病例資料　患者，男，51 歲，因咳嗽咳痰 1 周伴發熱（體溫最高達 39 ℃），痰液為白色泡沫樣，其余（–）入院。患者入院前半年因乙肝后肝硬變、肝功能失代償期在筆者所在醫院行同種異體原位肝移植術，術后恢復順利，并一直規律服用他克莫司膠囊 1.5 mg、嗎替麥考酚酯膠囊 0.5 g 抗排異治療，2 次/d。入院后查體未見明顯陽性體征；實驗室檢查：白細胞 13.32×10⁹/L，G 試驗（–）；X 線胸片提示“雙肺部多發大小不等類圓形結節狀致密影，左下肺部分結節融合”，多考慮雙肺多發感染性病變、機會性真菌感染且雙肺腫瘤多發轉移不能排外，采用哌拉西林他唑巴坦及氟康唑兩聯抗菌治療。入院后 3 d 的 CT（圖 1a） 檢查提示：雙肺多發彌漫性病變，考慮為感染性病變，真菌感染可能性較大，遂繼續予以當前治療。入院后 9 d 再次復查胸片（圖 1b）及肺部 CT 均提示：雙肺可見散在淺密度小結節影，雙下肺見小斑片狀模糊影，雙肺結節較前變小，密度變淺，原左下肺融合結節基本吸收，多考慮雙肺多發感染性病變較前吸收好轉，患者白細胞降至正常值，體溫降至正常范圍，咳嗽較入院時有所緩解，血液生化各指標均未見明顯異常，考慮為抗當前抗菌治療有效，遂繼續當前治療，此時 G 試驗（–）。入院后 19 d 再次復查胸片（圖 1c）及 CT 提示：雙肺多發感染性病變，較前明顯進展，雙肺胸腔少量積液，予以更換抗真菌藥物為米卡芬凈，同時予以免疫排異藥減量；于入院后 24 d 再次復查胸片（圖 1d）提示：雙中下肺部可見斑片狀模糊影，感染較前繼續進展，此時考慮是否存在移植后侵襲性真菌感染，再次更改抗真菌藥物為伏立康唑。入院后 30 d 復查胸片（圖 1e）提示“雙肺感染再次進展”，此時患者出現低熱（37～38 ℃），且患者出現口鼻咽部皰疹形伴潰瘍，至此，已經多次痰培養、涂片、糞便培養、咽試子及血培養均未見致病菌（并已關注結核分支桿菌），并行 TST 試驗和干擾素（IFN）-γ 檢測均陰性，檢出巨細胞病毒陽性，加用更昔洛韋，抗細菌藥物調整為阿奇霉素聯合兩性霉素 B 脂質體。入院后 38 d，患者出現心率加快至 120～140 次/min，體溫升高至 39 ℃ 左右，血生化等指標僅提示 C 反應蛋白升高，復查 CT 提示“雙肺感染較前無明顯差異”，加用替加環素、亞胺培南。入院后 41 d復查 CT（圖 1f） 提示“雙肺彌漫性病變并空洞，較前再次明顯進展”，此時患者心率最快曾至 160 次/min，體溫維持 37 ℃ 左右，患者出現呼吸急促，至 40 次/min，擬行纖維支氣管鏡檢查但心率呼吸較快未果，遂行 CT 引導下肺臟穿刺，但實驗室結果回報亦未檢出病原體。截至 入院后 42 d，所有相關檢查或檢驗均未明確病原體（已重點關注結核分支桿菌培養，抗酸染色，多次 TST 試驗和 IFN-γ 檢測試驗等均呈陰性），感染相關指標均無明顯異常，G 試驗仍為陰性，過程中擴大影像學檢查范圍至頭顱、胸腰椎及腹部臟器均未見明確病變或淋巴結腫大。同時從器官獲取組織查證到器官供體無腫瘤、無結核等傳染性疾病。此時所用抗菌藥物已覆蓋常見病原體感染，經討論并與家屬溝通后決定行試驗性結核治療，予以異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平四聯抗結核，暫時停用之前抗菌抗病毒藥物，予以左氧氟沙星維持抗菌。至入院后 45 d，患者心率開始明顯變慢，降至 90～100 次/min，呼吸為 18～20 次/min；至入院后 52 d，患者白細胞出現上升至 20×10⁹/L，降鈣素原 7.05，予以更換抗左氧氟沙星為頭孢哌酮他唑巴坦。至入院后 64 d，患者主訴無不適，血生化無明顯異常。其 CT 檢查提示“雙肺感染明顯好轉，實變明顯吸收，可見多個肺部結核空洞”。此后者各項生命體征均于正常范圍內，繼續予以抗結核治療。對該患者，考慮所用抗菌素已覆蓋常見大多數病原體后效果欠佳，予以試驗性抗結核治療有效，故診斷為肝移植術后感染肺部結核，但過程存在巨細胞病毒感染（更昔洛韋能夠有效治療肝移植術后巨細胞病毒感染^[1]，暫不考慮嚴重的巨細胞病毒性肺炎）及亦伴發不同程度的常見細菌及真菌感染。該患者結核癥狀隱匿，在臨床表現、影像學及實驗室檢查中均無明顯體現。

圖1 示患者入院后部分時間點的影像學檢查結果

a：入院后 3 d；b：入院后 9 d；c：入院后 19 d；d：入院后 24 d；e：入院后 30 d；f：入院后 41 d

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

討論　肝移植術后結核感染的發生率為 0.9%～2.3%^[3]，雖總體較為少見，但是一旦發生，則患者病死率將顯著升高，可達 10% 左右^[1]。由于現在缺乏高效準確特異性高的結核診斷手段，加之肝移植術后免疫排異藥物的使用，往往導致診斷延誤。筆者通過該例結核感染患者的診治，進一步提出幾點肝移植術后可疑結核的診斷要點：① 供體及受體既往有無結核病史，既往影像學資料，有無結核桿菌暴露史，需追問及查證。② 肝移植術后結核的感染可能并發常見細菌及真菌的感染，有證據^[4]指出，心臟死亡器官捐獻肝臟移植的患者，有 51.9% 的患者會發生一定程度的常見細菌或者真菌感染，所以對于可疑結核感染，即便有證據支持常見的細菌或真菌感染，亦不能完全排除結核。③ 肝移植術后結核感染多發生在術后 1 年以內^[5]，又有報道^[6]稱多發生在術后 2～6 個月，此時機會感染為主要感染來源，除去結核還包括李斯特菌、諾卡菌、寄生蟲等，此時可能與移植術后糖皮質激素的應用和免疫抑制藥物的使用較強有關，機體免疫與藥物之間的關系處在不斷調整。④ 雖然本例患者影像學檢查未能提供結核的診斷，但肺部影像學及肺外影像學的檢查必不可少，因肝移植術后感染結核極易發生播散，可能出現在全身多個組織和臟器^[5]，常見的肺外結核有淋巴結結核、結核性腦膜炎、泌尿系結核、生殖結核、骨關節結核等^[7]。⑤ 盡管肝移植術后結核往往較為隱匿，傳統的常用結核檢驗方法同樣必不可少，加之一些新式檢驗方式的涌現，使得肝移植術后的結核檢出率大大提高。細菌學診斷仍是結核病臨床診斷的重要依據之一，包括痰液或分泌物的涂片、培養和抗結核藥物敏感度試驗。此外，還包括 γ-干擾素釋放試驗、TST 試驗、腺苷脫氨酶聯合 IFN-γ 釋放試驗、Ｔ細胞特異性抗原的應用、Ｔ細胞免疫相關細胞因子的測定、基因芯片的使用等^[8]。需要根據各中心實際設備條件來實施。⑥ 有創性檢查如纖維支氣管鏡活檢或灌洗、胸水穿刺、肺組織穿刺、骨髓穿刺均是診斷的重要方法。總之，肝移植術后結核病的臨床表現不典型，易被延誤診斷^[9]。若能早期應用綜合診斷手段明確結核感染，經抗結核治療，預后多較滿意^[10]。若不能早期明確診斷，此例病例提示我們，在臨床實踐中予以覆蓋常見病原體的抗菌治療后無明顯好轉者應考慮結核的可能性，需用好“試驗性抗癆治療”這把利劍。

病例資料　患者，男，51 歲，因咳嗽咳痰 1 周伴發熱（體溫最高達 39 ℃），痰液為白色泡沫樣，其余（–）入院。患者入院前半年因乙肝后肝硬變、肝功能失代償期在筆者所在醫院行同種異體原位肝移植術，術后恢復順利，并一直規律服用他克莫司膠囊 1.5 mg、嗎替麥考酚酯膠囊 0.5 g 抗排異治療，2 次/d。入院后查體未見明顯陽性體征；實驗室檢查：白細胞 13.32×10⁹/L，G 試驗（–）；X 線胸片提示“雙肺部多發大小不等類圓形結節狀致密影，左下肺部分結節融合”，多考慮雙肺多發感染性病變、機會性真菌感染且雙肺腫瘤多發轉移不能排外，采用哌拉西林他唑巴坦及氟康唑兩聯抗菌治療。入院后 3 d 的 CT（圖 1a） 檢查提示：雙肺多發彌漫性病變，考慮為感染性病變，真菌感染可能性較大，遂繼續予以當前治療。入院后 9 d 再次復查胸片（圖 1b）及肺部 CT 均提示：雙肺可見散在淺密度小結節影，雙下肺見小斑片狀模糊影，雙肺結節較前變小，密度變淺，原左下肺融合結節基本吸收，多考慮雙肺多發感染性病變較前吸收好轉，患者白細胞降至正常值，體溫降至正常范圍，咳嗽較入院時有所緩解，血液生化各指標均未見明顯異常，考慮為抗當前抗菌治療有效，遂繼續當前治療，此時 G 試驗（–）。入院后 19 d 再次復查胸片（圖 1c）及 CT 提示：雙肺多發感染性病變，較前明顯進展，雙肺胸腔少量積液，予以更換抗真菌藥物為米卡芬凈，同時予以免疫排異藥減量；于入院后 24 d 再次復查胸片（圖 1d）提示：雙中下肺部可見斑片狀模糊影，感染較前繼續進展，此時考慮是否存在移植后侵襲性真菌感染，再次更改抗真菌藥物為伏立康唑。入院后 30 d 復查胸片（圖 1e）提示“雙肺感染再次進展”，此時患者出現低熱（37～38 ℃），且患者出現口鼻咽部皰疹形伴潰瘍，至此，已經多次痰培養、涂片、糞便培養、咽試子及血培養均未見致病菌（并已關注結核分支桿菌），并行 TST 試驗和干擾素（IFN）-γ 檢測均陰性，檢出巨細胞病毒陽性，加用更昔洛韋，抗細菌藥物調整為阿奇霉素聯合兩性霉素 B 脂質體。入院后 38 d，患者出現心率加快至 120～140 次/min，體溫升高至 39 ℃ 左右，血生化等指標僅提示 C 反應蛋白升高，復查 CT 提示“雙肺感染較前無明顯差異”，加用替加環素、亞胺培南。入院后 41 d復查 CT（圖 1f） 提示“雙肺彌漫性病變并空洞，較前再次明顯進展”，此時患者心率最快曾至 160 次/min，體溫維持 37 ℃ 左右，患者出現呼吸急促，至 40 次/min，擬行纖維支氣管鏡檢查但心率呼吸較快未果，遂行 CT 引導下肺臟穿刺，但實驗室結果回報亦未檢出病原體。截至 入院后 42 d，所有相關檢查或檢驗均未明確病原體（已重點關注結核分支桿菌培養，抗酸染色，多次 TST 試驗和 IFN-γ 檢測試驗等均呈陰性），感染相關指標均無明顯異常，G 試驗仍為陰性，過程中擴大影像學檢查范圍至頭顱、胸腰椎及腹部臟器均未見明確病變或淋巴結腫大。同時從器官獲取組織查證到器官供體無腫瘤、無結核等傳染性疾病。此時所用抗菌藥物已覆蓋常見病原體感染，經討論并與家屬溝通后決定行試驗性結核治療，予以異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平四聯抗結核，暫時停用之前抗菌抗病毒藥物，予以左氧氟沙星維持抗菌。至入院后 45 d，患者心率開始明顯變慢，降至 90～100 次/min，呼吸為 18～20 次/min；至入院后 52 d，患者白細胞出現上升至 20×10⁹/L，降鈣素原 7.05，予以更換抗左氧氟沙星為頭孢哌酮他唑巴坦。至入院后 64 d，患者主訴無不適，血生化無明顯異常。其 CT 檢查提示“雙肺感染明顯好轉，實變明顯吸收，可見多個肺部結核空洞”。此后者各項生命體征均于正常范圍內，繼續予以抗結核治療。對該患者，考慮所用抗菌素已覆蓋常見大多數病原體后效果欠佳，予以試驗性抗結核治療有效，故診斷為肝移植術后感染肺部結核，但過程存在巨細胞病毒感染（更昔洛韋能夠有效治療肝移植術后巨細胞病毒感染^[1]，暫不考慮嚴重的巨細胞病毒性肺炎）及亦伴發不同程度的常見細菌及真菌感染。該患者結核癥狀隱匿，在臨床表現、影像學及實驗室檢查中均無明顯體現。

圖1 示患者入院后部分時間點的影像學檢查結果

a：入院后 3 d；b：入院后 9 d；c：入院后 19 d；d：入院后 24 d；e：入院后 30 d；f：入院后 41 d

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

討論　肝移植術后結核感染的發生率為 0.9%～2.3%^[3]，雖總體較為少見，但是一旦發生，則患者病死率將顯著升高，可達 10% 左右^[1]。由于現在缺乏高效準確特異性高的結核診斷手段，加之肝移植術后免疫排異藥物的使用，往往導致診斷延誤。筆者通過該例結核感染患者的診治，進一步提出幾點肝移植術后可疑結核的診斷要點：① 供體及受體既往有無結核病史，既往影像學資料，有無結核桿菌暴露史，需追問及查證。② 肝移植術后結核的感染可能并發常見細菌及真菌的感染，有證據^[4]指出，心臟死亡器官捐獻肝臟移植的患者，有 51.9% 的患者會發生一定程度的常見細菌或者真菌感染，所以對于可疑結核感染，即便有證據支持常見的細菌或真菌感染，亦不能完全排除結核。③ 肝移植術后結核感染多發生在術后 1 年以內^[5]，又有報道^[6]稱多發生在術后 2～6 個月，此時機會感染為主要感染來源，除去結核還包括李斯特菌、諾卡菌、寄生蟲等，此時可能與移植術后糖皮質激素的應用和免疫抑制藥物的使用較強有關，機體免疫與藥物之間的關系處在不斷調整。④ 雖然本例患者影像學檢查未能提供結核的診斷，但肺部影像學及肺外影像學的檢查必不可少，因肝移植術后感染結核極易發生播散，可能出現在全身多個組織和臟器^[5]，常見的肺外結核有淋巴結結核、結核性腦膜炎、泌尿系結核、生殖結核、骨關節結核等^[7]。⑤ 盡管肝移植術后結核往往較為隱匿，傳統的常用結核檢驗方法同樣必不可少，加之一些新式檢驗方式的涌現，使得肝移植術后的結核檢出率大大提高。細菌學診斷仍是結核病臨床診斷的重要依據之一，包括痰液或分泌物的涂片、培養和抗結核藥物敏感度試驗。此外，還包括 γ-干擾素釋放試驗、TST 試驗、腺苷脫氨酶聯合 IFN-γ 釋放試驗、Ｔ細胞特異性抗原的應用、Ｔ細胞免疫相關細胞因子的測定、基因芯片的使用等^[8]。需要根據各中心實際設備條件來實施。⑥ 有創性檢查如纖維支氣管鏡活檢或灌洗、胸水穿刺、肺組織穿刺、骨髓穿刺均是診斷的重要方法。總之，肝移植術后結核病的臨床表現不典型，易被延誤診斷^[9]。若能早期應用綜合診斷手段明確結核感染，經抗結核治療，預后多較滿意^[10]。若不能早期明確診斷，此例病例提示我們，在臨床實踐中予以覆蓋常見病原體的抗菌治療后無明顯好轉者應考慮結核的可能性，需用好“試驗性抗癆治療”這把利劍。