引用本文： 王彥, 方超, 于永揚, 胡旭. 原發性結直腸印戒細胞癌的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(7): 883-888. doi: 10.7507/1007-9424.201801038 復制
結直腸癌（colorectal cancer）是世界范圍內的第 3 大常見的惡性腫瘤，其癌癥相關致死率（cancer-related mortality）位居全球的第 4 位[1]。有超過 95% 的結直腸腫瘤為腺癌[2]，而印戒細胞癌（signet-ring cell carcinoma，SRCC）是腺癌中的一種罕見的病理學亞型。與不分泌黏液的普通腺癌（ordinary adeno- carcinoma，OA）相比較，SRCC 的惡性程度高，預后差，有著極為不同的病理學特點。但學界在 SRCC 的分子機制、臨床病理學特征、預后等方面仍存然在著爭議，筆者現就 SRCC 的研究進展作一綜述。
1 流行病學特征
1951 年，Laufman 等[3]首次報道了原發性結直腸 SRCC，WHO 對其定義為：腫瘤組織>50% 的成分由胞漿內富含黏液蛋白的腺癌細胞組成，黏液蛋白將核推向周邊而形似印戒[4]。結直腸 SRCC 的年發病率僅為 0.6/10 萬[5]，在結直腸腺癌中所占比例也較低（0.3%～4.6%），不同國家或地區之間存在一定差異[2, 6-12]（圖 1），發達國家較發展中國家更低；但有個別國家如約旦和黎巴嫩，可分別達到 14.2% 和 18.5%，可能與這兩個國家結直腸癌的總發病率低有關[13]。SRCC 好發于青壯年，平均年齡不到 50 歲[14-18]。在我國，有超過 50% 的 SRCC 患者在確診時不到 40 歲[4, 19]。在腫瘤好發部位方面，國內外有明顯差異，國外以右結腸（包括盲腸、升結腸、肝曲和橫結腸）為主，約占 60%[5, 7-11, 20]，而我國則以直腸為主（76%）[4]。
圖1
不同國家或地區的結直腸 SRCC 占腺癌的比例
2 分子機制
2.1 微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）和雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）
MSI 系指因 DNA 錯配修復（mismatch repair，MMR）缺陷而形成的強變異體表型，其特征是在簡單重復序列中存在被稱為微衛星的長度改變[21]。有 12%～15% 的結直腸癌存在 MSI，而 MSI 是由 MMR 基因種系突變形成的，包括錯配修復蛋白 Mut L 家族（MLH1 和 PMS2）以及 Mut S 家族（MSH2 和 MSH6），這類狀態的腫瘤具有易侵犯近端結腸、低分化、存在大量腫瘤浸潤淋巴細胞等特點[22]。Ogino 等[23]的研究表明：有 25% 左右甚至更高比例的 SRCC 存在 MSI，而非黏液性腺癌（non mucous adenocarcinoma，NMA）的 MSI 發生率僅為 11%。Lee 等[24]的研究也證實：相較于 NMA（16.7%），MSI 更易發生在 SRCC（27.3%）。Hartman 等[25]發現，MSI 在 SRCC 中的發生率較高，且與黏液性分化有關。也有研究[26]表明，MSI 與腫瘤體積大和腫瘤位于近端結腸有關。此外，MSI 還可能與患者高齡、女性、類 Crohn 反應以及大量的腫瘤浸潤淋巴細胞存在聯系[27]，這些臨床特征也易出現在其他存在 MSI 的腫瘤中[28]。WHO 建議，可以根據 MSI 對結直腸 SRCC 進行分型，因為有 MSI 的腫瘤可能為低級別的腫瘤，預后可能更好[29]，但尚需相關研究進一步論證。
LOH 系指一對同源染色體上的 2 個等位基因中的 1 個（或其中部分 DNA 片段）發生缺失[30]。LOH 在結直腸 SRCC 中常見，它可以導致染色體不穩定[27]，這可能和 SRCC 預后不良有關。研究[27]表明，伴有 MSI 和微衛星穩定（microsatellite stability，MSS）患者之間的 LOH 發生率差異不大，差異無統計學意義。已有的研究[27, 31]表明，易發生 LOH 的等位基因有 18q、3p、17p、5q、8p 等。
2.2 Ras 和 Raf 突變
Ras 和 Raf 蛋白通過參與 RAS（GTP 結合蛋白）-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（RAF）-絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）-胞外信號調控激酶（ERK）途徑，調節針對生長信號轉錄因子 ［Ets 樣基因 1（Elk1）、E26 轉換特定序列-1（Ets1）及原癌基因c-Myc］ 的細胞反應[32]，從而干擾細胞周期和細胞轉化的過程，最終導致腫瘤形成。有 50% 的結直腸癌患者存在 Ras 家族基因的突變[33]，而鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）的體細胞突變在人類的各種腫瘤中都較為常見[23]。相比于 OA，SRCC 的 KRAS 基因突變率較低（60.0% 比 36.4%）[14]。以往研究[34]顯示，KRAS 基因的突變有 80% 發生在密碼子 12，有 15% 發生在密碼子 13。但在 Wistuba 等[31]的研究中，有 25%（4/16）的結直腸 SRCC 的 KRAS 基因突變發生在密碼子 18，而這個位點的突變在結直腸非印戒細胞癌（NSRCC）以及胃腸道和尿道 SRCC 中都沒有發現。因此這個分子機制很可能與結直腸 SRCC 的發生有關，且可能存在特異性[31, 33]。
BRAF 基因是 KRAS 途徑的下游基因[27]，BRAF 基因突變更易在高度 MSI 的 SRCC 中發生，發生率較 MSS 的 SRCC 略高（43% 比 30%）[27]。大約有 30% 的 SRCC 存在 BRAF 基因的突變[25, 27]；而相比于 NMA，SRCC 和黏液腺癌（mucous adenocarcinoma，MA）的 BRAF 基因突變率更高（分別為 9%、35% 及 32%）[35]。Hartman 等[25]發現，在 MSS 患者中，BRAF 基因突變不利于預后，而這種情況在 MSI 患者中未發現，但由于該研究的樣本量太小，未能進行較準確的生存分析。
2.3 其他基因的改變
也有較多文獻報道了其他基因的改變。這些異常的基因包括抑癌基因（TP53 基因等）、生長促進基因（Ki-67 基因等）及分化基因 ［黏液素基因（MUC 基因）等］[33]。TP53 基因是大多數腫瘤都會發生改變的一種重要的抑癌基因，在原發性結直腸 SRCC 中也是如此[33, 36]。研究[37]發現，TP53 基因突變后產生的核蛋白產物 P53 可影響細胞周期的控制、細胞凋亡和基因的穩定性；正常的胃和結直腸組織中不表達 P53 蛋白。Ogino 等[23]研究發現，相比于 NMA，MA 中 TP53 基因的突變率較低。也有文獻[38]報道：P53 蛋白的表達通常在腺癌細胞中更強，而不是 SRCC 的印戒細胞癌細胞。
Ki-67 是處于 G1、G2、M 和 S 期細胞表達的一種核內非組胺蛋白[39]。在胃和結直腸 SRCC 中，Ki-67 的表達比正常上皮組織多，這可能與 SRCC 的高侵襲性有關[37]。有研究[40]發現，Ki-67（增殖標志物）在 SRCC 組織中的表達水平較低，表明這些細胞處于細胞周期的后有絲分裂期；此外，SRCC 組織中胸苷酸合酶的表達水平低，因此對 5-氟尿嘧啶不敏感，這可能是產生耐藥性的原因之一。
黏液分泌是 SRCC 的一項重要的生物學特性，而黏蛋白的產生與 MUC 家族基因密切相關[41]。MUC1、MUC2、MUC5AC 等 MUC 家族基因的產物被廣泛地運用于不同腺癌的鑒別診斷中[42]。研究發現，MUC2 和 MUC5AC 可能與結腸 SRCC 相關[41, 43]；MUC5AC 的表達可能與惡性腫瘤有關[44]；隨著結直腸癌的疾病進展，MUC2 的表達水平會逐漸下降[45]。SRCC 組織中 MUC2 和 MUC5AC 呈高表達，然而在低分化的 NSRCC 組織中 MUC2 呈低表達，MUC5AC 呈高表達[45]。SRCC 的原發位置不同，黏液相關的分子表達種類也有差異。例如，胃 SRCC 組織中表達 MUC5AC 和 MUC6，不表達 MUC1 和 MUC2；而原發結直腸 SRCC 組織中表達 MUCI、MUC2 和 MUC5A，不表達 MUC6[37]。這將有助于 SRCC 的鑒別診斷及原發灶的確定。
基質金屬蛋白酶能特別降解Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型膠原蛋白[46]。E 鈣黏蛋白是細胞表面糖蛋白—鈣黏蛋白家族中的一種，是一種 Ca2+依賴的細胞間黏附分子[17]。SRCC 經常發生 E 鈣黏蛋白表達的下調以及基質金屬蛋白酶表達的上調，這可能與腫瘤侵襲性增加以及轉移有關[17, 46]。在很多腫瘤組織中都發現 E-鈣黏蛋白表達的下調，而且這往往與腫瘤晚期及腫瘤進展存在相關性[47]。Cabibi 等[48]發現，基質金屬蛋白酶在 SRCC 組織中的表達陽性率比 NSRCC 高（97% 比 43%）。現仍需更多的研究來探索這些蛋白表達水平的改變及其意義。
3 臨床病理學特征
3.1 臨床表現
早期結直腸 SRCC 一般無明顯癥狀，到晚期才有相應的臨床表現。約 55% 的患者會出現排便習慣的改變，為最多見的癥狀，其他常見的癥狀有腸梗阻（40%）、腹痛腹脹（25%）、消瘦（20%）、腹部腫塊（18%）、血便（15%）、貧血（15%）等[14-15, 49]。癥狀出現晚且無特異性導致大多數患者在確診時腫瘤已進展到晚期，這可能與 SRCC 預后差有一定的相關性。另外，SRCC 具有獨特的 CT 表現，有 27% 的 SRCC 存在“靶環征”，即在增強 CT 圖像上增厚的腸壁內部區域出現顯著強化的征象，這是 SRCC 最具特征的 CT 征象[15]。此外，李振輝等[18]發現，SRCC 與 OA 在以下方面有顯著差異：與 OA 比較，SRCC 的腸壁增厚以環狀增厚為主（93% 比 57%），強化程度不明顯（輕中度強化，46% 比 33%），腸周浸潤程度重（39% 比 0），易腹膜轉移（30% 比 0），病變腸壁更長 ［（5.57±2.27）cm 比（3.77±1.18）cm］、更厚 ［（2.10±0.74）cm 比（1.31±0.57）cm）］，這些影像學上的特異性對結直腸 SRCC 的診斷和鑒別診斷有一定的幫助。
3.2 臨床病理學分期/分級
結直腸 SRCC 的分期晚、分化程度低、易轉移等特點已被大量文獻證實（表 1）。確診時有 70% 以上的 SRCC 的浸潤深度達肌層以上，處于 T 分期的 T3 或 T4 期；有 71%～89% 的患者存在淋巴結轉移，即 N 分期為 N1 期或 N2 期[2, 8, 12, 19, 50]。發生遠處轉移（M1 期）的比例為 26%～43%[2, 5-6, 8, 12, 19, 50]。相較于 OA 而言，SRCC 更易種植轉移到腹膜（50% 比 12%），不易通過血源途徑轉移到肝（7% 比 50%），差異均有統計學意義[12]。分化程度低也是 SRCC 的重要特征，低分化或未分化（組織學分級為 G3～4 級）的患者占 70% 以上，提示大部分 SRCC 存在血管及淋巴管的侵犯[5-6, 8, 50]。另外，可能由于 SRCC 易局部浸潤、轉移等原因，手術切緣（R）陽性比例遠高于 OA（30.6% 比 10.9%）[2]。以上臨床病理學特征均可導致結直腸 SRCC 患者的治療效果差及預后差。由于超過 80% 的患者處于 TNM Ⅲ 期或 Ⅳ 期[2, 5-6, 8, 12, 19, 50]，所以有相當一部分患者在確診時已失去手術治療機會，這是 SRCC 預后不良的重要原因。結直腸 SRCC 的腫瘤直徑一般為 5～7 cm，比 OA（3～5 cm）大[9, 16, 24, 51-52]；其病變腸壁也較 OA 更長、更厚[18]；發生血管和淋巴管浸潤的比例分別為 75% 和 92%，遠高于 OA（分別為 34% 和 54%）[53]；Lee 等[11]還發現，有 20% 的 SRCC 存在神經浸潤現象；李振輝等[18]的研究顯示，有 29% 的患者存在脈管瘤栓。
表1
不同文獻所示的結直腸 SRCC 的臨床病理學分期/分級占比（%）
4 預后及預后相關因素
結直腸 SRCC 的預后通常不良，5 年總生存率僅 9%～36%[8]（各期患者的生存率見表 2）。值得注意的是，TNM Ⅳ 期患者的 5 年總生存率不到 5%，但早期（Ⅰ～Ⅱ 期）患者的 5 年生存率可達 50%，Ⅰ 期甚至接近 100%，說明早期診斷對于改善 SRCC 的預后有著極為重要的作用[6-7]。劉騫等[19]的研究結果顯示，SRCC 的中位生存期為 24 個月；Chen 等[9]的數據顯示，SRCC 的 1、3 及 5 年生存率分別為 77.8%、26.7% 及 11.9%，與 OA 相比，預后明顯較差（1、3 及 5 年生存率分別為 84.1%、73.3% 及 58.7%）。在 Hugen 等[7]的研究中，結腸 SRCC 的5 年總生存率比直腸 SRCC 明顯要高（30.8% 比 19.5%）。而 Ciarrocchi 等[51]在對年齡、性別、種族、TNM 分期、分級（G）、腫瘤大小等變量進行控制后，發現直腸 SRCC（1、3 及 5 年生存率分別為 72%、39% 及 32%）與結腸 SRCC（1、3 及 5 年生存率分別為 68%、43% 及 33%）的預后差異不大。
表2
不同文獻顯示的結直腸 SRCC 的 5 年總生存率（%）
根據 WHO 對結直腸 SRCC 的定義，印戒細胞成分占腫瘤組織的比例大于 50% 時才可稱為印戒細胞癌[2]。但有研究顯示，印戒細胞成分所占比例<50% 的這部分“SRCC”有著與 SRCC 相似的生物學特性和預后情況[2, 23, 35]，并且約占結直腸腺癌的 5%[55]，比 SRCC 更為常見，因而 Ogino 等[23]認為，對臨床上印戒細胞成分所占比例低于 50% 的這部分“SRCC”也應進行報道并關注。另外，印戒細胞成分的比例高低與預后是否有相關性也有待學者們進一步探究。
影響結直腸 SRCC 預后的獨立因素較多，比較重要的有分期（包括 TNM 分期）、組織分級（G）、手術切緣（R）、浸潤深度、手術方式等[2, 4, 8, 26, 56-57]，其中，分期是最能影響預后的獨立因素[16]。當然，含有印戒細胞成分本身就提示著預后可能不良[58-59]。另外，學者們[8, 12, 26]發現：女性、右側腫瘤及年齡>51 歲也是獨立的預后危險因素，但尚缺乏大樣本的數據研究來證實。結直腸 SRCC 預后不良與患者確診時疾病已發展到晚期密切相關，而 Kim 等[15]認為，導致 SRCC 診斷較晚的原因主要有：疾病的罕見性，雖有黏膜內擴散但黏膜結構相對保留完整，故患者癥狀較輕且大便血紅素常為陰性，影像學表現與炎癥過程相似。Gopalan 等[60]則認為，與臨床癥狀出現晚且不典型有關，結直腸 SRCC 易出現的直腸出血、小腸梗阻、腹痛腹脹、血便、腹部腫塊、嘔吐和便秘這些癥狀與 Crohn 病等腸道疾病所致的臨床癥狀相似，故不易診斷。
5 治療
結直腸 SRCC 的治療仍以手術為主。早中期（TNM Ⅰ～Ⅲ 期）結直腸 SRCC 需盡可能行根治性切除術，T4 或 TNM Ⅲ 期患者還應推薦術后輔助化療[9]，對于 Ⅱ 期患者是否需要輔助化療尚有爭議，目前認為高危Ⅱ期患者應進行術后輔助化療；Ⅱ～Ⅲ 期直腸 SRCC 可進行術后輔助放療，中低位、中晚期直腸癌患者推薦新輔助放化療[61]。當晚期患者出現局部廣泛侵犯或存在全身多處轉移而無法切除全部原發灶和（或）轉移灶時，需進行以化療為主的個體化多學科綜合治療，可改善患者的生活質量并延長生存時間[62-63]。有文獻報道，德國結直腸 SRCC 的根治性手術切除率為 70%[53]，而我國僅為 60% 左右[4, 19]，還有較大的提升空間。
6 小結
結直腸 SRCC 作為結直腸腺癌的一種罕見類型，發病率極低，但惡性程度高、預后差，故我們應對其高度關注。雖然關于結直腸 SRCC 的文獻已有數百篇，但相當一部分為病例報道，且很多文獻由于樣本小或為單中心數據而使得研究結果存在局限，所以未來仍需要更多的研究來提高對結直腸 SRCC 的認知。
結直腸癌（colorectal cancer）是世界范圍內的第 3 大常見的惡性腫瘤，其癌癥相關致死率（cancer-related mortality）位居全球的第 4 位[1]。有超過 95% 的結直腸腫瘤為腺癌[2]，而印戒細胞癌（signet-ring cell carcinoma，SRCC）是腺癌中的一種罕見的病理學亞型。與不分泌黏液的普通腺癌（ordinary adeno- carcinoma，OA）相比較，SRCC 的惡性程度高，預后差，有著極為不同的病理學特點。但學界在 SRCC 的分子機制、臨床病理學特征、預后等方面仍存然在著爭議，筆者現就 SRCC 的研究進展作一綜述。
1 流行病學特征
1951 年，Laufman 等[3]首次報道了原發性結直腸 SRCC，WHO 對其定義為：腫瘤組織>50% 的成分由胞漿內富含黏液蛋白的腺癌細胞組成，黏液蛋白將核推向周邊而形似印戒[4]。結直腸 SRCC 的年發病率僅為 0.6/10 萬[5]，在結直腸腺癌中所占比例也較低（0.3%～4.6%），不同國家或地區之間存在一定差異[2, 6-12]（圖 1），發達國家較發展中國家更低；但有個別國家如約旦和黎巴嫩，可分別達到 14.2% 和 18.5%，可能與這兩個國家結直腸癌的總發病率低有關[13]。SRCC 好發于青壯年，平均年齡不到 50 歲[14-18]。在我國，有超過 50% 的 SRCC 患者在確診時不到 40 歲[4, 19]。在腫瘤好發部位方面，國內外有明顯差異，國外以右結腸（包括盲腸、升結腸、肝曲和橫結腸）為主，約占 60%[5, 7-11, 20]，而我國則以直腸為主（76%）[4]。
圖1
不同國家或地區的結直腸 SRCC 占腺癌的比例
2 分子機制
2.1 微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）和雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）
MSI 系指因 DNA 錯配修復（mismatch repair，MMR）缺陷而形成的強變異體表型，其特征是在簡單重復序列中存在被稱為微衛星的長度改變[21]。有 12%～15% 的結直腸癌存在 MSI，而 MSI 是由 MMR 基因種系突變形成的，包括錯配修復蛋白 Mut L 家族（MLH1 和 PMS2）以及 Mut S 家族（MSH2 和 MSH6），這類狀態的腫瘤具有易侵犯近端結腸、低分化、存在大量腫瘤浸潤淋巴細胞等特點[22]。Ogino 等[23]的研究表明：有 25% 左右甚至更高比例的 SRCC 存在 MSI，而非黏液性腺癌（non mucous adenocarcinoma，NMA）的 MSI 發生率僅為 11%。Lee 等[24]的研究也證實：相較于 NMA（16.7%），MSI 更易發生在 SRCC（27.3%）。Hartman 等[25]發現，MSI 在 SRCC 中的發生率較高，且與黏液性分化有關。也有研究[26]表明，MSI 與腫瘤體積大和腫瘤位于近端結腸有關。此外，MSI 還可能與患者高齡、女性、類 Crohn 反應以及大量的腫瘤浸潤淋巴細胞存在聯系[27]，這些臨床特征也易出現在其他存在 MSI 的腫瘤中[28]。WHO 建議，可以根據 MSI 對結直腸 SRCC 進行分型，因為有 MSI 的腫瘤可能為低級別的腫瘤，預后可能更好[29]，但尚需相關研究進一步論證。
LOH 系指一對同源染色體上的 2 個等位基因中的 1 個（或其中部分 DNA 片段）發生缺失[30]。LOH 在結直腸 SRCC 中常見，它可以導致染色體不穩定[27]，這可能和 SRCC 預后不良有關。研究[27]表明，伴有 MSI 和微衛星穩定（microsatellite stability，MSS）患者之間的 LOH 發生率差異不大，差異無統計學意義。已有的研究[27, 31]表明，易發生 LOH 的等位基因有 18q、3p、17p、5q、8p 等。
2.2 Ras 和 Raf 突變
Ras 和 Raf 蛋白通過參與 RAS（GTP 結合蛋白）-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（RAF）-絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）-胞外信號調控激酶（ERK）途徑，調節針對生長信號轉錄因子 ［Ets 樣基因 1（Elk1）、E26 轉換特定序列-1（Ets1）及原癌基因c-Myc］ 的細胞反應[32]，從而干擾細胞周期和細胞轉化的過程，最終導致腫瘤形成。有 50% 的結直腸癌患者存在 Ras 家族基因的突變[33]，而鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）的體細胞突變在人類的各種腫瘤中都較為常見[23]。相比于 OA，SRCC 的 KRAS 基因突變率較低（60.0% 比 36.4%）[14]。以往研究[34]顯示，KRAS 基因的突變有 80% 發生在密碼子 12，有 15% 發生在密碼子 13。但在 Wistuba 等[31]的研究中，有 25%（4/16）的結直腸 SRCC 的 KRAS 基因突變發生在密碼子 18，而這個位點的突變在結直腸非印戒細胞癌（NSRCC）以及胃腸道和尿道 SRCC 中都沒有發現。因此這個分子機制很可能與結直腸 SRCC 的發生有關，且可能存在特異性[31, 33]。
BRAF 基因是 KRAS 途徑的下游基因[27]，BRAF 基因突變更易在高度 MSI 的 SRCC 中發生，發生率較 MSS 的 SRCC 略高（43% 比 30%）[27]。大約有 30% 的 SRCC 存在 BRAF 基因的突變[25, 27]；而相比于 NMA，SRCC 和黏液腺癌（mucous adenocarcinoma，MA）的 BRAF 基因突變率更高（分別為 9%、35% 及 32%）[35]。Hartman 等[25]發現，在 MSS 患者中，BRAF 基因突變不利于預后，而這種情況在 MSI 患者中未發現，但由于該研究的樣本量太小，未能進行較準確的生存分析。
2.3 其他基因的改變
也有較多文獻報道了其他基因的改變。這些異常的基因包括抑癌基因（TP53 基因等）、生長促進基因（Ki-67 基因等）及分化基因 ［黏液素基因（MUC 基因）等］[33]。TP53 基因是大多數腫瘤都會發生改變的一種重要的抑癌基因，在原發性結直腸 SRCC 中也是如此[33, 36]。研究[37]發現，TP53 基因突變后產生的核蛋白產物 P53 可影響細胞周期的控制、細胞凋亡和基因的穩定性；正常的胃和結直腸組織中不表達 P53 蛋白。Ogino 等[23]研究發現，相比于 NMA，MA 中 TP53 基因的突變率較低。也有文獻[38]報道：P53 蛋白的表達通常在腺癌細胞中更強，而不是 SRCC 的印戒細胞癌細胞。
Ki-67 是處于 G1、G2、M 和 S 期細胞表達的一種核內非組胺蛋白[39]。在胃和結直腸 SRCC 中，Ki-67 的表達比正常上皮組織多，這可能與 SRCC 的高侵襲性有關[37]。有研究[40]發現，Ki-67（增殖標志物）在 SRCC 組織中的表達水平較低，表明這些細胞處于細胞周期的后有絲分裂期；此外，SRCC 組織中胸苷酸合酶的表達水平低，因此對 5-氟尿嘧啶不敏感，這可能是產生耐藥性的原因之一。
黏液分泌是 SRCC 的一項重要的生物學特性，而黏蛋白的產生與 MUC 家族基因密切相關[41]。MUC1、MUC2、MUC5AC 等 MUC 家族基因的產物被廣泛地運用于不同腺癌的鑒別診斷中[42]。研究發現，MUC2 和 MUC5AC 可能與結腸 SRCC 相關[41, 43]；MUC5AC 的表達可能與惡性腫瘤有關[44]；隨著結直腸癌的疾病進展，MUC2 的表達水平會逐漸下降[45]。SRCC 組織中 MUC2 和 MUC5AC 呈高表達，然而在低分化的 NSRCC 組織中 MUC2 呈低表達，MUC5AC 呈高表達[45]。SRCC 的原發位置不同，黏液相關的分子表達種類也有差異。例如，胃 SRCC 組織中表達 MUC5AC 和 MUC6，不表達 MUC1 和 MUC2；而原發結直腸 SRCC 組織中表達 MUCI、MUC2 和 MUC5A，不表達 MUC6[37]。這將有助于 SRCC 的鑒別診斷及原發灶的確定。
基質金屬蛋白酶能特別降解Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型膠原蛋白[46]。E 鈣黏蛋白是細胞表面糖蛋白—鈣黏蛋白家族中的一種，是一種 Ca2+依賴的細胞間黏附分子[17]。SRCC 經常發生 E 鈣黏蛋白表達的下調以及基質金屬蛋白酶表達的上調，這可能與腫瘤侵襲性增加以及轉移有關[17, 46]。在很多腫瘤組織中都發現 E-鈣黏蛋白表達的下調，而且這往往與腫瘤晚期及腫瘤進展存在相關性[47]。Cabibi 等[48]發現，基質金屬蛋白酶在 SRCC 組織中的表達陽性率比 NSRCC 高（97% 比 43%）。現仍需更多的研究來探索這些蛋白表達水平的改變及其意義。
3 臨床病理學特征
3.1 臨床表現
早期結直腸 SRCC 一般無明顯癥狀，到晚期才有相應的臨床表現。約 55% 的患者會出現排便習慣的改變，為最多見的癥狀，其他常見的癥狀有腸梗阻（40%）、腹痛腹脹（25%）、消瘦（20%）、腹部腫塊（18%）、血便（15%）、貧血（15%）等[14-15, 49]。癥狀出現晚且無特異性導致大多數患者在確診時腫瘤已進展到晚期，這可能與 SRCC 預后差有一定的相關性。另外，SRCC 具有獨特的 CT 表現，有 27% 的 SRCC 存在“靶環征”，即在增強 CT 圖像上增厚的腸壁內部區域出現顯著強化的征象，這是 SRCC 最具特征的 CT 征象[15]。此外，李振輝等[18]發現，SRCC 與 OA 在以下方面有顯著差異：與 OA 比較，SRCC 的腸壁增厚以環狀增厚為主（93% 比 57%），強化程度不明顯（輕中度強化，46% 比 33%），腸周浸潤程度重（39% 比 0），易腹膜轉移（30% 比 0），病變腸壁更長 ［（5.57±2.27）cm 比（3.77±1.18）cm］、更厚 ［（2.10±0.74）cm 比（1.31±0.57）cm）］，這些影像學上的特異性對結直腸 SRCC 的診斷和鑒別診斷有一定的幫助。
3.2 臨床病理學分期/分級
結直腸 SRCC 的分期晚、分化程度低、易轉移等特點已被大量文獻證實（表 1）。確診時有 70% 以上的 SRCC 的浸潤深度達肌層以上，處于 T 分期的 T3 或 T4 期；有 71%～89% 的患者存在淋巴結轉移，即 N 分期為 N1 期或 N2 期[2, 8, 12, 19, 50]。發生遠處轉移（M1 期）的比例為 26%～43%[2, 5-6, 8, 12, 19, 50]。相較于 OA 而言，SRCC 更易種植轉移到腹膜（50% 比 12%），不易通過血源途徑轉移到肝（7% 比 50%），差異均有統計學意義[12]。分化程度低也是 SRCC 的重要特征，低分化或未分化（組織學分級為 G3～4 級）的患者占 70% 以上，提示大部分 SRCC 存在血管及淋巴管的侵犯[5-6, 8, 50]。另外，可能由于 SRCC 易局部浸潤、轉移等原因，手術切緣（R）陽性比例遠高于 OA（30.6% 比 10.9%）[2]。以上臨床病理學特征均可導致結直腸 SRCC 患者的治療效果差及預后差。由于超過 80% 的患者處于 TNM Ⅲ 期或 Ⅳ 期[2, 5-6, 8, 12, 19, 50]，所以有相當一部分患者在確診時已失去手術治療機會，這是 SRCC 預后不良的重要原因。結直腸 SRCC 的腫瘤直徑一般為 5～7 cm，比 OA（3～5 cm）大[9, 16, 24, 51-52]；其病變腸壁也較 OA 更長、更厚[18]；發生血管和淋巴管浸潤的比例分別為 75% 和 92%，遠高于 OA（分別為 34% 和 54%）[53]；Lee 等[11]還發現，有 20% 的 SRCC 存在神經浸潤現象；李振輝等[18]的研究顯示，有 29% 的患者存在脈管瘤栓。
表1
不同文獻所示的結直腸 SRCC 的臨床病理學分期/分級占比（%）
4 預后及預后相關因素
結直腸 SRCC 的預后通常不良，5 年總生存率僅 9%～36%[8]（各期患者的生存率見表 2）。值得注意的是，TNM Ⅳ 期患者的 5 年總生存率不到 5%，但早期（Ⅰ～Ⅱ 期）患者的 5 年生存率可達 50%，Ⅰ 期甚至接近 100%，說明早期診斷對于改善 SRCC 的預后有著極為重要的作用[6-7]。劉騫等[19]的研究結果顯示，SRCC 的中位生存期為 24 個月；Chen 等[9]的數據顯示，SRCC 的 1、3 及 5 年生存率分別為 77.8%、26.7% 及 11.9%，與 OA 相比，預后明顯較差（1、3 及 5 年生存率分別為 84.1%、73.3% 及 58.7%）。在 Hugen 等[7]的研究中，結腸 SRCC 的5 年總生存率比直腸 SRCC 明顯要高（30.8% 比 19.5%）。而 Ciarrocchi 等[51]在對年齡、性別、種族、TNM 分期、分級（G）、腫瘤大小等變量進行控制后，發現直腸 SRCC（1、3 及 5 年生存率分別為 72%、39% 及 32%）與結腸 SRCC（1、3 及 5 年生存率分別為 68%、43% 及 33%）的預后差異不大。
表2
不同文獻顯示的結直腸 SRCC 的 5 年總生存率（%）
根據 WHO 對結直腸 SRCC 的定義，印戒細胞成分占腫瘤組織的比例大于 50% 時才可稱為印戒細胞癌[2]。但有研究顯示，印戒細胞成分所占比例<50% 的這部分“SRCC”有著與 SRCC 相似的生物學特性和預后情況[2, 23, 35]，并且約占結直腸腺癌的 5%[55]，比 SRCC 更為常見，因而 Ogino 等[23]認為，對臨床上印戒細胞成分所占比例低于 50% 的這部分“SRCC”也應進行報道并關注。另外，印戒細胞成分的比例高低與預后是否有相關性也有待學者們進一步探究。
影響結直腸 SRCC 預后的獨立因素較多，比較重要的有分期（包括 TNM 分期）、組織分級（G）、手術切緣（R）、浸潤深度、手術方式等[2, 4, 8, 26, 56-57]，其中，分期是最能影響預后的獨立因素[16]。當然，含有印戒細胞成分本身就提示著預后可能不良[58-59]。另外，學者們[8, 12, 26]發現：女性、右側腫瘤及年齡>51 歲也是獨立的預后危險因素，但尚缺乏大樣本的數據研究來證實。結直腸 SRCC 預后不良與患者確診時疾病已發展到晚期密切相關，而 Kim 等[15]認為，導致 SRCC 診斷較晚的原因主要有：疾病的罕見性，雖有黏膜內擴散但黏膜結構相對保留完整，故患者癥狀較輕且大便血紅素常為陰性，影像學表現與炎癥過程相似。Gopalan 等[60]則認為，與臨床癥狀出現晚且不典型有關，結直腸 SRCC 易出現的直腸出血、小腸梗阻、腹痛腹脹、血便、腹部腫塊、嘔吐和便秘這些癥狀與 Crohn 病等腸道疾病所致的臨床癥狀相似，故不易診斷。
5 治療
結直腸 SRCC 的治療仍以手術為主。早中期（TNM Ⅰ～Ⅲ 期）結直腸 SRCC 需盡可能行根治性切除術，T4 或 TNM Ⅲ 期患者還應推薦術后輔助化療[9]，對于 Ⅱ 期患者是否需要輔助化療尚有爭議，目前認為高危Ⅱ期患者應進行術后輔助化療；Ⅱ～Ⅲ 期直腸 SRCC 可進行術后輔助放療，中低位、中晚期直腸癌患者推薦新輔助放化療[61]。當晚期患者出現局部廣泛侵犯或存在全身多處轉移而無法切除全部原發灶和（或）轉移灶時，需進行以化療為主的個體化多學科綜合治療，可改善患者的生活質量并延長生存時間[62-63]。有文獻報道，德國結直腸 SRCC 的根治性手術切除率為 70%[53]，而我國僅為 60% 左右[4, 19]，還有較大的提升空間。
6 小結
結直腸 SRCC 作為結直腸腺癌的一種罕見類型，發病率極低，但惡性程度高、預后差，故我們應對其高度關注。雖然關于結直腸 SRCC 的文獻已有數百篇，但相當一部分為病例報道，且很多文獻由于樣本小或為單中心數據而使得研究結果存在局限，所以未來仍需要更多的研究來提高對結直腸 SRCC 的認知。
