直徑不超過 3 cm 的病例優先選擇 RFA，左葉、右葉下部優先選擇 LH；多發性小肝癌、直徑不超過 3 cm 時，則采取先行 TACE 的多學科聯合治療；對于直徑為 3～5 cm 的病例，由于 RFA 治療尚不能達到理想效果，應根據多學科意見，選擇合適的手術或聯合治療方案。切忌為了追求微創治療而使患者失去根治性治療的機會。
隨著腫瘤診斷和治療技術的進步，早期肝癌患者的診斷和治療方法逐漸增多，治療效果較前有所改善，患者的生存質量也有所提高。通過對肝癌高危人群的定期體檢、健康宣教等手段，很多臨床小肝癌患者可以在早期被發現，并接受根治性治療。因此，能夠發現更多的小肝癌是提高肝癌總體生存率（overall survival，OS）的重要途徑，應該重視小肝癌的多學科治療。此外，目前小肝癌的手術效果比較滿意，如何合理應用各種安全、微創的治療手段達到最好的治療效果，最大限度地延長患者的生存時間，提高生存質量是目前關注的重點。
對于小肝癌的定義還存在爭議，但目前多采用著名的米蘭（Milan）標準：單個腫瘤直徑不超過 5 cm；多發腫瘤數目≤3 個，其中最大直徑≤3 cm[1]。結合我國肝癌患者的情況，我國大多數臨床工作者將腫瘤最大直徑<5 cm 作為小肝癌的定義標準[2]。
目前，應用于小肝癌的根治性治療包括：肝移植、肝切除術以及以射頻和微波為主的局部消融治療；其他治療手段包括：肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、體外放射治療等。鑒于小肝癌有較高的手術切除率，肝切除術仍然是當今肝癌根治性治療的標準。順應微創治療和加快患者恢復的需求，以射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）為代表的其他微創治療手段也占有越來越重要的地位。綜合多學科意見，對小肝癌患者的治療方案進行優化，對于延長患者的生存時間和提高生活質量尤為重要。筆者現對肝切除術及其他小肝癌的微創治療手段進行回顧及闡述，以期對臨床實踐工作提供指導和理論支持。
1 腹腔鏡下肝切除術
目前肝切除術仍然是小肝癌根治性治療的主要選擇，存在手術適應證的患者接受肝切除術可以獲得較為理想的遠期治療效果。由于我國肝癌患者中大多合并肝硬變，考慮到患者肝功能的保留，在小肝癌切除方式上多采用局部切除、亞段切除或肝段切除。腹腔鏡肝切除術（laparoscopic hepatectomy，LH）與開腹肝切除術（open hepatectomy，OH）相比，以其手術切口小、出血少、術后恢復快、全身反應輕等特點，在制定小肝癌手術治療策略時更受到青睞。Han 等[3]的一項病例對照研究分析了首爾國立醫院外科收治的 176 例肝癌患者的臨床資料，結果顯示，LH 組（n=88）和 OH 組（n=88）的 1、3 及 5 年 OS 和無瘤生存率（disease free survivals，DFS）比較差異均無統計學意義。同時，一項由 Sotiropoulos 等[4]進行的納入了 5 203 例病例的 meta 分析更是指出，腹腔鏡手術與開腹手術相比具有更寬的手術切緣、更低的術后并發癥發生率和 30 d 死亡率。此外，一項由 Yoon 等[5]進行的研究顯示，對于一些位置比較困難的腫瘤（如肝右葉腫瘤），腹腔鏡與開腹手術相比具有相近的安全性及遠期 OS（P=0.645）和 DFS（P=0.090）。目前關于 LH 的多個研究[3, 6-7]都指出，LH 在治療小肝癌患者時，在長期存活率、DFS、術后并發癥等方面均可以達到和 OH 同樣的效果，并且具有更短的住院時間、較低的并發癥發生率和短期死亡率等優點；故而在對滿足條件的小肝癌患者行手術切除時，可優先考慮 LH。筆者所在醫院科室的治療經驗是：對位于肝左葉、右葉下段或尾狀葉的小肝癌，首先考慮腹腔鏡下切除。
不僅如此，近年來出于減少傷口和美觀的需求，許多多孔腹腔鏡手術逐步優化為單孔腹腔鏡手術[8]。在肝臟外科方面，已經有較為成熟的器械和技術支持對肝臟良性病變進行單孔腹腔鏡治療[9]。Kobayashi 等[10]首先報道了 1 例單孔腹腔鏡左肝切除術，初步證明了單孔腹腔鏡技術在肝癌手術治療中的可行性。隨后陸續有研究針對肝臟左外葉的腫瘤行單孔腹腔鏡切除的可行性進行了探討[11]。筆者所在醫院科室在 2017 年對接受左外葉小肝癌切除的單孔腹腔鏡肝切除術的 6 例病例與同期多孔腹腔鏡病例進行對比分析后發現，與多孔腹腔鏡組比較，單孔腹腔鏡組除了手術時間的增加有統計學意義外（P<0.001），其余臨床指標如：術中出血、肝功能恢復、術后住院時間等在 2 組間的差異均沒有統計學意義（P>0.05）。因此，有條件的單位對有適宜指征的患者可以考慮行單孔腹腔鏡治療。
2 腹腔鏡聯合 RFA
目前雖然經皮超聲或 CT 引導下的 RFA 是主要的治療模式，但腹腔鏡輔助下的局部消融治療也在小肝癌的治療中起著重要的作用。1997 年 Siperstein 等[12]完成了首例腹腔鏡 RFA 后，多國學者也開始選擇性地開展腹腔鏡 RFA 治療。Sakoda 等[13]比較了腹腔鏡 RFA 和開腹 RFA（23 例比 32 例）治療小肝癌的療效，結果顯示，腹腔鏡 RFA 組的術中出血少、手術時間短、術后住院時間短，而 2 組在總生存、無瘤生存、局部復發率等方面均沒有明顯差異。術中借助 RFA 治療小肝癌兼具腹腔鏡和 RFA 的優點，有助于患者術后疼痛緩解，并發癥少，肝內復發率低，DFS 和 OS 高，是一種安全、微創、療效確切的肝癌治療方法，值得臨床廣泛推廣。
3 經皮 RFA 治療
RFA 是目前應用最多、研究最多、療效最好的局部治療方法。以 RFA 為代表的局部消融治療目前已經被列為小肝癌的根治性治療方法之一。Livraghi 等[14]在 2008 年就已經提出，RFA 在小肝癌治療方面是安全可行的，其 5 年存活率可達 68.5%，可以將其列為一線治療方案。在隨后的更進一步研究中，Shiina 等[15]回顧性分析了 1 170 例符合 Milan 標準的原發性肝癌患者的臨床資料，平均隨訪時間為 38.2 個月，結果顯示，患者的 5 年生存率達 60.2%。筆者所在醫院科室的 2 項回顧性研究數據結果表明，行 RFA 治療的Ⅰa 期（n=397）和Ⅰb 期（n=168）小肝癌患者的 5 年存活率分別為 61.9% 和 42.2%[16]，而對于直徑不超過 2 cm 的微小肝癌患者（n=71），RFA 術后的 5 年存活率為 71.9%[17]。目前針對 RFA 的多個臨床研究[18-20]顯示，對于直徑不超過 3 cm 的小肝癌，RFA 可以得到與手術相近的效果；而對于直徑為 3～5 cm 的小肝癌，雖然多認為兩者的存活率比較差異無統計學意義，但 RFA 治療后的復發率明顯較高，對于此類小肝癌往往需要進行反復多次的消融，在操作上有很大的難度，而且不可避免地會存在消融不完全的問題。因此，對于直徑為 3～5 cm 的小肝癌，可考慮聯合無水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）或者 TACE 以提高療效。
4 RFA 聯合 PEI
鑒于 RFA 治療對于 3～5 cm 小肝癌的局限性，聯合其他輔助治療手段成為了提高 RFA 治療小肝癌療效的有效途徑。聯合治療的優勢在于可以通過不同原理、不同機制治療方式的聯合，達到相互增強和相互補充的治療效果。
RFA 聯合 PEI 最早由 Goldberg 等[21]報道，此次操作在體外乳腺癌小鼠模型上進行。該研究[21]發現，RFA 和 PEI 的聯合應用可以擴大 RFA 單針消融的范圍，但是只有在 RFA 前先行 PEI（PEI-RFA）才有增效的作用，而 RFA-PEI 則未發現這樣的效果。隨后 Kurokohchi 等[22]的研究顯示，PEI-RFA 與單用 RFA 相比，在消融范圍上具有優勢 ［（34.9±15.4）cm3比（8.4±5.9）cm3，P<0.05］。此外，在 PEI-RFA 的適應證方面，Zhang 等[23]對直徑為 3～5 cm 的腫瘤采用 PEI-RFA 治療后，其 1、3 及 5 年 OS 分別為 96%、77.6% 和 55.6%。因此，將 PEI-RFA 應用于小肝癌的治療，在擴大消融范圍的同時，提高了消融效率，減少了治療次數，對改善總體治療療效有很大幫助。筆者所在醫院科室的治療經驗是：對于肝門部膽管、膽囊、第一肝門區、心包、胃腸道等重要組織結構采用 PEI-RFA 治療，而對距離重要組織結構 1 cm 內的癌組織實施 PEI，對距離 1 cm 及以上的癌組織采用 RFA。一方面，降低了熱消融時鄰近重要組織結構受損的概率；另一方面，又拓寬了 RFA 或 PEI 的適應證，達到了有效消融的目的。
5 TACE
TACE 相比于肝移植術、肝切除術、RFA 等根治性治療而言，是對肝癌進行局部控制的姑息性治療。Hsu 等[24]報道了 RFA（n=315）和 TACE（n=215）作為一線治療符合 Milan 標準的小肝癌患者的效果，結果顯示，RFA 組較 TACE 組有更好的生存率，其中 RFA 組的 1、3 及 5 年 OS 分別為 93%、89% 和 72%，而 TACE 組分別為 63%、55% 及 43%（P=0.048）。這提示 RFA 對小肝癌具有更好的療效。而借助傾向性模型進行匹配后 2 組患者的數量均為 101 例，結果顯示，RFA 組的 1、3 及 5 年 OS 為 85%、60% 和 41%，TACE 組分別為 86%、55% 及 36%（P=0.476），2 組的差異無統計學意義。因此，對于符合 Milan 標準的患者行 RFA 或 TACE 的效果相當，但是考慮到醫學倫理問題，TACE 治療難以作為小肝癌患者的一線治療方案。
隨著微導管技術的發展，超選擇 TACE 成為可能。Golfieri 等[25]對 67 例行肝移植術患者的 122 個小于 5 cm 的肝癌病灶進行了病理學診斷，結果顯示，有 53.5% 的患者接受了超選 TACE，且接受超選 TACE 患者的腫瘤壞死率（75.1% 比 52.8%，P=0.02）及完全壞死率（53.8% 比 29.8%，P=0.013）均明顯高于非超選 TACE 患者。超選 TACE 治療也為二重栓塞治療提供了可能，同時栓塞腫瘤的供血動靜脈，既阻斷了腫瘤的二次血供，也阻斷了腫瘤播散的途徑。
6 TACE 聯合 RFA
單純的 TACE 治療肝細胞癌的病灶壞死率較低，而反復的 TACE 治療易對正常肝實質造成損害。目前，在 TACE 對肝臟進行整體治療的基礎上，3～4 周后、待肝臟組織廓清后行局部消融治療是被廣泛應用的序貫治療方案（TACE-RFA）。在 TACE-RFA 對腫瘤控制情況的研究方面，Morimoto 等[26]比較了 TACE-RFA 組和 RFA 組的 3 年腫瘤局部進展率，發現對于 3～5 cm 的肝癌，TACE-RFA 較單獨 RFA 能更好地降低腫瘤的局部進展率（6% 比 39%，P=0.012）。筆者所在醫院科室的一項前瞻性研究[27]報道了對單個腫瘤不超過 7 cm 的患者行 TACE-RFA 與 RFA 的效果比較結果，結果顯示：TACE-RFA 組的 1、3 及 4 年 OS 分別為 92.6%、66.6% 和 61.8%，RFA 組分別為 85.3%、59% 和 45.0%，TACE-RFA 組的 OS 明顯高于 RFA 組（P=0.002），差異有統計學意義。而對于小于 3 cm 腫瘤的研究，Shibata 等[28]比較了 TACE-RFA 和 RFA 在腫瘤直徑為 0.8～3.0 cm 患者中的療效，發現在包括局部腫瘤進展率、無局部腫瘤生存率、OS、無腫瘤相關事件發生率等指標上，兩者均沒有差異。出現這樣的原因考慮有二：① 小肝癌在一定程度上仍依賴門靜脈血供，對 TACE 栓塞腫瘤動脈血管的效能可能不明顯；② 對于 TACE 治療收益較大的肝癌其微小播散的可能性在肝癌較小時發生率也較低，可能觀察不到明顯的效果。因此，對于直徑大于 3 cm 的小肝癌，TACE-RFA 可以降低腫瘤的復發率，達到更好的治療效果；但是，對于直徑小于 3 cm 的腫瘤，考慮到發生微小播散的概率較小，TACE-RFA 治療并不能明顯提高治療效果。
7 體外放射治療
體外放射治療是肝癌的重要局部治療手段之一。以往的二維放療技術不能精確確定靶區，放療劑量達不到根治劑量，療效差且毒副作用大。目前臨床使用的是調強放射治療、體部立體定向放射治療、四維計算機斷層掃描等更加精準的技術。Mornex 等[29]采用三維適形放射治療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）技術治療了 27 例不宜手術的小肝癌伴肝硬變患者，放療劑量為 66 Gy，采用常規分割方案。結果顯示有效率高達 92%，初步證實了放射治療應用于小肝癌治療的可行性。隨后，有研究者[30]比較了 TACE 聯合放射治療與僅接受 TACE 治療患者的近期和遠期療效，結果顯示，聯合治療組與 TACE 組的客觀緩解率分別為 76% 和 31%；聯合治療組的 2 年 OS 為 42.3%，顯著優于 TACE 組的 26.5%（P=0.026）。除外 TACE，國內外也有不少關于放療聯合其他局部治療手段如手術切除、RFA、微波消融等綜合治療的報道。Wang 等[31]報道了對于手術切緣不足 1 cm 的患者進行術后放療后的遠期療效，發現行術后放療的患者和手術切緣大于 1 cm 患者的 3 年 OS 明顯優于未行輔助治療的患者（分別為 89.1%、86.0% 和 67.7%，P<0.05）。因此，對于手術切緣不足的肝癌患者，輔助放療是安全而且有生存獲益的。
8 其他微創治療
其他微創治療手段還包括微波消融（microwave ablation，MWA）、冷凍消融、高聚焦超聲等方法。
MWA 與 RFA 相似，均起始于 20 世紀 90 年代，多在中國和日本應用。在 Abdelaziz 等[32]開展的前瞻性研究中，MWA 和 RFA 的完全消融率分別為 96.1% 和 94.2%（P=0.6）。Huo 等[33]對歷年發表的 MWA 與 RFA 治療肝癌的文獻進行了 meta 分析，統計結果表明，在完全消融率、局部復發率、1～5 年 OS 和 DFS 方面 MWA 和 RFA 無顯著性差異。
冷凍消融治療的相關病死率達到 1.6%[34]，并因伴有嚴重的并發癥而未被廣泛應用。高強度聚焦超聲的操作時間長，由于“脫靶”效應難以精準定位等原因而被限制使用。
9 小結
微創治療作為小肝癌治療的發展趨勢，越來越多可供選擇的治療手段不斷出現，因此，結合多學科意見對治療方案進行優化選擇顯得尤為重要。而腹腔鏡手術既能完整切除腫瘤，又能達到微創的目的，結合術中 RFA，使得一些特殊位置的腫瘤也可以得到根除，可以考慮優先選擇。RFA 對于小肝癌的治療有著和手術切除相當的效果，其簡單、快速及可重復的特點使其有更寬的應用范圍，但腫瘤越大、療效越差；而聯合其他微創治療手段如 PEI、TACE 等，可以有效強化其消融效果，擴大其適用范圍。TACE 治療作為非早期小肝癌的治療選擇，并沒有被作為一線方案應用于小肝癌的治療，但是其對于小肝癌微小播散的治療效果仍值得在制定方案時納入考量。同時，TACE 聯合其他治療的方案對患者也有一定的遠期收益。
在臨床工作中，對于小肝癌微創治療手段的選擇，應該遵循“安全、根治、微創、聯合”的先后原則，視患者的具體情況（包括肝儲備功能、腫瘤的大小和部位、毗鄰結構等）結合多學科意見制定：對于肝功能 Child A 級患者，在能夠達到根治性治療標準的前提下，肝右葉中央深部、直徑不超過 3 cm 的病例優先選擇 RFA，左葉、右葉下部優先選擇 LH；多發性小肝癌、直徑不超過 3 cm 時，則采取先行 TACE 的多學科聯合治療；對于直徑為 3～5 cm 的病例，由于 RFA 治療尚不能達到理想效果，應根據多學科意見，選擇合適的手術或聯合治療方案。切忌為了追求微創治療而使患者失去根治性治療的機會。