引用本文： 吳耐, 張蓬波, 任澤強. 胰十二指腸切除術后胰瘺發生的危險因素及風險預測. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(7): 889-894. doi: 10.7507/1007-9424.201708054 復制
胰十二指腸切除（pancreaticoduodenectomy，PD）是治療壺腹周圍良惡性病變的標準術式，因其手術涉及臟器多、切除范圍大、消化道重建多，故其操作難度大、風險高、術后并發癥多、死亡率高，其術后并發癥發生率高達 30%～60%[1-3]，而胰瘺是 PD 術后最常見且最嚴重的并發癥，發生率為 3%～45%[4]，且其發生與術后較高的死亡率有顯著的相關性[5-6]，主要原因是漏出的胰液對周圍組織侵蝕，從而造成繼發性腹腔內出血、感染等并發癥的發生。目前臨床上已采取諸多措施以降低 PD 手術圍手術期并發癥的發生，其術后死亡率已下降至低于 5%[2, 7-8]。
1 胰瘺的定義及診斷標準
胰瘺是胰腺導管上皮與其他上皮表面的異常通道，內有源自胰腺富含酶類的液體[6]。目前仍然沒有公認的胰瘺診斷標準，大多數研究都采用引流液淀粉酶、臨床體征、影像學表現或術中發現來對其定義。2005 年 7 月，國際胰瘺研究小組[6]制定了胰瘺共識并定義為術后 3 d 或 3 d 以上腹腔引流液淀粉酶濃度高于正常血漿淀粉酶濃度上限 3 倍以上，同時必須有相應臨床表現；根據胰瘺對患者住院過程的臨床影響分為 A、B、C 3 級，A 級：短暫，無臨床癥狀，僅出現引流液淀粉酶升高，無明顯影像學改變，也被稱為生化瘺；B 級：有腹痛、發熱、嘔吐等臨床癥狀，影像學表現為胰周積液，需應用包括抗生素、生長抑素類似物、經皮穿刺引流等治療措施；C 級：臨床癥狀明顯，可發生膿毒血癥、多器官功能障礙甚至死亡，多需再次手術治療。其中 B、C 級胰瘺定義為臨床胰瘺。2016 年對此定義進行更新[4]，將原有的 A 級胰瘺重新定義為非胰瘺，更加明確 C 級胰瘺需再次手術治療。
2 胰瘺的危險因素
胰瘺的發生與眾多因素有關，并非單一因素所致，其危險因素主要分為：患者自身因素（性別、年齡、基礎疾病等）、疾病相關因素（胰腺質地、胰管直徑、病理類型等）及手術相關因素（手術時間、術中失血量、吻合方式、胰管引流等）。
2.1 患者自身因素
2.1.1 性別、年齡
對于性別，相當一部分研究者認為，男性患者 PD 術后胰瘺發生率更高，如 Kamoda 等[9]針對 43 例行 PD 手術患者的前瞻性研究結果表明，男性與 PD 術后胰瘺的發生有關；另有兩項包含 114 例[10]和 1 891 例[11]PD 手術患者的回顧性研究結果顯示，男性是導致患者 PD 術后胰瘺的重要危險因素。而 Hu 等[12]的研究則認為性別與 PD 術后胰瘺無關。對于年齡，大多數研究都認為，老年患者 PD 術后胰瘺的發生率較年輕患者高且具有顯著的相關性，如一項針對 100 例 PD 手術患者的前瞻性研究[13]發現，年齡>70 歲是 PD 術后胰瘺的危險因素；另有研究[11]亦指出，年齡>65 歲是胰瘺的危險因素；Choe 等[14]報道的連續 172 例 PD 手術患者的回顧性研究中發現，60 歲以上患者的 PD 術后胰瘺發生率明顯高于 60 歲以下者（21.7% 比 8.8%），差異有統計學意義。
2.1.2 體質量
肥胖被認為是 PD 術后胰瘺的危險因素，其原因可能是伴隨患者體質量指數（BMI）的增加，往往內臟脂肪含量增多，同時胰腺脂肪含量也會增加。胰腺脂肪含量的增加一方面會導致胰腺質地較軟而增加術中胰腸吻合口縫合的難度，另一方面有可能導致術后胰腸吻合口延遲愈合的風險。有回顧性研究[15]結果顯示，肥胖患者 PD 術后胰瘺率明顯高于非肥胖者（36.8% 比 15.1%），差異有統計學意義，而其他術后并發癥發生率比較差異無統計學意義；而 Williams 等[16]通過前瞻性研究結果發現，肥胖患者較非肥胖患者 PD 術中失血量增加、手術時間延長，但術后并發癥如胰瘺的發生率并無顯著增加。因此，仍需更多的研究來證實肥胖與 PD 術后胰瘺發生的相關性。
2.1.3 基礎疾病
術前基礎疾病主要指高血壓、冠心病、糖尿病等。心血管疾病已被發現是胰瘺發生的危險因素。在一項包含 131 例 PD 手術患者的前瞻性研究[17]中發現，冠狀動脈疾病被認為是 PD 術后胰瘺發生的危險因素，分析其原因，一方面是因為心血管病變可能導致內臟血液灌注減少從而導致吻合口缺血，另一方面是因為心血管疾病患者長期服用如阿司匹林等抗血小板藥物可能不利于吻合口的愈合；但其研究同樣發現，高血壓患者吻合口血流灌注良好，胰瘺發生率相對較低。另有兩項研究[11, 18]表明，心血管疾病在多變量分析中與 PD 術后胰瘺的發生有關。此外，糖尿病亦被認為是 PD 術后胰瘺發生的危險因素。有前瞻性研究[19]結果表明，糖尿病與 PD 術后胰瘺的發生率增加相關；另有學者[20]報道了糖尿病顯著增加了 PD 術后并發癥的發生率，但其未描述對胰瘺的影響。患者基礎疾病對 PD 術后胰瘺發生的影響仍需更多的臨床對比研究。
2.2 疾病相關因素
2.2.1 病理類型
很多學者認為，術后病理類型與 PD 術后胰瘺的發生相關，如 Pratt 等[21]研究中發現，壺腹、十二指腸及囊性病變是臨床胰瘺的獨立危險因素。胰腺癌較膽管癌、壺腹癌、十二指腸腫瘤等病變的 PD 術后胰瘺發生率低，如 De Castro 等[22]研究中發現， PD 術后胰瘺發生率在胰腺癌中明顯低于壺腹癌患者（4.8% 比 13.0%），隨后 Veillette 等[23]亦得出相同的結論（胰腺癌 4.9% 比壺腹癌 27.3%）。分析其可能原因是，胰腺質地在胰腺癌患者中較其他類型病變硬，切除后吻合更加確切。
2.2.2 胰腺質地
目前廣泛認為，胰腺質地與 PD 術后胰瘺的發生有關。胰腺質地軟是最重要的胰瘺危險因素，因為較軟的胰腺質地為吻合增加了難度，不利于保持吻合口的完整性，且胰腺質地軟的原因可能是胰腺組織脂肪浸潤、組織水腫等。有研究[24]發現，胰腺組織脂肪浸潤程度大于 10% 是 PD 術后出現胰瘺的危險因素。較硬的胰腺質地可以提供良好的縫線保持能力。如 Belyaev 等[25]研究發現，縫線保持能力與組織硬度呈正相關，還認為縫合胰管可以增加吻合的機械強度。胰腺質地硬是由于胰腺實質纖維化引起，且纖維化后的胰腺外分泌功能減退，更加降低了胰瘺發生的概率。然而，胰腺纖維化只能通過術后病理學檢查進行評估，且關于胰腺質地的判斷臨床上也沒有定量的測量方法，通常主要由主刀醫生用手的觸感判斷，其描述不乏模棱兩可的詞語，如尚軟、稍硬、韌等，主觀因素較大。目前，多種技術及設備被用于胰腺質地的判斷，如日本學者 Mikamori 等[26]應用紋理分析儀器 Tensipresser，可以客觀地評估胰腺質地，有效幫助術中確定胰瘺發生的風險；Sugimoto 等[27]發現，切除胰腺的彈性模量與外科醫生的觸覺評估相一致，彈性模量<3.0 kPa 的患者 PD 術后胰瘺的風險增加；Harada 等[28]指出，肝纖維化指數與病理性胰腺纖維化顯著相關，可應用實時組織彈性成像測量肝纖維化指數，從而判斷胰腺纖維化程度。目前，胰腺質地的判斷仍由手術醫生術中觸摸決定，上述方法臨床應用尚存局限。
2.2.3 胰管直徑
胰管直徑也是目前公認的影響 PD 術后胰瘺的重要因素。胰管直徑小一方面不利于胰腺殘端胰液的排出，另一方面會導致胰腸吻合更加復雜。Pratt 等[21]的研究和 Poon 等[29]一項包括 120 例患者的前瞻性試驗均發現，胰管直徑<3 mm 與 PD 術后胰瘺發生率較高有關，是臨床胰瘺的獨立危險因素；De Castro 等[22]的研究指出，胰管直徑<2 mm 與 PD 術后胰瘺的發生存在顯著的相關性。雖然關于胰管直徑的大小有一定的爭議，但是目前被廣泛接受的是胰管直徑≤3 mm 為胰瘺的獨立危險因素[30-31]。
2.3 手術相關因素
2.3.1 手術時間和術中失血量
① 對于手術時間：手術時間的長短一定程度上與 PD 術后胰瘺的發生有關。已有研究[11, 20]指出，手術時間與 PD 術后胰瘺的發生有統計學意義，即發生胰瘺患者的手術時間明顯長于未發生胰瘺患者。De Castro 等[22]也在研究中發現，手術時間>285 min 時，PD 術后胰瘺的發生率為 12.1%，而≤285 min 時，其發生率僅為 5.8%，差異具有統計學意義。② 對于術中出血量：術中失血也被認為是 PD 術后胰瘺發生的危險因素。Pratt 等[21]研究表明，術中出血量>1 000 mL 是臨床相關性胰瘺的獨立危險因素，失血量大于 1 000 mL 的患者比失血量≤1 000 mL 的患者發生臨床胰瘺的可能性高約 9 倍。Hu 等[12]則認為，術后胰瘺與術中出血量無相關性。手術時間和術中出血量都由外科醫生的經驗技巧所決定，因此，不妨由胰腺專科醫生實施手術，以降低 PD 術后胰瘺的發生率。
2.3.2 吻合方式
胰腺切除后，消化道重建方式是影響胰十二指腸切除術后發生胰瘺的重要危險因素，在目前已知的胰瘺發生的危險因素中，消化道的重建方式是唯一由術者主觀掌控的因素。現階段胰腺切除后消化道重建的方式多樣，有胰腸吻合（包括端側、端端吻合和胰管空腸黏膜吻合）、胰胃吻合，以及其他基于此的改良吻合術式，但目前沒有任何一種“完美無缺”的吻合方式。吻合方式的選擇對防止胰瘺的發生起重要作用，Peng等[31]采用捆綁式的胰腸吻合方法，創造了連續150例PD術后無胰瘺的奇跡。目前，胰管空腸黏膜吻合是應用較廣的消化道重建方式，似乎可以有效降低PD術后胰瘺的發生。Yang等[32]研究認為，胰管空腸黏膜吻合術安全、有效，可減少 PD 術后胰瘺發生率，但其進行 PD 術時，該吻合術式多選擇應用于胰腺質地較硬、胰管擴張（≥3 mm）的患者，所以其研究結果存在選擇偏倚。Xu 等[33]研究認為，乳頭狀主胰管內陷胰腸吻合術是胰瘺高危患者（胰腺質地柔軟、胰管細）首選的吻合方式。由于膽汁被認為是胰酶的激活因子，因而 Straja 等[34]認為胰膽分離式吻合可以避免膽汁激活胰酶而引起的嚴重胰瘺。然而 Tani 等[35]卻指出，胰膽分離式吻合并不能降低 PD 術后胰瘺的發生率。Heeger 等[36]通過對比胰腸吻合與改良胰胃吻合發現，改良胰胃吻合優于胰腸吻合，尤其對于胰腺質地軟、胰腺導管直徑小的患者。Guerrini 等[37]通過對 1 211 例行 PD 術患者進行分析，結果發現，行胰胃吻合的患者術后胰瘺和腹腔感染的發生率較胰腸吻合低。胰胃吻合的優勢可能在于：① 胃壁較厚，胃部血液供應豐富，可以促進吻合口愈合；② 胰酶不會在酸性胃液中被激活。但有分析[38]認為，胰胃吻合與胰腸吻合 PD 術后胰瘺的發生率比較差異無統計學意義，而且胰胃吻合術后出血風險增加。Rault 等[39]也指出，胰胃吻合術后患者嚴重腹瀉的發病率較胰腸吻合高，認為胰胃吻合可能導致胰腺外分泌功能的損害。雖然消化道重建方式眾多，但實際上每個術者都有各自所傾向的重建方式，并對其優缺點各執己見，臨床上并無消化道重建方式選擇的標準。
2.3.3 胰管支撐管與胰液引流
胰液的存在是胰瘺發生的前提條件，對胰腺分泌的胰液進行適當的引流對于預防胰瘺至關重要。因此，術中放置胰管支撐管進行胰液引流已被廣泛接受，甚至有研究[40]指出，胰管直徑<2 mm 為胰管支撐管使用的絕對適應證。放置胰管支撐管的優勢有：① 支撐管的放置可以確保主胰管不被錯誤地縫合關閉。② 應用胰管支撐管的胰腸吻合口的通暢性提高，通暢的胰液引流可以降低胰腺導管內壓力，從而預防 PD 術后胰瘺的發生，尤其對于胰腺質地軟、胰管直徑小的高危患者。③ 通暢的引流可以將分泌的胰液引流到距離吻合口相對較遠的地方，避免對吻合口局部的侵蝕而利于其生長愈合。胰液的引流分為內引流和外引流，目前，有關胰液引流方式的選擇仍存爭議，尚無定論。多個研究[41-44]發現，與不用胰管支撐管相比，通過胰管支撐管引流胰液可以顯著減少 PD 術后胰瘺的發生率；但胰管支撐管的放置可能引起術后胰腺殘端胰腺炎、胰腺結石，如果支撐管脫離，可能造成腸梗阻等并發癥的發生。有一項納入 1 018 例 PD 患者的研究[45]則表示，PD 術中是否應用胰管支撐管，對術后胰瘺等并發癥的結果差異無統計學意義。胰管支撐管的放置對胰液引流的優勢明顯，但放置與否并無明確定論，仍為術者根據術中情況決定。
3 胰瘺風險預測
3.1 實驗室檢查
① 血清淀粉酶：既往有很多學者研究術后血清淀粉酶與 PD 術后胰瘺發生風險的關系，但不同研究者給出的最佳預測值不盡相同。Palani 等[46]報道，對 PD 患者術后第 1 天晚上血清淀粉酶進行測定，認為血清淀粉酶≥130 U/L 可視為發生臨床相關胰瘺的閾值。Yang 等[47]則認為術后第 1 天引流液淀粉酶對 PD 術后胰瘺診斷的準確度高于國際胰瘺小組提出的術后第 3 天引流液淀粉酶的測定，并提出術后第 1 天引流液淀粉酶超過 1 300 U/L 可能是早期識別術后胰瘺的最佳指標。② 血清脂肪酶：有文獻[48]報道，在急性胰腺炎的診斷中，血清脂肪酶的測定優于淀粉酶的測定，故 Dalla Valle 等[49]研究指出，早期常規測量血清脂肪酶有助于排除臨床胰瘺，術后第 1 天血清脂肪酶≤44.5 U/L 發生臨床相關胰瘺的風險較低。③ 乳酸水平：胰瘺的發生可能與吻合口微循環障礙造成的缺血壞死有關，微循環障礙時炎癥因子乳酸可能會升高，因此 De Schryver 等[50]研究指出，術后的乳酸水平在 2.5 mmol/L 以上可導致 PD 術后胰瘺發生，然而乳酸水平還可因手術刺激、嚴重的感染等因素升高，因此其研究尚存不足。實驗室檢查對 PD 術后胰瘺的預測便捷、客觀，但仍需更多的病例驗證其取值合理性。
3.2 影像學評估
肥胖與 PD 術后胰瘺的發生有關，但 Sandini 等[51]發現通過計算 BMI 并不能準確預測 PD 術后胰瘺，但其通過 CT 測量人體總脂肪量和內臟脂肪量后認為，脂肪的分布情況比肥胖對 PD 術后胰瘺的預測更具意義；進一步通過 CT 測量胰脾密度，得出胰/脾密度比<0.707 時， PD 術后胰瘺的風險將增大。Yardimci 等[52]也通過 CT 測量胰脾密度，并將胰/脾密度比稱為胰腺衰減指數，以其為 0.67 作為預測 PD 術后胰瘺的臨界值，<0.67 時則意味著 PD 術后胰瘺的風險大。脾臟之所以被選為參照，是因為它不含任何脂肪，其密度不隨體質量增減而變化。Tranchart 等[53]則通過術前 CT 評估全身脂肪分布，以內臟脂肪面積>84 cm2作為胰腺脂肪浸潤的標志，能較好地評估 PD 術后胰瘺的風險。目前，關于胰瘺預測的影像學評估多集中于應用 CT 掃描得出脂肪分布或胰腺密度，間接判斷胰腺質地，這與前面所述的體質量和胰腺質地為胰瘺危險因素的結論不謀而合。
3.3 胰瘺風險預測系統評估
對 PD 術后胰瘺準確和客觀地評估，使外科醫生能夠為行 PD 術的患者定制合適的個體治療策略，如對低風險患者可早期拔出引流管等。截至目前，已有多種 PD 術后胰瘺風險預測系統被提出。如 Callery 等[54]采用胰腺質地、胰管直徑、術中出血量和術后病理 4 項指標建立評分模型，總分為 10 分，以得分高低評價胰瘺發生風險的高低，但其納入術后病理結果作為預測指標，有失風險預測的意義。Yamamoto 等[55]提出的 NCCH（日本國立癌癥中心醫院）術前預測評分系統，采用性別、是否診斷為胰腺癌、主胰管指數（主胰管直徑與胰體最短直徑比值）、CT 判斷門靜脈是否受侵、腹腔內脂肪厚度（臍水平腹直肌腹腔內側面至腹主動脈后壁間的距離）5 項指標建立預測模型，所有變量術前均可獲得，但該模型取值較為復雜，一定程度上限制了其臨床應用。Wellner 等[56]以年齡、術前診斷、吸煙史、有無體質量減輕及有無急性胰腺炎病史 5 項指標建立術后胰瘺評分系統，總分 1～2 為高風險，但可因術前診斷的偏差而對評分結果造成影響。Chen 等[57]以 BMI、胰腺質地、術中失血量與輸血量差值及胰管直徑 4 項指標制定了總分 6 分的預測系統，3 分以上被認為是高風險，其取值較其他模型客觀。胰瘺風險預測系統多樣，其準確性有待更多的臨床驗證。
4 小結
目前，對 PD 術后胰瘺發生的危險因素的研究涵蓋了術前、術中和術后 3 個階段，結論亦眾說紛紜。總體而言，其是多因素綜合影響的結果，但其中胰腺質地軟和胰管直徑小是比較公認的最重要的危險因素。針對胰瘺發生的危險因素，可以從不同環節進行干預，如術前對基礎疾病的控制、術中各個環節的精細操作、術后應用胰酶抑制劑等。雖然目前提出了胰瘺風險預測系統，可以為胰瘺預測提供量化的標準，但目前的預測系統存在取值繁瑣、計算復雜、需要術后病理學檢查這種回顧性風險評估，失去風險預測的意義。基于術前或術中的胰瘺風險預測系統可以發揮一定的風險預測功能并可進行相應的干預，但仍需大量的臨床應用以驗證其準確性。
胰十二指腸切除（pancreaticoduodenectomy，PD）是治療壺腹周圍良惡性病變的標準術式，因其手術涉及臟器多、切除范圍大、消化道重建多，故其操作難度大、風險高、術后并發癥多、死亡率高，其術后并發癥發生率高達 30%～60%[1-3]，而胰瘺是 PD 術后最常見且最嚴重的并發癥，發生率為 3%～45%[4]，且其發生與術后較高的死亡率有顯著的相關性[5-6]，主要原因是漏出的胰液對周圍組織侵蝕，從而造成繼發性腹腔內出血、感染等并發癥的發生。目前臨床上已采取諸多措施以降低 PD 手術圍手術期并發癥的發生，其術后死亡率已下降至低于 5%[2, 7-8]。
1 胰瘺的定義及診斷標準
胰瘺是胰腺導管上皮與其他上皮表面的異常通道，內有源自胰腺富含酶類的液體[6]。目前仍然沒有公認的胰瘺診斷標準，大多數研究都采用引流液淀粉酶、臨床體征、影像學表現或術中發現來對其定義。2005 年 7 月，國際胰瘺研究小組[6]制定了胰瘺共識并定義為術后 3 d 或 3 d 以上腹腔引流液淀粉酶濃度高于正常血漿淀粉酶濃度上限 3 倍以上，同時必須有相應臨床表現；根據胰瘺對患者住院過程的臨床影響分為 A、B、C 3 級，A 級：短暫，無臨床癥狀，僅出現引流液淀粉酶升高，無明顯影像學改變，也被稱為生化瘺；B 級：有腹痛、發熱、嘔吐等臨床癥狀，影像學表現為胰周積液，需應用包括抗生素、生長抑素類似物、經皮穿刺引流等治療措施；C 級：臨床癥狀明顯，可發生膿毒血癥、多器官功能障礙甚至死亡，多需再次手術治療。其中 B、C 級胰瘺定義為臨床胰瘺。2016 年對此定義進行更新[4]，將原有的 A 級胰瘺重新定義為非胰瘺，更加明確 C 級胰瘺需再次手術治療。
2 胰瘺的危險因素
胰瘺的發生與眾多因素有關，并非單一因素所致，其危險因素主要分為：患者自身因素（性別、年齡、基礎疾病等）、疾病相關因素（胰腺質地、胰管直徑、病理類型等）及手術相關因素（手術時間、術中失血量、吻合方式、胰管引流等）。
2.1 患者自身因素
2.1.1 性別、年齡
對于性別，相當一部分研究者認為，男性患者 PD 術后胰瘺發生率更高，如 Kamoda 等[9]針對 43 例行 PD 手術患者的前瞻性研究結果表明，男性與 PD 術后胰瘺的發生有關；另有兩項包含 114 例[10]和 1 891 例[11]PD 手術患者的回顧性研究結果顯示，男性是導致患者 PD 術后胰瘺的重要危險因素。而 Hu 等[12]的研究則認為性別與 PD 術后胰瘺無關。對于年齡，大多數研究都認為，老年患者 PD 術后胰瘺的發生率較年輕患者高且具有顯著的相關性，如一項針對 100 例 PD 手術患者的前瞻性研究[13]發現，年齡>70 歲是 PD 術后胰瘺的危險因素；另有研究[11]亦指出，年齡>65 歲是胰瘺的危險因素；Choe 等[14]報道的連續 172 例 PD 手術患者的回顧性研究中發現，60 歲以上患者的 PD 術后胰瘺發生率明顯高于 60 歲以下者（21.7% 比 8.8%），差異有統計學意義。
2.1.2 體質量
肥胖被認為是 PD 術后胰瘺的危險因素，其原因可能是伴隨患者體質量指數（BMI）的增加，往往內臟脂肪含量增多，同時胰腺脂肪含量也會增加。胰腺脂肪含量的增加一方面會導致胰腺質地較軟而增加術中胰腸吻合口縫合的難度，另一方面有可能導致術后胰腸吻合口延遲愈合的風險。有回顧性研究[15]結果顯示，肥胖患者 PD 術后胰瘺率明顯高于非肥胖者（36.8% 比 15.1%），差異有統計學意義，而其他術后并發癥發生率比較差異無統計學意義；而 Williams 等[16]通過前瞻性研究結果發現，肥胖患者較非肥胖患者 PD 術中失血量增加、手術時間延長，但術后并發癥如胰瘺的發生率并無顯著增加。因此，仍需更多的研究來證實肥胖與 PD 術后胰瘺發生的相關性。
2.1.3 基礎疾病
術前基礎疾病主要指高血壓、冠心病、糖尿病等。心血管疾病已被發現是胰瘺發生的危險因素。在一項包含 131 例 PD 手術患者的前瞻性研究[17]中發現，冠狀動脈疾病被認為是 PD 術后胰瘺發生的危險因素，分析其原因，一方面是因為心血管病變可能導致內臟血液灌注減少從而導致吻合口缺血，另一方面是因為心血管疾病患者長期服用如阿司匹林等抗血小板藥物可能不利于吻合口的愈合；但其研究同樣發現，高血壓患者吻合口血流灌注良好，胰瘺發生率相對較低。另有兩項研究[11, 18]表明，心血管疾病在多變量分析中與 PD 術后胰瘺的發生有關。此外，糖尿病亦被認為是 PD 術后胰瘺發生的危險因素。有前瞻性研究[19]結果表明，糖尿病與 PD 術后胰瘺的發生率增加相關；另有學者[20]報道了糖尿病顯著增加了 PD 術后并發癥的發生率，但其未描述對胰瘺的影響。患者基礎疾病對 PD 術后胰瘺發生的影響仍需更多的臨床對比研究。
2.2 疾病相關因素
2.2.1 病理類型
很多學者認為，術后病理類型與 PD 術后胰瘺的發生相關，如 Pratt 等[21]研究中發現，壺腹、十二指腸及囊性病變是臨床胰瘺的獨立危險因素。胰腺癌較膽管癌、壺腹癌、十二指腸腫瘤等病變的 PD 術后胰瘺發生率低，如 De Castro 等[22]研究中發現， PD 術后胰瘺發生率在胰腺癌中明顯低于壺腹癌患者（4.8% 比 13.0%），隨后 Veillette 等[23]亦得出相同的結論（胰腺癌 4.9% 比壺腹癌 27.3%）。分析其可能原因是，胰腺質地在胰腺癌患者中較其他類型病變硬，切除后吻合更加確切。
2.2.2 胰腺質地
目前廣泛認為，胰腺質地與 PD 術后胰瘺的發生有關。胰腺質地軟是最重要的胰瘺危險因素，因為較軟的胰腺質地為吻合增加了難度，不利于保持吻合口的完整性，且胰腺質地軟的原因可能是胰腺組織脂肪浸潤、組織水腫等。有研究[24]發現，胰腺組織脂肪浸潤程度大于 10% 是 PD 術后出現胰瘺的危險因素。較硬的胰腺質地可以提供良好的縫線保持能力。如 Belyaev 等[25]研究發現，縫線保持能力與組織硬度呈正相關，還認為縫合胰管可以增加吻合的機械強度。胰腺質地硬是由于胰腺實質纖維化引起，且纖維化后的胰腺外分泌功能減退，更加降低了胰瘺發生的概率。然而，胰腺纖維化只能通過術后病理學檢查進行評估，且關于胰腺質地的判斷臨床上也沒有定量的測量方法，通常主要由主刀醫生用手的觸感判斷，其描述不乏模棱兩可的詞語，如尚軟、稍硬、韌等，主觀因素較大。目前，多種技術及設備被用于胰腺質地的判斷，如日本學者 Mikamori 等[26]應用紋理分析儀器 Tensipresser，可以客觀地評估胰腺質地，有效幫助術中確定胰瘺發生的風險；Sugimoto 等[27]發現，切除胰腺的彈性模量與外科醫生的觸覺評估相一致，彈性模量<3.0 kPa 的患者 PD 術后胰瘺的風險增加；Harada 等[28]指出，肝纖維化指數與病理性胰腺纖維化顯著相關，可應用實時組織彈性成像測量肝纖維化指數，從而判斷胰腺纖維化程度。目前，胰腺質地的判斷仍由手術醫生術中觸摸決定，上述方法臨床應用尚存局限。
2.2.3 胰管直徑
胰管直徑也是目前公認的影響 PD 術后胰瘺的重要因素。胰管直徑小一方面不利于胰腺殘端胰液的排出，另一方面會導致胰腸吻合更加復雜。Pratt 等[21]的研究和 Poon 等[29]一項包括 120 例患者的前瞻性試驗均發現，胰管直徑<3 mm 與 PD 術后胰瘺發生率較高有關，是臨床胰瘺的獨立危險因素；De Castro 等[22]的研究指出，胰管直徑<2 mm 與 PD 術后胰瘺的發生存在顯著的相關性。雖然關于胰管直徑的大小有一定的爭議，但是目前被廣泛接受的是胰管直徑≤3 mm 為胰瘺的獨立危險因素[30-31]。
2.3 手術相關因素
2.3.1 手術時間和術中失血量
① 對于手術時間：手術時間的長短一定程度上與 PD 術后胰瘺的發生有關。已有研究[11, 20]指出，手術時間與 PD 術后胰瘺的發生有統計學意義，即發生胰瘺患者的手術時間明顯長于未發生胰瘺患者。De Castro 等[22]也在研究中發現，手術時間>285 min 時，PD 術后胰瘺的發生率為 12.1%，而≤285 min 時，其發生率僅為 5.8%，差異具有統計學意義。② 對于術中出血量：術中失血也被認為是 PD 術后胰瘺發生的危險因素。Pratt 等[21]研究表明，術中出血量>1 000 mL 是臨床相關性胰瘺的獨立危險因素，失血量大于 1 000 mL 的患者比失血量≤1 000 mL 的患者發生臨床胰瘺的可能性高約 9 倍。Hu 等[12]則認為，術后胰瘺與術中出血量無相關性。手術時間和術中出血量都由外科醫生的經驗技巧所決定，因此，不妨由胰腺專科醫生實施手術，以降低 PD 術后胰瘺的發生率。
2.3.2 吻合方式
胰腺切除后，消化道重建方式是影響胰十二指腸切除術后發生胰瘺的重要危險因素，在目前已知的胰瘺發生的危險因素中，消化道的重建方式是唯一由術者主觀掌控的因素。現階段胰腺切除后消化道重建的方式多樣，有胰腸吻合（包括端側、端端吻合和胰管空腸黏膜吻合）、胰胃吻合，以及其他基于此的改良吻合術式，但目前沒有任何一種“完美無缺”的吻合方式。吻合方式的選擇對防止胰瘺的發生起重要作用，Peng等[31]采用捆綁式的胰腸吻合方法，創造了連續150例PD術后無胰瘺的奇跡。目前，胰管空腸黏膜吻合是應用較廣的消化道重建方式，似乎可以有效降低PD術后胰瘺的發生。Yang等[32]研究認為，胰管空腸黏膜吻合術安全、有效，可減少 PD 術后胰瘺發生率，但其進行 PD 術時，該吻合術式多選擇應用于胰腺質地較硬、胰管擴張（≥3 mm）的患者，所以其研究結果存在選擇偏倚。Xu 等[33]研究認為，乳頭狀主胰管內陷胰腸吻合術是胰瘺高危患者（胰腺質地柔軟、胰管細）首選的吻合方式。由于膽汁被認為是胰酶的激活因子，因而 Straja 等[34]認為胰膽分離式吻合可以避免膽汁激活胰酶而引起的嚴重胰瘺。然而 Tani 等[35]卻指出，胰膽分離式吻合并不能降低 PD 術后胰瘺的發生率。Heeger 等[36]通過對比胰腸吻合與改良胰胃吻合發現，改良胰胃吻合優于胰腸吻合，尤其對于胰腺質地軟、胰腺導管直徑小的患者。Guerrini 等[37]通過對 1 211 例行 PD 術患者進行分析，結果發現，行胰胃吻合的患者術后胰瘺和腹腔感染的發生率較胰腸吻合低。胰胃吻合的優勢可能在于：① 胃壁較厚，胃部血液供應豐富，可以促進吻合口愈合；② 胰酶不會在酸性胃液中被激活。但有分析[38]認為，胰胃吻合與胰腸吻合 PD 術后胰瘺的發生率比較差異無統計學意義，而且胰胃吻合術后出血風險增加。Rault 等[39]也指出，胰胃吻合術后患者嚴重腹瀉的發病率較胰腸吻合高，認為胰胃吻合可能導致胰腺外分泌功能的損害。雖然消化道重建方式眾多，但實際上每個術者都有各自所傾向的重建方式，并對其優缺點各執己見，臨床上并無消化道重建方式選擇的標準。
2.3.3 胰管支撐管與胰液引流
胰液的存在是胰瘺發生的前提條件，對胰腺分泌的胰液進行適當的引流對于預防胰瘺至關重要。因此，術中放置胰管支撐管進行胰液引流已被廣泛接受，甚至有研究[40]指出，胰管直徑<2 mm 為胰管支撐管使用的絕對適應證。放置胰管支撐管的優勢有：① 支撐管的放置可以確保主胰管不被錯誤地縫合關閉。② 應用胰管支撐管的胰腸吻合口的通暢性提高，通暢的胰液引流可以降低胰腺導管內壓力，從而預防 PD 術后胰瘺的發生，尤其對于胰腺質地軟、胰管直徑小的高危患者。③ 通暢的引流可以將分泌的胰液引流到距離吻合口相對較遠的地方，避免對吻合口局部的侵蝕而利于其生長愈合。胰液的引流分為內引流和外引流，目前，有關胰液引流方式的選擇仍存爭議，尚無定論。多個研究[41-44]發現，與不用胰管支撐管相比，通過胰管支撐管引流胰液可以顯著減少 PD 術后胰瘺的發生率；但胰管支撐管的放置可能引起術后胰腺殘端胰腺炎、胰腺結石，如果支撐管脫離，可能造成腸梗阻等并發癥的發生。有一項納入 1 018 例 PD 患者的研究[45]則表示，PD 術中是否應用胰管支撐管，對術后胰瘺等并發癥的結果差異無統計學意義。胰管支撐管的放置對胰液引流的優勢明顯，但放置與否并無明確定論，仍為術者根據術中情況決定。
3 胰瘺風險預測
3.1 實驗室檢查
① 血清淀粉酶：既往有很多學者研究術后血清淀粉酶與 PD 術后胰瘺發生風險的關系，但不同研究者給出的最佳預測值不盡相同。Palani 等[46]報道，對 PD 患者術后第 1 天晚上血清淀粉酶進行測定，認為血清淀粉酶≥130 U/L 可視為發生臨床相關胰瘺的閾值。Yang 等[47]則認為術后第 1 天引流液淀粉酶對 PD 術后胰瘺診斷的準確度高于國際胰瘺小組提出的術后第 3 天引流液淀粉酶的測定，并提出術后第 1 天引流液淀粉酶超過 1 300 U/L 可能是早期識別術后胰瘺的最佳指標。② 血清脂肪酶：有文獻[48]報道，在急性胰腺炎的診斷中，血清脂肪酶的測定優于淀粉酶的測定，故 Dalla Valle 等[49]研究指出，早期常規測量血清脂肪酶有助于排除臨床胰瘺，術后第 1 天血清脂肪酶≤44.5 U/L 發生臨床相關胰瘺的風險較低。③ 乳酸水平：胰瘺的發生可能與吻合口微循環障礙造成的缺血壞死有關，微循環障礙時炎癥因子乳酸可能會升高，因此 De Schryver 等[50]研究指出，術后的乳酸水平在 2.5 mmol/L 以上可導致 PD 術后胰瘺發生，然而乳酸水平還可因手術刺激、嚴重的感染等因素升高，因此其研究尚存不足。實驗室檢查對 PD 術后胰瘺的預測便捷、客觀，但仍需更多的病例驗證其取值合理性。
3.2 影像學評估
肥胖與 PD 術后胰瘺的發生有關，但 Sandini 等[51]發現通過計算 BMI 并不能準確預測 PD 術后胰瘺，但其通過 CT 測量人體總脂肪量和內臟脂肪量后認為，脂肪的分布情況比肥胖對 PD 術后胰瘺的預測更具意義；進一步通過 CT 測量胰脾密度，得出胰/脾密度比<0.707 時， PD 術后胰瘺的風險將增大。Yardimci 等[52]也通過 CT 測量胰脾密度，并將胰/脾密度比稱為胰腺衰減指數，以其為 0.67 作為預測 PD 術后胰瘺的臨界值，<0.67 時則意味著 PD 術后胰瘺的風險大。脾臟之所以被選為參照，是因為它不含任何脂肪，其密度不隨體質量增減而變化。Tranchart 等[53]則通過術前 CT 評估全身脂肪分布，以內臟脂肪面積>84 cm2作為胰腺脂肪浸潤的標志，能較好地評估 PD 術后胰瘺的風險。目前，關于胰瘺預測的影像學評估多集中于應用 CT 掃描得出脂肪分布或胰腺密度，間接判斷胰腺質地，這與前面所述的體質量和胰腺質地為胰瘺危險因素的結論不謀而合。
3.3 胰瘺風險預測系統評估
對 PD 術后胰瘺準確和客觀地評估，使外科醫生能夠為行 PD 術的患者定制合適的個體治療策略，如對低風險患者可早期拔出引流管等。截至目前，已有多種 PD 術后胰瘺風險預測系統被提出。如 Callery 等[54]采用胰腺質地、胰管直徑、術中出血量和術后病理 4 項指標建立評分模型，總分為 10 分，以得分高低評價胰瘺發生風險的高低，但其納入術后病理結果作為預測指標，有失風險預測的意義。Yamamoto 等[55]提出的 NCCH（日本國立癌癥中心醫院）術前預測評分系統，采用性別、是否診斷為胰腺癌、主胰管指數（主胰管直徑與胰體最短直徑比值）、CT 判斷門靜脈是否受侵、腹腔內脂肪厚度（臍水平腹直肌腹腔內側面至腹主動脈后壁間的距離）5 項指標建立預測模型，所有變量術前均可獲得，但該模型取值較為復雜，一定程度上限制了其臨床應用。Wellner 等[56]以年齡、術前診斷、吸煙史、有無體質量減輕及有無急性胰腺炎病史 5 項指標建立術后胰瘺評分系統，總分 1～2 為高風險，但可因術前診斷的偏差而對評分結果造成影響。Chen 等[57]以 BMI、胰腺質地、術中失血量與輸血量差值及胰管直徑 4 項指標制定了總分 6 分的預測系統，3 分以上被認為是高風險，其取值較其他模型客觀。胰瘺風險預測系統多樣，其準確性有待更多的臨床驗證。
4 小結
目前，對 PD 術后胰瘺發生的危險因素的研究涵蓋了術前、術中和術后 3 個階段，結論亦眾說紛紜。總體而言，其是多因素綜合影響的結果，但其中胰腺質地軟和胰管直徑小是比較公認的最重要的危險因素。針對胰瘺發生的危險因素，可以從不同環節進行干預，如術前對基礎疾病的控制、術中各個環節的精細操作、術后應用胰酶抑制劑等。雖然目前提出了胰瘺風險預測系統，可以為胰瘺預測提供量化的標準，但目前的預測系統存在取值繁瑣、計算復雜、需要術后病理學檢查這種回顧性風險評估，失去風險預測的意義。基于術前或術中的胰瘺風險預測系統可以發揮一定的風險預測功能并可進行相應的干預，但仍需大量的臨床應用以驗證其準確性。