引用本文： 甘志明, 陽川華, 汪曉東, 李立. 高齡對超低位直腸或肛管癌患者行經內外括約肌間切除術后近期療效的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(7): 807-811. doi: 10.7507/1007-9424.201711087 復制
現今我國老齡化現象日趨明顯，且對于結直腸癌而言，其隨著年齡增高發病率增加[1-4]。因此，對結直腸外科醫師而言，將面臨更多的高齡結直腸癌患者。然而，采用經內外括約肌間切除術（intersphincteric resection，ISR）治療高齡超低位直腸或肛管癌患者是否會因高齡患者生理功能的減退及抗手術打擊能力的減弱而導致術后近期恢復延緩，并進而導致保肛效果受損，仍備受質疑。因此，本研究采用前瞻性隨機對照研究分析高齡對超低位直腸或肛管癌患者行經 ISR 后近期療效是否存在確切影響。
1 資料與方法
1.1 患者納入和排除標準
1.1.1 納入標準
① 在四川大學華西醫院術前診斷為超低位直腸癌或肛管癌患者；② 腸鏡活檢病理診斷為直腸癌患者；③ 癌腫下緣距肛緣≤5 cm者；④ 本研究獲得四川大學華西醫院倫理學委員會審核通過，所有參與研究的患者均需要簽署研究知情同意書。
1.1.2 排除標準
① 癌腫不能切除或最終手術方式不為 ISR 者，采用永久性腸造口手術患者或追加使用了預防性腸造口且不還納患者；② 癌腫距離肛緣>5 cm 的患者；③ 不愿意接受研究方案者；④ 研究所需數據缺失者。
1.2 分組方式與盲法
本研究按患者年齡進行分組，將年齡≥75 歲的患者定義為高齡組（A 組），<75 歲的患者定義為非高齡組（B 組）。本研究中，由于患者年齡為客觀指標，無法對醫生及患者進行保密，故不對醫生及患者采用盲法。對研究中近期療效相關指標的數據進行分析時直接用 A 組和 B 組代表兩個不同分組，對研究數據分析者采用盲法。
1.3 偏倚控制
本研究中為同一醫療組，所有手術操作由固定的手術團隊進行，保證手術操作的規程是一致的。術前和術后臨床管理模式采用統一的流程進行管理，避免了由于不同管理流程帶來的臨床效果差異。統計學數據處理由獨立研究人員進行，避免由于對研究程序的了解導致誤差。
1.4 圍手術期管理方法
所有納入研究的患者入院后由同一結直腸外科專業組醫師對其病情進行評估后再行 ISR 治療。對于高齡患者，均于四川大學華西醫院進行嚴密的術前檢測，評估患者心、肺、腦、肝、腎功能以及營養狀態，并請相關科室評估手術風險及制定預防及治療措施。手術方法為：常規氣管插管下全身麻醉，膀胱截石位，逐層入腹，游離松解乙狀結腸并順行游離直腸系膜，采用螺旋式直腸系膜游離并完成全直腸系膜切除，遠端充分裸化直腸遠端及肛管部位，近端游離結扎切斷腸系膜下動脈根部并作淋巴結清掃，按照血供做血管弓下游離，切斷近端結腸，充分擴肛后將直腸遠端外翻，并直視下做經 ISR，移除病變腸段，充分止血后縫合直腸肛管部位，近端置入吻合器傘部，修整近端，遠端置入吻合器桿部，端端吻合，經肛直視下做吻合口一周加固，并清理盆腔內，經會陰部置入骶前引流管并固定，再次清理盆腔，縫合關閉盆腹膜，逐層關腹，完成手術。高齡患者術后均轉入四川大學華西醫院重癥監護室進行監護治療。
1.5 觀察指標
本研究采集的數據按照手術不同環節劃分，包括術前指標：住院號，性別，年齡，身高，體質量，腫瘤距肛距離，內科合并癥；術中指標：手術類型，手術時間，術中出血量，術中并發癥，美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級，是否調整手術方案；術后指標：總住院時間，首次下床活動時間，首次進食時間，首次排氣時間，首次排便時間，術后并發癥。
1.6 統計學方法
統計分析采用 SPSS 17.0 統計軟件。計數資料采用χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗，正態分布的計量資料采用t 檢驗，偏態分布的計量資料采用 Wilcoxon 秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 入組患者術前基線資料比較
本研究前瞻性納入 2016 年 2 月至 2017 年 2 月期間在四川大學華西醫院胃腸外科中心結直腸外科專業組接受 ISR 并符合本研究納入和排除條件的超低位直腸或肛管癌患者共 199 例，有 3 例患者中途退出未能完成研究，本研究最終納入病例數為 196 例，其中高齡組 113 例，非高齡組 83 例。2 組患者在性別構成、年齡、體質量指數（BMI）以及腫瘤下緣距肛緣距離方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）。2 組內科合并癥方面，高齡組共有 71（62.8%）例患者具備內科合并癥，其中具有兩種或兩種以上內科合并癥者 23（20.3%）例；非高齡組共 25（30.1%）例患者具備內科合并癥，其中具有兩種或兩種以上合并癥者 6（7.2%）例。高齡組患者合并肺功能不全、低蛋白血癥、貧血、高血壓、糖尿病及心功能不全比例均較非高齡組高（P 值分別為 0.005、0.048、0.009、0.001、<0.001、0.042），其他內科合并癥如冠心病、胃潰瘍、精神疾病、血栓、痛風、風濕疾病及腎功能不全方面 2 組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
高齡組和非高齡組患者的基本資料
2.2 2 組患者手術相關指標比較
2 組患者的腫瘤直徑、腫瘤分化程度、腫瘤組織學類型、TNM 分期、手術時間及術中出血量方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），但麻醉 ASA 分級高齡組級別明顯高于非高齡組（P=0.002），見表 2。
表2
高齡組和非高齡組患者的手術相關指標比較
2.3 2 組患者術后近期指標比較
高齡組患者的首次排氣時間、首次進食時間、首次排便時間、首次下床活動時間及總住院時間均較非高齡組長（P 值分別為 0.023、0.037、0.019、0.020 及 0.012）。2 組發生 4 例吻合口漏，其中 2 例經手術治療、2 例經保守治療后好轉；發生 5 例肛周感染，其中 1 例經手術治療、4 例經保守治療后好轉；發生 3 例腸梗阻，均保守治療后好轉；發生 4 例切口感染，均經過換藥清創治療后好轉。2 組具體的并發癥發生情況見表 3。2 組總并發癥發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），2 組患者的吻合口漏、肛周感染、腸梗阻及切口感染發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
表3
高齡組和非高齡組患者的術后指標比較
2.4 2 組患者術后隨訪結果
本研究通過電話、門診、書信等方式隨訪獲取患者的隨訪結果，隨訪終點為 2017 年 3 月 1 日。196 例患者均獲得隨訪，隨訪率為 100%；隨訪時間 1～13 個月，平均隨訪 7 個月。隨訪期間出現腫瘤復發者 4 例，其中高齡組 3 例，非高齡組 1 例。復發均為發生在盆腔內的局部復發，采用放化療進一步控制病情，其中有 2 例進展后出現死亡，2 例尚生存。隨訪期間死亡患者 3 例，其中高齡組 2 例，非高齡組 1 例。死亡原因包括癌性進展者 2 例，具體死亡原因不詳者 1 例。
3 討論
超低位直腸或肛管癌由于癌腫位置較低，以往由于很難獲得安全的遠端切緣，常被認為是保肛手術治療的禁區。然而，自 Schiessel 等[5]提出 ISR 以來，保肛手術治療超低位直腸或肛管癌得以實現。ISR 通過切除部分或者全部內括約肌以獲得現今為大多數結直腸癌外科醫師所認可的>2 cm 的安全遠端切緣，降低超低位直腸或肛管癌術后局部復發率。既往研究[6-11]顯示，ISR 術后患者 5 年累積局部復發率為 4%～13%。目前應用指南主張術前放化療能使癌灶縮小、腫瘤分期降低，使腫瘤向遠端和周圍的浸潤深度明顯縮小，也為超低位直腸或肛管癌患者施行根治性保肛手術提供了條件。但是高齡患者的手術風險明顯大于其他人群，所以如何給這一類人群提供手術策略是老齡化社會的醫療工作重要內容之一。
多項研究[12-14]表明，老年患者除了體質較差以外，往往具有更多的內科合并癥且更高的 ASA 分級，因此，與年輕患者比較，老年患者術前狀態較差。在本研究中，高齡組共有 71（62.8%）例患者具有內科合并癥，其中具有兩種或兩種以上內科合并癥者 23（20.3%）例，非高齡組共 25（30.1%）例患者具有內科合并癥，其中具有兩種或兩種以上合并癥者 6（7.2%）例。高齡組患者合并肺功能不全、低蛋白血癥、貧血、高血壓、糖尿病心功能不全比例均較非高齡組高（P=0.005、0.048、0.009、0.001、<0.001、0.042），其他內科合并癥如冠心病、胃潰瘍、精神疾病等 2 組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
由于高齡患者術前狀態較差，不可避免地影響患者圍手術期管理流程，且對患者術后的近期恢復造成一定的影響[12-15]。本研究結果顯示，高齡組患者的首次排氣時間、首次進食時間、首次排便時間及下床活動時間均較非高齡組晚（P=0.023、0.037、0.019、0.020），且高齡組總住院時間較非高齡組長（P=0.012），結果提示，高齡超低位直腸或肛管癌患者行 ISR 較非高齡患者術后近期恢復更緩慢，Guillerme 等[15]在相應的研究中也得到與本研究類似的結論。
以往研究[16-22]認為，由于高齡直腸癌患者的體質較差，吻合口愈合不良，從而加大吻合口漏的風險。然而本研究結果發現，高齡并沒有使超低位直腸或肛管癌患者行 ISR 術后并發癥發生率提高，2 組吻合口漏的發生率比較差異無統計學意義（2.7% 比 1.2%，P=0.478），分析其原因，這可能與醫療組的專業化程度有關，本專業組所納入高齡直腸癌患者均于華西醫院進行嚴密的術前檢測，評估患者心、肺、腦、肝、腎功能以及營養狀態，并請相關科室評估手術風險及制定預防及治療措施，并且高齡患者術后均轉入華西醫院重癥監護室進行監護治療，同時，本專業組專注結直腸癌治療，對直腸癌的極限保肛治療進行了大量的研究及實踐[23-25]，為高齡患者提供了技術保障。
從本研究結果看，對于高齡超低位直腸或肛管癌患者行 ISR 仍然是安全、有效的，高齡并未使超低位直腸或肛管癌患者行 ISR 術后并發癥發生率提高。但是由于高齡患者的特殊性，術前狀態較差，其圍手術期的管理需多學科合作，力求做到良好的術前評估，采用微創技術減少手術的創傷打擊；同時，對高齡患者進行嚴密的術后護理及監測減少術后并發癥的發生。但是由于隨訪時間短，ISR 對高齡患者遠期局部復發和遠處轉移的影響仍需進一步研究；并且本研究不足之處在于樣本量相對較少，以上結論，仍需大型多中心前瞻性隨機對照研究證實。
現今我國老齡化現象日趨明顯，且對于結直腸癌而言，其隨著年齡增高發病率增加[1-4]。因此，對結直腸外科醫師而言，將面臨更多的高齡結直腸癌患者。然而，采用經內外括約肌間切除術（intersphincteric resection，ISR）治療高齡超低位直腸或肛管癌患者是否會因高齡患者生理功能的減退及抗手術打擊能力的減弱而導致術后近期恢復延緩，并進而導致保肛效果受損，仍備受質疑。因此，本研究采用前瞻性隨機對照研究分析高齡對超低位直腸或肛管癌患者行經 ISR 后近期療效是否存在確切影響。
1 資料與方法
1.1 患者納入和排除標準
1.1.1 納入標準
① 在四川大學華西醫院術前診斷為超低位直腸癌或肛管癌患者；② 腸鏡活檢病理診斷為直腸癌患者；③ 癌腫下緣距肛緣≤5 cm者；④ 本研究獲得四川大學華西醫院倫理學委員會審核通過，所有參與研究的患者均需要簽署研究知情同意書。
1.1.2 排除標準
① 癌腫不能切除或最終手術方式不為 ISR 者，采用永久性腸造口手術患者或追加使用了預防性腸造口且不還納患者；② 癌腫距離肛緣>5 cm 的患者；③ 不愿意接受研究方案者；④ 研究所需數據缺失者。
1.2 分組方式與盲法
本研究按患者年齡進行分組，將年齡≥75 歲的患者定義為高齡組（A 組），<75 歲的患者定義為非高齡組（B 組）。本研究中，由于患者年齡為客觀指標，無法對醫生及患者進行保密，故不對醫生及患者采用盲法。對研究中近期療效相關指標的數據進行分析時直接用 A 組和 B 組代表兩個不同分組，對研究數據分析者采用盲法。
1.3 偏倚控制
本研究中為同一醫療組，所有手術操作由固定的手術團隊進行，保證手術操作的規程是一致的。術前和術后臨床管理模式采用統一的流程進行管理，避免了由于不同管理流程帶來的臨床效果差異。統計學數據處理由獨立研究人員進行，避免由于對研究程序的了解導致誤差。
1.4 圍手術期管理方法
所有納入研究的患者入院后由同一結直腸外科專業組醫師對其病情進行評估后再行 ISR 治療。對于高齡患者，均于四川大學華西醫院進行嚴密的術前檢測，評估患者心、肺、腦、肝、腎功能以及營養狀態，并請相關科室評估手術風險及制定預防及治療措施。手術方法為：常規氣管插管下全身麻醉，膀胱截石位，逐層入腹，游離松解乙狀結腸并順行游離直腸系膜，采用螺旋式直腸系膜游離并完成全直腸系膜切除，遠端充分裸化直腸遠端及肛管部位，近端游離結扎切斷腸系膜下動脈根部并作淋巴結清掃，按照血供做血管弓下游離，切斷近端結腸，充分擴肛后將直腸遠端外翻，并直視下做經 ISR，移除病變腸段，充分止血后縫合直腸肛管部位，近端置入吻合器傘部，修整近端，遠端置入吻合器桿部，端端吻合，經肛直視下做吻合口一周加固，并清理盆腔內，經會陰部置入骶前引流管并固定，再次清理盆腔，縫合關閉盆腹膜，逐層關腹，完成手術。高齡患者術后均轉入四川大學華西醫院重癥監護室進行監護治療。
1.5 觀察指標
本研究采集的數據按照手術不同環節劃分，包括術前指標：住院號，性別，年齡，身高，體質量，腫瘤距肛距離，內科合并癥；術中指標：手術類型，手術時間，術中出血量，術中并發癥，美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級，是否調整手術方案；術后指標：總住院時間，首次下床活動時間，首次進食時間，首次排氣時間，首次排便時間，術后并發癥。
1.6 統計學方法
統計分析采用 SPSS 17.0 統計軟件。計數資料采用χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗，正態分布的計量資料采用t 檢驗，偏態分布的計量資料采用 Wilcoxon 秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 入組患者術前基線資料比較
本研究前瞻性納入 2016 年 2 月至 2017 年 2 月期間在四川大學華西醫院胃腸外科中心結直腸外科專業組接受 ISR 并符合本研究納入和排除條件的超低位直腸或肛管癌患者共 199 例，有 3 例患者中途退出未能完成研究，本研究最終納入病例數為 196 例，其中高齡組 113 例，非高齡組 83 例。2 組患者在性別構成、年齡、體質量指數（BMI）以及腫瘤下緣距肛緣距離方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）。2 組內科合并癥方面，高齡組共有 71（62.8%）例患者具備內科合并癥，其中具有兩種或兩種以上內科合并癥者 23（20.3%）例；非高齡組共 25（30.1%）例患者具備內科合并癥，其中具有兩種或兩種以上合并癥者 6（7.2%）例。高齡組患者合并肺功能不全、低蛋白血癥、貧血、高血壓、糖尿病及心功能不全比例均較非高齡組高（P 值分別為 0.005、0.048、0.009、0.001、<0.001、0.042），其他內科合并癥如冠心病、胃潰瘍、精神疾病、血栓、痛風、風濕疾病及腎功能不全方面 2 組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
高齡組和非高齡組患者的基本資料
2.2 2 組患者手術相關指標比較
2 組患者的腫瘤直徑、腫瘤分化程度、腫瘤組織學類型、TNM 分期、手術時間及術中出血量方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），但麻醉 ASA 分級高齡組級別明顯高于非高齡組（P=0.002），見表 2。
表2
高齡組和非高齡組患者的手術相關指標比較
2.3 2 組患者術后近期指標比較
高齡組患者的首次排氣時間、首次進食時間、首次排便時間、首次下床活動時間及總住院時間均較非高齡組長（P 值分別為 0.023、0.037、0.019、0.020 及 0.012）。2 組發生 4 例吻合口漏，其中 2 例經手術治療、2 例經保守治療后好轉；發生 5 例肛周感染，其中 1 例經手術治療、4 例經保守治療后好轉；發生 3 例腸梗阻，均保守治療后好轉；發生 4 例切口感染，均經過換藥清創治療后好轉。2 組具體的并發癥發生情況見表 3。2 組總并發癥發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），2 組患者的吻合口漏、肛周感染、腸梗阻及切口感染發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
表3
高齡組和非高齡組患者的術后指標比較
2.4 2 組患者術后隨訪結果
本研究通過電話、門診、書信等方式隨訪獲取患者的隨訪結果，隨訪終點為 2017 年 3 月 1 日。196 例患者均獲得隨訪，隨訪率為 100%；隨訪時間 1～13 個月，平均隨訪 7 個月。隨訪期間出現腫瘤復發者 4 例，其中高齡組 3 例，非高齡組 1 例。復發均為發生在盆腔內的局部復發，采用放化療進一步控制病情，其中有 2 例進展后出現死亡，2 例尚生存。隨訪期間死亡患者 3 例，其中高齡組 2 例，非高齡組 1 例。死亡原因包括癌性進展者 2 例，具體死亡原因不詳者 1 例。
3 討論
超低位直腸或肛管癌由于癌腫位置較低，以往由于很難獲得安全的遠端切緣，常被認為是保肛手術治療的禁區。然而，自 Schiessel 等[5]提出 ISR 以來，保肛手術治療超低位直腸或肛管癌得以實現。ISR 通過切除部分或者全部內括約肌以獲得現今為大多數結直腸癌外科醫師所認可的>2 cm 的安全遠端切緣，降低超低位直腸或肛管癌術后局部復發率。既往研究[6-11]顯示，ISR 術后患者 5 年累積局部復發率為 4%～13%。目前應用指南主張術前放化療能使癌灶縮小、腫瘤分期降低，使腫瘤向遠端和周圍的浸潤深度明顯縮小，也為超低位直腸或肛管癌患者施行根治性保肛手術提供了條件。但是高齡患者的手術風險明顯大于其他人群，所以如何給這一類人群提供手術策略是老齡化社會的醫療工作重要內容之一。
多項研究[12-14]表明，老年患者除了體質較差以外，往往具有更多的內科合并癥且更高的 ASA 分級，因此，與年輕患者比較，老年患者術前狀態較差。在本研究中，高齡組共有 71（62.8%）例患者具有內科合并癥，其中具有兩種或兩種以上內科合并癥者 23（20.3%）例，非高齡組共 25（30.1%）例患者具有內科合并癥，其中具有兩種或兩種以上合并癥者 6（7.2%）例。高齡組患者合并肺功能不全、低蛋白血癥、貧血、高血壓、糖尿病心功能不全比例均較非高齡組高（P=0.005、0.048、0.009、0.001、<0.001、0.042），其他內科合并癥如冠心病、胃潰瘍、精神疾病等 2 組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
由于高齡患者術前狀態較差，不可避免地影響患者圍手術期管理流程，且對患者術后的近期恢復造成一定的影響[12-15]。本研究結果顯示，高齡組患者的首次排氣時間、首次進食時間、首次排便時間及下床活動時間均較非高齡組晚（P=0.023、0.037、0.019、0.020），且高齡組總住院時間較非高齡組長（P=0.012），結果提示，高齡超低位直腸或肛管癌患者行 ISR 較非高齡患者術后近期恢復更緩慢，Guillerme 等[15]在相應的研究中也得到與本研究類似的結論。
以往研究[16-22]認為，由于高齡直腸癌患者的體質較差，吻合口愈合不良，從而加大吻合口漏的風險。然而本研究結果發現，高齡并沒有使超低位直腸或肛管癌患者行 ISR 術后并發癥發生率提高，2 組吻合口漏的發生率比較差異無統計學意義（2.7% 比 1.2%，P=0.478），分析其原因，這可能與醫療組的專業化程度有關，本專業組所納入高齡直腸癌患者均于華西醫院進行嚴密的術前檢測，評估患者心、肺、腦、肝、腎功能以及營養狀態，并請相關科室評估手術風險及制定預防及治療措施，并且高齡患者術后均轉入華西醫院重癥監護室進行監護治療，同時，本專業組專注結直腸癌治療，對直腸癌的極限保肛治療進行了大量的研究及實踐[23-25]，為高齡患者提供了技術保障。
從本研究結果看，對于高齡超低位直腸或肛管癌患者行 ISR 仍然是安全、有效的，高齡并未使超低位直腸或肛管癌患者行 ISR 術后并發癥發生率提高。但是由于高齡患者的特殊性，術前狀態較差，其圍手術期的管理需多學科合作，力求做到良好的術前評估，采用微創技術減少手術的創傷打擊；同時，對高齡患者進行嚴密的術后護理及監測減少術后并發癥的發生。但是由于隨訪時間短，ISR 對高齡患者遠期局部復發和遠處轉移的影響仍需進一步研究；并且本研究不足之處在于樣本量相對較少，以上結論，仍需大型多中心前瞻性隨機對照研究證實。
