引用本文： 段福孝, 顧國利, 楊海瑞, 寧守斌, 張智. Peutz-Jeghers綜合征的臨床病理學特征和亞型分型初探：附295例臨床報道. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(7): 800-806. doi: 10.7507/1007-9424.201801077 復制
Peutz-Jeghers 綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）是一種以胃腸道多發錯構瘤息肉和皮膚黏膜黑斑為特征的常染色體顯性遺傳病[1-2]。目前認為，肝激酶 B1（LKB1）/絲氨酸/蘇氨酸激酶 11（STK11）基因胚系突變是其遺傳學病因[3-5]。PJS 多發的胃腸道錯構瘤息肉可繼發出血、梗阻、腸套疊、惡變等嚴重并發癥，且具有發病年齡早、診治困難及病程遷延的特點[6-9]。患者需反復住院治療，需長期進行內鏡隨訪以避免息肉繼發的嚴重并發癥，這給患者及其家庭帶來沉重的精神壓力和經濟負擔。1994 年 11 月至 2017 年 8 月期間空軍總醫院共收治了 295 例 PJS 患者，筆者發現，這些 PJS 患者在息肉大小、分布、數目、癥狀出現早晚等方面具有明顯的臨床特征，而且臨床表現的異質性也非常明顯。因此，有必要對 PJS 患者的臨床病理學特征加以總結，并對其進行臨床亞型分型，以促進臨床醫生提高針對 PJS 的臨床診治能力，同時也可對具體 PJS 患者制定針對性的治療方案和隨訪方案，以減輕患者及其家庭的不必要的身心負擔和壓力。現將 295 例 PJS 的臨床、病理、隨訪等資料進行總結分析，報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本組 295 例 PJS 患者均符合全國遺傳性大腸癌協作組的 PJS 診斷標準[10]：消化道多發錯構瘤性息肉伴皮膚、黏膜色素沉著，可有或無家族史。并注意與非遺傳的、發病較晚的 Cronkhite-Canada綜合征進行鑒別診斷[11-12]。295 例 PJS 患者中，男 168 例（56.9%）、女 127 例（43.1%），男女比為 1.32∶1.00；年齡 4～60 歲、（25±10）歲；病例來自于 19 個省（263 例，占 89.2%）、4 個自治區（21 例，占 7.1%）、3 個直轄市（11 例，占 3.7%），分屬漢（277 例，占 93.9%）、滿（7 例，占 2.4%）、回（4 例，占 1.4%）、藏（1 例，占 0.3%）、蒙（4 例，占 1.4%）、土家（1 例，占 0.3%）及畬（1 例，占 0.3%）7 個民族。ABO 血型：A 型 73 例（24.7%），B 型 90 例（30.5%），O 型 91 例（30.8%），AB 型 27 例（9.2%），未測血型 14 例（4.7%）。Rh 血型：陽性 280 例（94.9%），陰性 0 例（0），未測 15 例（5.1%）。家族史：有 129 例（43.7%），無 165 例（55.9%），不明1 例（0.3%，棄嬰領養）。
1.2 資料收集及相關定義
對 PJS 患者給予外科手術+內鏡灼除+藥物預防的臨床綜合治療并追蹤隨訪，收集其臨床病理學資料和隨訪情況并建立數據庫，對所有入庫病例的性別，黑斑出現年齡，初次住院治療的年齡（簡稱初治年齡），出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間，息肉的分布、大小及聚集狀態，手術次數及方式，內鏡次數（胃鏡次數+小腸鏡次數+結腸鏡次數），干預次數（手術次數+內鏡治療次數），有無家族史，息肉有無惡變，ABO 血型，Rh 血型、合并癥等臨床病理及隨訪資料進行統計整理，其中間隔時間，息肉的分布、大小、聚集狀態及惡變情況，手術次數，內鏡次數，干預次數等是預后相關指標。統計粗篩預后指標間的相關性，并以初治年齡及黑斑出現年齡進行亞型分型，探討對 PJS 進行臨床亞型分型的科學依據。
1.3 隨訪
因患者散布全國多地、病情進展不一且一般家庭經濟負擔較重，本組患者隨訪采用電話隨訪及患者自行來院就診或住院相結合的方式進行。電話隨訪約每半年 1 次，消化道內鏡建議患者每 1～2 年進行 1 次。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件進行統計學分析。其中息肉及息肉惡變診斷年齡等服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）形式表述，非正態分布的計量資料采用中位數和四分位間距（Q）形式表述。定量資料中，黑斑出現時間、出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間、初治年齡、息肉最大直徑等服從偏態分布資料的組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗或 Kruskal-Wallis H 檢驗。性別、血型等定性資料的統計方法采用成組 χ2 檢驗。服從偏態分布的計量資料的相關性分析采用 Spearman 秩相關分析。其中相關性分析只是用于初篩，故檢驗水準 α=0.10，其他統計分析的檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 黑斑出現的年齡及部位
295 例患者中，可見口唇、頰黏膜、四肢等處皮膚黏膜黑斑者 292 例（99.0%），未見黑斑者 3 例（1.0%）。其中色素斑僅見于口唇頰黏膜者 38 例（12.9%），口唇頰黏膜及四肢末端同時出現者 216 例（73.2%），先出現于口唇頰黏膜再出現于四肢末端者 36 例（12.2%），先出現于四肢末端再出現于口唇頰黏膜者 2 例（0.7%）。黑斑出現年齡：0～33 歲（中位年齡為 2 歲，Q 為 3 歲），其年齡分布見表 1，其中約 71.2% 的患者在 3 歲及以前出現黑斑，約 96.6% 的患者在 10 歲及以前出現黑斑。筆者進一步分析了黑斑出現年齡與性別、家族史及 ABO 血型的關系。① 性別：男性和女性患者的黑斑出現年齡的中位數均為 2 歲（Q 均為 3 歲），兩者的黑斑出現年齡比較差異無統計學差異（Z=1.533，P=0.125）；② 家族史：有家族史患者的黑斑出現年齡的中位數為 1 歲（Q 為 2 歲），無家族史患者的黑斑出現年齡的中位數為 2 歲（Q 為 3 歲），兩者的黑斑出現年齡比較差異無統計學差異（Z=–1.938，P=0.053）；③ ABO 血型：A 型、B 型及 O 型患者的黑斑出現年齡的中位數均為 2 歲（Q 均為 3 歲），AB 型患者的黑斑出現年齡的中位數為 2 歲（Q 為2 歲），各類 ABO 血型患者的黑斑出現年齡比較差異無統計學差異（H=2.860，P=0.414）。
表1
292 例 PJS 患者黑斑出現年齡的分布
2.2 出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間
295 例患者中 284 例曾伴發腹痛腹脹等腹部癥狀（96.3%），其出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間為 0～45 年（中位時間為 10 年，Q 為 12 年），其中 1 例患者為 –7 年，其腹痛癥狀出現后 7 年口唇及四肢末端才出現黑斑，具體間隔時間分布見表 2。筆者進一步分析了出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間與性別、家族史及 ABO 血型的關系。① 性別：男性患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間的中位數為 11 年（Q 為 12 年），女性患者的中位數為 10 年（Q 為 11 年），男女患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間比較差異無統計學意義（Z=–1.278，P=0.201）；② 家族史：有家族史患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間的中位數為 10 年（Q 為 13 年），無家族史患者的中位數為 10 年（Q 為 11 年），有、無家族史患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間比較差異無統計學意義（Z=0.389，P=0.698）；③ ABO 血型：A 型患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間的中位數為 10 年（Q 為 12 年），B 型患者的中位數為 9 年（Q 為 9 年），O 型患者的中位數為 12 年（Q 為 11 年），AB 型患者的中位數為 11 年（Q 為 10 年），不同血型患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間比較差異無統計學意義（H=6.310，P=0.097）。
表2
284 例 PJS 患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間分布
2.3 初治年齡
患者的初治年齡為 1～45 歲（中位數為 15 歲，Q 為 12 歲），初治年齡的分布見表 3。筆者進一步分析了初治年齡與性別、家族史及 ABO 血型的關系。① 性別：男性患者的初治年齡的中位數為 15 歲（Q 為 11 歲），女性患者的初治年齡的中位數為 14 歲（Q 為 11 歲），男女患者的初治年齡比較差異無統計學意義（Z=–0.664，P=0.507）；② 家族史：有家族史患者的初治年齡的中位數為 15 歲（Q 為 11 歲），無家族史患者的初治年齡的中位數為 14 歲（Q 為 11 歲），有、無家族史患者的初治年齡比較差異無統計學意義（Z=0.935，P=0.350）；③ ABO 血型：A 型患者的初治年齡的中位數為 13 歲（Q 為 11 歲），B 型患者的中位數為 13 歲（Q 為 12 歲），O 型患者的中位數為 16 歲（Q 為 12 歲），AB 型患者的中位數為 14 歲（Q 為 15 歲），不同血型患者的初治年齡比較差異無統計學意義（H=4.352，P=0.226）。
表3
295 例 PJS 患者的初治年齡分布
2.4 住院檢查及治療情況
295 例患者共住院治療 641 例次（平均 2.17 例次）。其中 220 例（74.6%）患者共行開腹手術 353 例次（平均 1.60 例次），手術原因以腸套疊及腸梗阻為主，余患者無手術史，行消化道內鏡下息肉摘除或隨診。295 例患者共行內鏡檢查及鏡下治療 1 823 例次（平均 6.18 例次）。
2.5 消化道息肉分布、直徑及負荷
除 2 例（0.7%）兒童外本組其他患者均發現消化道息肉。消化道息肉分布于十二指腸+小腸（十二指腸、空腸及回腸）者 284 例（96.9%），其中能測定客觀數值者 257 例：息肉直徑 2～100 mm，中位直徑為 40 mm（Q 為 35 mm）；息肉負荷：息肉負荷 1～10 枚者 71 例、11～20 枚者 73 例，21～30 枚者 47 例，31～40 枚者 31 例，41～50 枚者 10 例，51 枚以上者 25 例，最多者可達數百枚。息肉分布于結直腸者 265 例（90.4%），其中能測定客觀數值者 215 例：息肉直徑 2～120 mm，中位直徑為 30 mm（Q 為 35 mm）；息肉負荷：1～10 枚者 122 例、11～20 枚者 43 例，21～30 枚者 26 例，31～40 枚者 8 例，41～50 枚者 6 例，51 枚以上者 10 例，最多者可達百余枚。息肉分布于胃部者 234 例（79.9%），其中能測定客觀數值者 194 例，息肉直徑 2～80 mm，中位直徑為 8 mm（Q 為 12 mm）；息肉負荷：1～10 枚者 132 例，11～20 枚者 29 例，21～30 枚者 30 例，41～50 枚者 2 例，51 枚以上者 1 例。息肉多有細長蒂或亞蒂，以蕈傘樣及乳頭樣多見，較大者呈分葉狀，基底較廣，新生息肉多呈結節芽樣。
息肉病理：錯構瘤性息肉 293 例（99.3%），合并腺瘤性息肉 27 例（9.2%），息肉惡變 14 例（4.8%），其他類型 10 例（3.4%）。其中 27 例腺瘤性息肉患者確診時的年齡為（25±13）歲（5～52 歲），10 例其他類型息肉（主要包括炎性息肉及增生性息肉）患者確診時的年齡為（19±10）歲（6～40 歲）。
2.6 息肉惡變情況
14 例息肉惡變者確診時的年齡為（31±10）歲（14～46 歲），惡變息肉分布于十二指腸 4 例，小腸 4 例，結腸 5 例，直腸 1 例；惡變息肉的直徑為 5～9 cm、（6.29±1.35）cm。病理學類型：錯構瘤性息肉局灶癌變伴黏液腺癌 2 例，吻合口低分化腺癌伴印戒細胞癌 1 例，鱗腺癌伴神經內分泌癌 1 例，管狀腺癌 7 例，高級別腺瘤性息肉局灶癌變 1 例，隆起性黏液腺癌 2 例。
2.7 合并癥
本組有 138 例患者合并其他疾病，其中男 70 例，女 68 例，胃腸道外合并癥較多見者為膽囊息肉（22 例）、鼻息肉（5 例）、肝血管瘤（13 例）、肝囊腫（14 例）、腎囊腫（12 例）、貧血（25 例）等，女性患者中還合并卵巢囊腫（21 例）、子宮肌瘤（12 例）、乳腺纖維腺瘤（8 例）、宮頸低級別上皮內瘤變（1 例）、卵巢畸胎瘤伴中分化黏液性腺癌（1 例）及宮頸腺癌（1 例）。合并惡性腫瘤患者共 17 例，其中十二指腸癌 4 例，小腸癌 4 例，結腸癌 5 例，直腸癌 1 例，卵巢癌 1 例，宮頸腺癌 1 例，肺癌 1 例。
2.8 臨床病理學特征的相關性分析
將黑斑出現年齡，初治年齡，出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間，息肉的分布、大小及聚集狀態，手術次數及方式，內鏡下治療次數及方式，干預次數及方式），年平均手術率 ［手術次數/（最終隨訪年齡－初治年齡+1）］，年平均干預率 ［干預次數/（最終隨訪年齡－初治年齡+1）］等臨床病理學資料及隨訪資料進行 Spearman 秩相關分析（相關性分析用于初篩，本研究僅報道了有統計學意義的部分）。
2.8.1 初治年齡
初治年齡與出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間呈正相關（r=0.600，P<0.001）。
2.8.2 手術干預情況
手術次數與患者初治年齡（r=–0.126，P=0.030）和出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間（r=–0.158，P=0.008）間均呈負相關，與黑斑出現年齡（r=0.143，P=0.014）、消化道息肉負荷（十二指腸+小腸：r=0.316，P<0.001；結直腸：r=0.262，P<0.001）及息肉最大直徑（十二指腸+小腸：r=0.171，P=0.005；結直腸：r=0.134，P=0.046）間呈正相關。此外，年平均手術率與消化道息肉負荷（十二指腸+小腸：r=0.161，P=0.009；結直腸：r=0.135，P=0.041）間呈正相關。這提示黑斑出現年齡越大、出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間越短、初治年齡越小的 PJS 患者可能其接受手術治療的次數越多，而手術次數多可能與其消化道內息肉較大、負荷較重有關。
2.8.3 內鏡干預情況
內鏡下治療次數與黑斑出現年齡（r=0.139，P=0.017）、消化道息肉負荷（胃：r=0.217，P=0.001；十二指腸+小腸：r=0.281，P<0.001；結直腸：r=0.247，P<0.001）及十二指腸+小腸息肉最大徑（r=0.199，P=0.001）間呈正相關。該結果提示，黑斑出現越晚的 PJS 患者其可能接受內鏡下治療的次數越多，這與其消化道內息肉較大、負荷較重有關。
2.8.4 內外科干預情況
干預次數與黑斑出現年齡（r=0.178，P=0.002）、消化道息肉負荷（胃：r=0.205，P=0.001；十二指腸+小腸：r=0.350，P<0.001；結直腸：r=0.288，P<0.001）及十二指腸+小腸息肉最大徑（r=0.234，P<0.001）間呈正相關；年干預率與初治年齡（r=0.239，P<0.001）及出現黑斑至腹部癥狀出現的間隔時間（r=0.111，P=0.061）間呈正相關。提示黑斑出現晚者可能需要更多的內外科干預，初治年齡較晚的患者可能需要更加頻繁的干預，這與其消化道內息肉較大及負荷較重有關。
2.8.5 黑斑出現年齡
初治年齡與黑斑出現年齡（r=0.121，P=0.040）間呈正相關，與胃息肉負荷（r=–0.138，P=0.031）和胃息肉最大徑（r=–0.137，P=0.036）間呈負相關。這提示黑斑出現越早者，其因息肉開始接受治療的年齡可能越小，而兒童時期用于基線評估的胃鏡檢查可將胃息肉情況作為預測預后的指標。十二指腸+小腸息肉負荷及結直腸息肉負荷與黑斑出現年齡（r=0.184，P=0.003；r=0.124，P=0.060）呈正相關。這提示黑斑出現晚的 PJS 患者其十二指腸+小腸及結直腸的息肉負荷可能也較大。
2.9 以初治年齡為依據的 PJS 臨床亞型分型
根據相關性分析初步結果，以初治年齡將患者分為 2 組，分析 2 組在哪個節點開始出現相關的預后指標（出現黑斑至腹部癥狀出現的間隔時間、手術次數、年干預率等）首次出現統計學差異，其結果顯示：以 14 歲為分組依據（<14 歲組和≥14 歲組）時 2 組間出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間（Z=9.229，P<0.001）、手術次數（Z=–2.147，P=0.032）及年干預率（Z=3.801，P<0.001）比較差異首次有統計學意義。筆者認為，可以將初治年齡<14 歲患者定義為早發型，≥14 歲者定義為遲發型。
2.10 以黑斑出現年齡為依據的 PJS 臨床亞型分型
由于初治年齡可能受多種因素干擾，而且 PJS 息肉多分布于小腸等隱匿部位，年齡過小的患者無法進行內鏡檢查。因此，以 PJS 特征性的外在表現—口唇黏膜色素斑作為依據進行臨床亞型分型更客觀。將患者所有臨床病理資料以黑斑出現年齡不同進行分界劃分，比較 2 組相關的預后指標（初治年齡、手術次數、內鏡干預次數、干預次數、消化道息肉情況等），結果顯示：當黑斑出現年齡以 3 歲為界時，2 組的初治年齡（Z=2.477，P=0.013）、十二指腸+小腸息肉負荷（Z=2.996，P=0.003）、結直腸息肉負荷（Z=2.421，P=0.015）、手術次數（Z=2.772，P=0.006）、內鏡下治療次數（Z=2.234，P=0.025）及干預次數（Z=3.017，P=0.003）的差異首次出現統計學意義。因此，可以將黑斑出現年齡<3 歲患者定義為早發型，≥3 歲者定義為遲發型。
3 討論
PJS 在臨床上罕見，很多醫生對其臨床診治不甚熟悉，但該病的臨床特征突出，消化道息肉危害嚴重，臨床表現異質性顯著。因此，有必要對其臨床病理學特征進行研究總結，以加深臨床醫生對其的認識，提高臨床診治能力及制定個體化的隨診方案。
本研究發現，約 96.6% 的患者在 10 歲及以前即出現口唇頰黏膜黑斑，這個特征性的臨床表現非常突出和明顯。因此，臨床上遇到 PJS 特征性口唇色素斑的幼兒或兒童時即應警惕其罹患 PJS 的可能性。而消化道息肉最早何時開始形成目前無確切報道。本組患者中有出生不久即發現息肉自肛門脫出的病例，筆者所在醫院經內鏡下灼除息肉的 PJS 患兒最小者年僅 6 歲，這提示 PJS 患者的黑斑和錯構瘤息肉很可能是同時發生的，只是由于息肉尚未增長到導致臨床癥狀。
本組研究發現，患者初治年齡的中位年齡為 15 歲，而出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間的中位數為 10 年，這給 PJS 患者提供了足夠長的治療緩沖時間。電子小腸鏡是目前 PJS 重要的隨訪手段[13]，如果從發現患者出現口唇黑斑開始就對其進行密切的隨訪觀察，定期進行電子小腸鏡的經口、經肛對接檢查，發現并避免息肉增大而引發的腹部癥狀，早期發現息肉惡變并積極干預，就可使眾多的 PJS 患者在息肉發生嚴重并發癥之前得到控制，從而避免反復手術和惡變轉移的風險。
癌癥是 PJS 最嚴重的并發癥，研究[14-15]顯示：PJS 患者年輕時罹患癌癥的風險就較高，50 歲后上升較快，至 70 歲時可達 37%～93%[16]，其途徑可能是遵循錯構瘤→腺瘤→腺癌的演變過程，也可能通過新生突變的途徑導致胃腸道外臟器惡變[17-18]。本研究發現，PJS 錯構瘤息肉的惡變率高達 4.8%，發生惡變的息肉直徑均較大、患者平均年齡較早（31.14 歲），病理學類型也多種多樣，與目前部分報道[19]符合。這提示息肉可能隨著年齡增長而增大并發生惡變，而且可能是多種起源，這可能與錯構瘤本身就是多種組織結構組成有關。另外本組患者中除消化道腫瘤外還可合并其他系統惡性腫瘤，總體惡性腫瘤的患病率為 5.8%（17/295），明顯高于普通人群[20-24]，患者罹患惡性腫瘤的種類順位依次為結直腸癌>小腸癌/十二指腸癌>婦科癌>肺癌，但尚未發現文獻[25]報道的食管癌及胰腺癌患者，有待繼續隨訪總結。
本組資料結果顯示：PJS 臨床表現的異質性也非常明顯，如黑斑出現年齡范圍為 0～33 歲，有的患者早期就出現消化道癥狀，有的患者一直無腹痛等癥狀，而消化道息肉的大小、分布、生長速度及聚集狀態更是多種多樣。因此，在臨床工作中，面對每例具體 PJS 個體時，對其治療和隨訪策略應區別對待。目前國際上尚無統一的隨訪建議，Dunlop 等[26]認為，需 18 歲開始每隔 3 年進行 1 次上下消化道檢查。Hemminki[27]認為此間隔應為 2～5 年。Giardiello 等[28]認為，8 歲時進行基線上消化道內鏡檢查，如果發現息肉則 2～3 年復查 1 次，若無息肉，則 18 歲開始上下消化道內鏡隨訪。Beggs 等[1]認為，基線內鏡檢查在 8 歲進行，如果發現明顯息肉，每 3 年隨訪 1 次，若無則 18 歲再次檢查，此后每 3 年 1 次，或隨癥狀情況縮短周期，并于 50 歲開始將間隔縮短至 1～2 年。
本研究的相關性分析結果表明：初治年齡越大的 PJS 患者雖可能預期手術治療較少、但其需要更加頻繁的手術及消化道內鏡治療，黑斑出現越晚的 PJS 患者可能接受更多的內鏡下治療及內外科干預，而上述結果可能與其消化道內息肉較大、負荷較重有關。進一步分析發現，PJS 可根據黑斑出現年齡及初治年齡分成早發型和遲發型 2 種亞型 ［黑斑出現年齡<3 歲和（或）初次治療年齡<14 歲的患者定義為早發型，黑斑出現年齡≥3 歲和（或）初次治療年齡≥14 歲的患者定義為遲發型］，其中黑斑出現年齡分組更客觀、更便于臨床觀察。遲發型 PJS 患者出現特征性的皮膚黏膜黑斑晚、息肉開始治療的時間晚、十二指腸及下消化道的息肉負荷更重，且需要更多的內外科干預。因此，建議對遲發型患者在治療上應該更積極、內鏡檢查隨訪的次數更頻繁，建議每 1～2 年隨訪 1 次，對于其中>50 歲者可每年進行 1 次消化道內鏡隨訪；而對早發型患者可以適當延長內鏡檢查的隨訪間隔，建議每 2～3 年隨訪 1 次，以減輕其精神壓力和經濟負擔，50 歲以后適當縮短間隔時間。
本研究根據較大樣本量 PJS 患者的臨床資料進行統計學分析，提出了 PJS 的臨床亞型分型，這為制定更加個體化診治和隨診方案提供了參考依據。此外，PJS 的臨床異質性，以及早發型和遲發型的內在分子遺傳學機制均有待于我們進一步研究。
Peutz-Jeghers 綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）是一種以胃腸道多發錯構瘤息肉和皮膚黏膜黑斑為特征的常染色體顯性遺傳病[1-2]。目前認為，肝激酶 B1（LKB1）/絲氨酸/蘇氨酸激酶 11（STK11）基因胚系突變是其遺傳學病因[3-5]。PJS 多發的胃腸道錯構瘤息肉可繼發出血、梗阻、腸套疊、惡變等嚴重并發癥，且具有發病年齡早、診治困難及病程遷延的特點[6-9]。患者需反復住院治療，需長期進行內鏡隨訪以避免息肉繼發的嚴重并發癥，這給患者及其家庭帶來沉重的精神壓力和經濟負擔。1994 年 11 月至 2017 年 8 月期間空軍總醫院共收治了 295 例 PJS 患者，筆者發現，這些 PJS 患者在息肉大小、分布、數目、癥狀出現早晚等方面具有明顯的臨床特征，而且臨床表現的異質性也非常明顯。因此，有必要對 PJS 患者的臨床病理學特征加以總結，并對其進行臨床亞型分型，以促進臨床醫生提高針對 PJS 的臨床診治能力，同時也可對具體 PJS 患者制定針對性的治療方案和隨訪方案，以減輕患者及其家庭的不必要的身心負擔和壓力。現將 295 例 PJS 的臨床、病理、隨訪等資料進行總結分析，報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本組 295 例 PJS 患者均符合全國遺傳性大腸癌協作組的 PJS 診斷標準[10]：消化道多發錯構瘤性息肉伴皮膚、黏膜色素沉著，可有或無家族史。并注意與非遺傳的、發病較晚的 Cronkhite-Canada綜合征進行鑒別診斷[11-12]。295 例 PJS 患者中，男 168 例（56.9%）、女 127 例（43.1%），男女比為 1.32∶1.00；年齡 4～60 歲、（25±10）歲；病例來自于 19 個省（263 例，占 89.2%）、4 個自治區（21 例，占 7.1%）、3 個直轄市（11 例，占 3.7%），分屬漢（277 例，占 93.9%）、滿（7 例，占 2.4%）、回（4 例，占 1.4%）、藏（1 例，占 0.3%）、蒙（4 例，占 1.4%）、土家（1 例，占 0.3%）及畬（1 例，占 0.3%）7 個民族。ABO 血型：A 型 73 例（24.7%），B 型 90 例（30.5%），O 型 91 例（30.8%），AB 型 27 例（9.2%），未測血型 14 例（4.7%）。Rh 血型：陽性 280 例（94.9%），陰性 0 例（0），未測 15 例（5.1%）。家族史：有 129 例（43.7%），無 165 例（55.9%），不明1 例（0.3%，棄嬰領養）。
1.2 資料收集及相關定義
對 PJS 患者給予外科手術+內鏡灼除+藥物預防的臨床綜合治療并追蹤隨訪，收集其臨床病理學資料和隨訪情況并建立數據庫，對所有入庫病例的性別，黑斑出現年齡，初次住院治療的年齡（簡稱初治年齡），出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間，息肉的分布、大小及聚集狀態，手術次數及方式，內鏡次數（胃鏡次數+小腸鏡次數+結腸鏡次數），干預次數（手術次數+內鏡治療次數），有無家族史，息肉有無惡變，ABO 血型，Rh 血型、合并癥等臨床病理及隨訪資料進行統計整理，其中間隔時間，息肉的分布、大小、聚集狀態及惡變情況，手術次數，內鏡次數，干預次數等是預后相關指標。統計粗篩預后指標間的相關性，并以初治年齡及黑斑出現年齡進行亞型分型，探討對 PJS 進行臨床亞型分型的科學依據。
1.3 隨訪
因患者散布全國多地、病情進展不一且一般家庭經濟負擔較重，本組患者隨訪采用電話隨訪及患者自行來院就診或住院相結合的方式進行。電話隨訪約每半年 1 次，消化道內鏡建議患者每 1～2 年進行 1 次。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件進行統計學分析。其中息肉及息肉惡變診斷年齡等服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）形式表述，非正態分布的計量資料采用中位數和四分位間距（Q）形式表述。定量資料中，黑斑出現時間、出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間、初治年齡、息肉最大直徑等服從偏態分布資料的組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗或 Kruskal-Wallis H 檢驗。性別、血型等定性資料的統計方法采用成組 χ2 檢驗。服從偏態分布的計量資料的相關性分析采用 Spearman 秩相關分析。其中相關性分析只是用于初篩，故檢驗水準 α=0.10，其他統計分析的檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 黑斑出現的年齡及部位
295 例患者中，可見口唇、頰黏膜、四肢等處皮膚黏膜黑斑者 292 例（99.0%），未見黑斑者 3 例（1.0%）。其中色素斑僅見于口唇頰黏膜者 38 例（12.9%），口唇頰黏膜及四肢末端同時出現者 216 例（73.2%），先出現于口唇頰黏膜再出現于四肢末端者 36 例（12.2%），先出現于四肢末端再出現于口唇頰黏膜者 2 例（0.7%）。黑斑出現年齡：0～33 歲（中位年齡為 2 歲，Q 為 3 歲），其年齡分布見表 1，其中約 71.2% 的患者在 3 歲及以前出現黑斑，約 96.6% 的患者在 10 歲及以前出現黑斑。筆者進一步分析了黑斑出現年齡與性別、家族史及 ABO 血型的關系。① 性別：男性和女性患者的黑斑出現年齡的中位數均為 2 歲（Q 均為 3 歲），兩者的黑斑出現年齡比較差異無統計學差異（Z=1.533，P=0.125）；② 家族史：有家族史患者的黑斑出現年齡的中位數為 1 歲（Q 為 2 歲），無家族史患者的黑斑出現年齡的中位數為 2 歲（Q 為 3 歲），兩者的黑斑出現年齡比較差異無統計學差異（Z=–1.938，P=0.053）；③ ABO 血型：A 型、B 型及 O 型患者的黑斑出現年齡的中位數均為 2 歲（Q 均為 3 歲），AB 型患者的黑斑出現年齡的中位數為 2 歲（Q 為2 歲），各類 ABO 血型患者的黑斑出現年齡比較差異無統計學差異（H=2.860，P=0.414）。
表1
292 例 PJS 患者黑斑出現年齡的分布
2.2 出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間
295 例患者中 284 例曾伴發腹痛腹脹等腹部癥狀（96.3%），其出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間為 0～45 年（中位時間為 10 年，Q 為 12 年），其中 1 例患者為 –7 年，其腹痛癥狀出現后 7 年口唇及四肢末端才出現黑斑，具體間隔時間分布見表 2。筆者進一步分析了出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間與性別、家族史及 ABO 血型的關系。① 性別：男性患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間的中位數為 11 年（Q 為 12 年），女性患者的中位數為 10 年（Q 為 11 年），男女患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間比較差異無統計學意義（Z=–1.278，P=0.201）；② 家族史：有家族史患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間的中位數為 10 年（Q 為 13 年），無家族史患者的中位數為 10 年（Q 為 11 年），有、無家族史患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間比較差異無統計學意義（Z=0.389，P=0.698）；③ ABO 血型：A 型患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間的中位數為 10 年（Q 為 12 年），B 型患者的中位數為 9 年（Q 為 9 年），O 型患者的中位數為 12 年（Q 為 11 年），AB 型患者的中位數為 11 年（Q 為 10 年），不同血型患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間比較差異無統計學意義（H=6.310，P=0.097）。
表2
284 例 PJS 患者出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間分布
2.3 初治年齡
患者的初治年齡為 1～45 歲（中位數為 15 歲，Q 為 12 歲），初治年齡的分布見表 3。筆者進一步分析了初治年齡與性別、家族史及 ABO 血型的關系。① 性別：男性患者的初治年齡的中位數為 15 歲（Q 為 11 歲），女性患者的初治年齡的中位數為 14 歲（Q 為 11 歲），男女患者的初治年齡比較差異無統計學意義（Z=–0.664，P=0.507）；② 家族史：有家族史患者的初治年齡的中位數為 15 歲（Q 為 11 歲），無家族史患者的初治年齡的中位數為 14 歲（Q 為 11 歲），有、無家族史患者的初治年齡比較差異無統計學意義（Z=0.935，P=0.350）；③ ABO 血型：A 型患者的初治年齡的中位數為 13 歲（Q 為 11 歲），B 型患者的中位數為 13 歲（Q 為 12 歲），O 型患者的中位數為 16 歲（Q 為 12 歲），AB 型患者的中位數為 14 歲（Q 為 15 歲），不同血型患者的初治年齡比較差異無統計學意義（H=4.352，P=0.226）。
表3
295 例 PJS 患者的初治年齡分布
2.4 住院檢查及治療情況
295 例患者共住院治療 641 例次（平均 2.17 例次）。其中 220 例（74.6%）患者共行開腹手術 353 例次（平均 1.60 例次），手術原因以腸套疊及腸梗阻為主，余患者無手術史，行消化道內鏡下息肉摘除或隨診。295 例患者共行內鏡檢查及鏡下治療 1 823 例次（平均 6.18 例次）。
2.5 消化道息肉分布、直徑及負荷
除 2 例（0.7%）兒童外本組其他患者均發現消化道息肉。消化道息肉分布于十二指腸+小腸（十二指腸、空腸及回腸）者 284 例（96.9%），其中能測定客觀數值者 257 例：息肉直徑 2～100 mm，中位直徑為 40 mm（Q 為 35 mm）；息肉負荷：息肉負荷 1～10 枚者 71 例、11～20 枚者 73 例，21～30 枚者 47 例，31～40 枚者 31 例，41～50 枚者 10 例，51 枚以上者 25 例，最多者可達數百枚。息肉分布于結直腸者 265 例（90.4%），其中能測定客觀數值者 215 例：息肉直徑 2～120 mm，中位直徑為 30 mm（Q 為 35 mm）；息肉負荷：1～10 枚者 122 例、11～20 枚者 43 例，21～30 枚者 26 例，31～40 枚者 8 例，41～50 枚者 6 例，51 枚以上者 10 例，最多者可達百余枚。息肉分布于胃部者 234 例（79.9%），其中能測定客觀數值者 194 例，息肉直徑 2～80 mm，中位直徑為 8 mm（Q 為 12 mm）；息肉負荷：1～10 枚者 132 例，11～20 枚者 29 例，21～30 枚者 30 例，41～50 枚者 2 例，51 枚以上者 1 例。息肉多有細長蒂或亞蒂，以蕈傘樣及乳頭樣多見，較大者呈分葉狀，基底較廣，新生息肉多呈結節芽樣。
息肉病理：錯構瘤性息肉 293 例（99.3%），合并腺瘤性息肉 27 例（9.2%），息肉惡變 14 例（4.8%），其他類型 10 例（3.4%）。其中 27 例腺瘤性息肉患者確診時的年齡為（25±13）歲（5～52 歲），10 例其他類型息肉（主要包括炎性息肉及增生性息肉）患者確診時的年齡為（19±10）歲（6～40 歲）。
2.6 息肉惡變情況
14 例息肉惡變者確診時的年齡為（31±10）歲（14～46 歲），惡變息肉分布于十二指腸 4 例，小腸 4 例，結腸 5 例，直腸 1 例；惡變息肉的直徑為 5～9 cm、（6.29±1.35）cm。病理學類型：錯構瘤性息肉局灶癌變伴黏液腺癌 2 例，吻合口低分化腺癌伴印戒細胞癌 1 例，鱗腺癌伴神經內分泌癌 1 例，管狀腺癌 7 例，高級別腺瘤性息肉局灶癌變 1 例，隆起性黏液腺癌 2 例。
2.7 合并癥
本組有 138 例患者合并其他疾病，其中男 70 例，女 68 例，胃腸道外合并癥較多見者為膽囊息肉（22 例）、鼻息肉（5 例）、肝血管瘤（13 例）、肝囊腫（14 例）、腎囊腫（12 例）、貧血（25 例）等，女性患者中還合并卵巢囊腫（21 例）、子宮肌瘤（12 例）、乳腺纖維腺瘤（8 例）、宮頸低級別上皮內瘤變（1 例）、卵巢畸胎瘤伴中分化黏液性腺癌（1 例）及宮頸腺癌（1 例）。合并惡性腫瘤患者共 17 例，其中十二指腸癌 4 例，小腸癌 4 例，結腸癌 5 例，直腸癌 1 例，卵巢癌 1 例，宮頸腺癌 1 例，肺癌 1 例。
2.8 臨床病理學特征的相關性分析
將黑斑出現年齡，初治年齡，出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間，息肉的分布、大小及聚集狀態，手術次數及方式，內鏡下治療次數及方式，干預次數及方式），年平均手術率 ［手術次數/（最終隨訪年齡－初治年齡+1）］，年平均干預率 ［干預次數/（最終隨訪年齡－初治年齡+1）］等臨床病理學資料及隨訪資料進行 Spearman 秩相關分析（相關性分析用于初篩，本研究僅報道了有統計學意義的部分）。
2.8.1 初治年齡
初治年齡與出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間呈正相關（r=0.600，P<0.001）。
2.8.2 手術干預情況
手術次數與患者初治年齡（r=–0.126，P=0.030）和出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間（r=–0.158，P=0.008）間均呈負相關，與黑斑出現年齡（r=0.143，P=0.014）、消化道息肉負荷（十二指腸+小腸：r=0.316，P<0.001；結直腸：r=0.262，P<0.001）及息肉最大直徑（十二指腸+小腸：r=0.171，P=0.005；結直腸：r=0.134，P=0.046）間呈正相關。此外，年平均手術率與消化道息肉負荷（十二指腸+小腸：r=0.161，P=0.009；結直腸：r=0.135，P=0.041）間呈正相關。這提示黑斑出現年齡越大、出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間越短、初治年齡越小的 PJS 患者可能其接受手術治療的次數越多，而手術次數多可能與其消化道內息肉較大、負荷較重有關。
2.8.3 內鏡干預情況
內鏡下治療次數與黑斑出現年齡（r=0.139，P=0.017）、消化道息肉負荷（胃：r=0.217，P=0.001；十二指腸+小腸：r=0.281，P<0.001；結直腸：r=0.247，P<0.001）及十二指腸+小腸息肉最大徑（r=0.199，P=0.001）間呈正相關。該結果提示，黑斑出現越晚的 PJS 患者其可能接受內鏡下治療的次數越多，這與其消化道內息肉較大、負荷較重有關。
2.8.4 內外科干預情況
干預次數與黑斑出現年齡（r=0.178，P=0.002）、消化道息肉負荷（胃：r=0.205，P=0.001；十二指腸+小腸：r=0.350，P<0.001；結直腸：r=0.288，P<0.001）及十二指腸+小腸息肉最大徑（r=0.234，P<0.001）間呈正相關；年干預率與初治年齡（r=0.239，P<0.001）及出現黑斑至腹部癥狀出現的間隔時間（r=0.111，P=0.061）間呈正相關。提示黑斑出現晚者可能需要更多的內外科干預，初治年齡較晚的患者可能需要更加頻繁的干預，這與其消化道內息肉較大及負荷較重有關。
2.8.5 黑斑出現年齡
初治年齡與黑斑出現年齡（r=0.121，P=0.040）間呈正相關，與胃息肉負荷（r=–0.138，P=0.031）和胃息肉最大徑（r=–0.137，P=0.036）間呈負相關。這提示黑斑出現越早者，其因息肉開始接受治療的年齡可能越小，而兒童時期用于基線評估的胃鏡檢查可將胃息肉情況作為預測預后的指標。十二指腸+小腸息肉負荷及結直腸息肉負荷與黑斑出現年齡（r=0.184，P=0.003；r=0.124，P=0.060）呈正相關。這提示黑斑出現晚的 PJS 患者其十二指腸+小腸及結直腸的息肉負荷可能也較大。
2.9 以初治年齡為依據的 PJS 臨床亞型分型
根據相關性分析初步結果，以初治年齡將患者分為 2 組，分析 2 組在哪個節點開始出現相關的預后指標（出現黑斑至腹部癥狀出現的間隔時間、手術次數、年干預率等）首次出現統計學差異，其結果顯示：以 14 歲為分組依據（<14 歲組和≥14 歲組）時 2 組間出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間（Z=9.229，P<0.001）、手術次數（Z=–2.147，P=0.032）及年干預率（Z=3.801，P<0.001）比較差異首次有統計學意義。筆者認為，可以將初治年齡<14 歲患者定義為早發型，≥14 歲者定義為遲發型。
2.10 以黑斑出現年齡為依據的 PJS 臨床亞型分型
由于初治年齡可能受多種因素干擾，而且 PJS 息肉多分布于小腸等隱匿部位，年齡過小的患者無法進行內鏡檢查。因此，以 PJS 特征性的外在表現—口唇黏膜色素斑作為依據進行臨床亞型分型更客觀。將患者所有臨床病理資料以黑斑出現年齡不同進行分界劃分，比較 2 組相關的預后指標（初治年齡、手術次數、內鏡干預次數、干預次數、消化道息肉情況等），結果顯示：當黑斑出現年齡以 3 歲為界時，2 組的初治年齡（Z=2.477，P=0.013）、十二指腸+小腸息肉負荷（Z=2.996，P=0.003）、結直腸息肉負荷（Z=2.421，P=0.015）、手術次數（Z=2.772，P=0.006）、內鏡下治療次數（Z=2.234，P=0.025）及干預次數（Z=3.017，P=0.003）的差異首次出現統計學意義。因此，可以將黑斑出現年齡<3 歲患者定義為早發型，≥3 歲者定義為遲發型。
3 討論
PJS 在臨床上罕見，很多醫生對其臨床診治不甚熟悉，但該病的臨床特征突出，消化道息肉危害嚴重，臨床表現異質性顯著。因此，有必要對其臨床病理學特征進行研究總結，以加深臨床醫生對其的認識，提高臨床診治能力及制定個體化的隨診方案。
本研究發現，約 96.6% 的患者在 10 歲及以前即出現口唇頰黏膜黑斑，這個特征性的臨床表現非常突出和明顯。因此，臨床上遇到 PJS 特征性口唇色素斑的幼兒或兒童時即應警惕其罹患 PJS 的可能性。而消化道息肉最早何時開始形成目前無確切報道。本組患者中有出生不久即發現息肉自肛門脫出的病例，筆者所在醫院經內鏡下灼除息肉的 PJS 患兒最小者年僅 6 歲，這提示 PJS 患者的黑斑和錯構瘤息肉很可能是同時發生的，只是由于息肉尚未增長到導致臨床癥狀。
本組研究發現，患者初治年齡的中位年齡為 15 歲，而出現黑斑至出現腹部癥狀的間隔時間的中位數為 10 年，這給 PJS 患者提供了足夠長的治療緩沖時間。電子小腸鏡是目前 PJS 重要的隨訪手段[13]，如果從發現患者出現口唇黑斑開始就對其進行密切的隨訪觀察，定期進行電子小腸鏡的經口、經肛對接檢查，發現并避免息肉增大而引發的腹部癥狀，早期發現息肉惡變并積極干預，就可使眾多的 PJS 患者在息肉發生嚴重并發癥之前得到控制，從而避免反復手術和惡變轉移的風險。
癌癥是 PJS 最嚴重的并發癥，研究[14-15]顯示：PJS 患者年輕時罹患癌癥的風險就較高，50 歲后上升較快，至 70 歲時可達 37%～93%[16]，其途徑可能是遵循錯構瘤→腺瘤→腺癌的演變過程，也可能通過新生突變的途徑導致胃腸道外臟器惡變[17-18]。本研究發現，PJS 錯構瘤息肉的惡變率高達 4.8%，發生惡變的息肉直徑均較大、患者平均年齡較早（31.14 歲），病理學類型也多種多樣，與目前部分報道[19]符合。這提示息肉可能隨著年齡增長而增大并發生惡變，而且可能是多種起源，這可能與錯構瘤本身就是多種組織結構組成有關。另外本組患者中除消化道腫瘤外還可合并其他系統惡性腫瘤，總體惡性腫瘤的患病率為 5.8%（17/295），明顯高于普通人群[20-24]，患者罹患惡性腫瘤的種類順位依次為結直腸癌>小腸癌/十二指腸癌>婦科癌>肺癌，但尚未發現文獻[25]報道的食管癌及胰腺癌患者，有待繼續隨訪總結。
本組資料結果顯示：PJS 臨床表現的異質性也非常明顯，如黑斑出現年齡范圍為 0～33 歲，有的患者早期就出現消化道癥狀，有的患者一直無腹痛等癥狀，而消化道息肉的大小、分布、生長速度及聚集狀態更是多種多樣。因此，在臨床工作中，面對每例具體 PJS 個體時，對其治療和隨訪策略應區別對待。目前國際上尚無統一的隨訪建議，Dunlop 等[26]認為，需 18 歲開始每隔 3 年進行 1 次上下消化道檢查。Hemminki[27]認為此間隔應為 2～5 年。Giardiello 等[28]認為，8 歲時進行基線上消化道內鏡檢查，如果發現息肉則 2～3 年復查 1 次，若無息肉，則 18 歲開始上下消化道內鏡隨訪。Beggs 等[1]認為，基線內鏡檢查在 8 歲進行，如果發現明顯息肉，每 3 年隨訪 1 次，若無則 18 歲再次檢查，此后每 3 年 1 次，或隨癥狀情況縮短周期，并于 50 歲開始將間隔縮短至 1～2 年。
本研究的相關性分析結果表明：初治年齡越大的 PJS 患者雖可能預期手術治療較少、但其需要更加頻繁的手術及消化道內鏡治療，黑斑出現越晚的 PJS 患者可能接受更多的內鏡下治療及內外科干預，而上述結果可能與其消化道內息肉較大、負荷較重有關。進一步分析發現，PJS 可根據黑斑出現年齡及初治年齡分成早發型和遲發型 2 種亞型 ［黑斑出現年齡<3 歲和（或）初次治療年齡<14 歲的患者定義為早發型，黑斑出現年齡≥3 歲和（或）初次治療年齡≥14 歲的患者定義為遲發型］，其中黑斑出現年齡分組更客觀、更便于臨床觀察。遲發型 PJS 患者出現特征性的皮膚黏膜黑斑晚、息肉開始治療的時間晚、十二指腸及下消化道的息肉負荷更重，且需要更多的內外科干預。因此，建議對遲發型患者在治療上應該更積極、內鏡檢查隨訪的次數更頻繁，建議每 1～2 年隨訪 1 次，對于其中>50 歲者可每年進行 1 次消化道內鏡隨訪；而對早發型患者可以適當延長內鏡檢查的隨訪間隔，建議每 2～3 年隨訪 1 次，以減輕其精神壓力和經濟負擔，50 歲以后適當縮短間隔時間。
本研究根據較大樣本量 PJS 患者的臨床資料進行統計學分析，提出了 PJS 的臨床亞型分型，這為制定更加個體化診治和隨診方案提供了參考依據。此外，PJS 的臨床異質性，以及早發型和遲發型的內在分子遺傳學機制均有待于我們進一步研究。
