引用本文： 鄭波波, 胡濤, 鄧祥兵, 邱萌, 王辛, 吳泓, 伍兵, 王自強. MDT 在同時性直腸癌肝轉移的臨床病例實踐. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(3): 342-349. doi: 10.7507/1007-9424.201712103 復制
結直腸癌患者中 60% 會出現肝轉移，在美國平均每年有接近 14 000 例患者接受肝轉移瘤切除手術[1]。其中 20%～34% 的結直腸癌患者表現為同時性肝轉移[2]。 Hayashi 等[3]報道了回顧分析的 83 例進行了結直腸癌肝轉移瘤切除術患者的臨床及預后資料，5 年總生存率達到 57.5%，中位生存時間 25 個月。2017 (V3) 直腸癌 NCCN 指南[4]指出，同時性結直腸癌肝轉移比異時性結直腸癌肝轉移腫瘤更易于發生遠處轉移和有更差的預后，應采取不同于傳統的同時性結直腸癌肝轉移的治療策略。Ihnát 等[5]報道，肝臟優先處理再序貫進行結直腸癌處理的方案 3 年生存率為 41%～79%，5 年生存率為 31%～39%。結直腸癌肝轉移總體生存相對較差，單一的治療方案已無法滿足復雜臨床病例的治療需要。筆者所在醫院科室自 2011 年開始開展結直腸癌 MDT 綜合治療討論，MDT 團隊是被國家衛計委授予結直腸癌 MDT 治療模式的第一批 5 家示范單位之一，已經成功實施千余例 MDT 討論。 現將 1 例肝臟占位切除術后病理學檢查意外發現包塊系結直腸癌肝轉移的病例 9 個月初步隨訪結果報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
患者男性，62 歲，體質量指數（BMI） 21.3 kg/m2，ASA 評分Ⅰ級，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group，美國東部腫瘤協作組）評分 0 分，NRS2002（nutritional risk screening 2002，營養風險篩查 2002）評分 2 分。患者初次就診時間 2016 年 8 月 18 日，患者于就診 1 周前于外院體檢超聲提示：右肝實性占位，肝多發囊腫。患者自訴無腹痛、腹脹，不伴惡心、嘔吐，無咳嗽、咳痰，無發熱、黃疸等癥狀，遂來筆者所在醫院就診。 2016-08-18 的 CT 檢查提示：肝右前葉稍高密度結節影，多系肝內膽管結石？肝臟多發囊腫。 2016-08-19 的 MRI 檢查提示：肝右前上段見一約 1.3 cm×1.5 cm 大結節，系腫瘤樣病變？（圖 1），肝臟另散在囊性結節，較大者位于肝左外葉，直徑約 2.0 cm，未見明顯強化；肝內膽管輕度擴張。2016-08-22 的超聲檢查提示：肝臟實性占位（圖 2），結合超聲造影考慮多為癌，血管平滑肌脂肪瘤不能完全排除。遂患者被收入筆者所在醫院肝臟外科。
圖1
示 2016-08-19 的肝臟 MRI 檢查結果，見肝右前上段肝臟占位（白箭）
圖2
示 2016-08-22 的肝臟超聲造影動脈期，見肝臟占位（白箭）
1.2 治療
患者入院后于 2016-09-03 在全麻下行“右側肝癌局部切除術+膽囊切除術”。術中見：Ⅳ段靠近第 1 肝門部捫及一直徑約 2 cm 包塊；術中彩超檢查見：Ⅳ段第 1 肝門右側距肝臟表面 2 cm 處見一約 2 cm×1.5 cm 大包塊，考慮腫瘤可能性較大，遂按既定方案切除腫瘤。術后病理診斷：（肝臟）查見中分化腺癌（圖3）；免疫組化檢查結果提示癌細胞 CK20（+）、CDX2（+）、Villin（+）、Hepa（–）、ARG（–）、CK（–）、CK19（部分，+），結合組織形態學和免疫組化表型，首先考慮為消化道癌肝臟轉移，請結合臨床綜合考慮。
圖3
肝臟占位病變，見中分化腺癌（HE ×100）
2 MDT 討論
2.1 第 1 次討論
2.1.1 討論時間
2016 年 10 月 26 日。
2.1.2 參與科室
腫瘤科、影像科、胃腸外科、肝臟外科及放療科。
2.1.3 術后追加檢查
① 結腸鏡檢查：結腸鏡順利到達回盲部，距肛門 5～8 cm 處可見一巨大潰瘍型新生物，結腸息肉；腸鏡活檢查見腺癌。② 胸部 CT：右肺上葉前段炎性結節，轉移瘤待排（圖 4）；雙肺呈慢性阻塞性肺氣腫改變，見肺大泡，雙肺尖及下葉少許纖維灶。③ 盆腔 MRI 提示：腫瘤位于直腸后壁，下極距肛下緣約 6 cm，環周切緣（Circumferential resection margin，CRM）小于 1 mm, 直腸系膜區見 5 枚淋巴結顯影，壁外血管侵犯，臨床分期為 T4N2M0（圖 5）。
圖4
示 2016-10-24 的胸部 CT 檢查結果，見右肺結節（白箭）
圖5
示 2016-10-25 的直腸 MRI 檢查結果
a：直腸癌 CMR 陽性，腔外脈管侵犯（EMVI）陽性（白箭）；b：直腸癌 EMVI 陽性（白箭），淋巴結陽性（白三角）
2.1.4 影像科伍兵教授
從肝臟手術后的直腸高清 MRI 可以看出，直腸腫瘤下緣距肛緣 6 cm，為中段直腸癌；腫瘤穿透肌壁外膜侵及直腸系膜；直腸系膜內可見 6 個淋巴結，N1；環周切緣陽性，見于直腸左后壁；另外可見腸壁外血管內出現腫瘤信號、血管形態屈曲不規則、靠近腫瘤側血管膨大，考慮 EMVI 陽性（圖 5b），評分 4 分。CT 掃描所見的右肺上結節、可疑轉移。
2.1.5 胃腸外科王自強教授
患者目前考慮直腸癌伴肝轉移（T3N+M1），肝臟病灶已切除。原發灶環周切緣陽性、EMVI 陽性、CEA 水平也較高，直腸指檢腫瘤活動度差，但腸腔通暢性好，局部屬于高危復發組，應爭取降期后且遠處未進展或遠處即使復發但可切除的情況下，再考慮手術切除。目前可考慮先行新輔助化療及放療，根據放化療效果再考慮行手術治療。
2.1.6 肝臟外科吳泓教授
同意王自強教授意見，患者術前肝臟單發病灶，肝臟病灶已切除，目前暫未發現肝臟新發病灶，暫不考慮再次手術，但本病例值得我們肝臟外科醫生反思的有 2 個方面：① 面對肝臟單發腫瘤，盡管腫瘤較小，存在明顯的動脈期灌注，但仍應隨時警惕，注意鑒別轉移瘤和原發腫瘤；② 該患者在入院初期 AFP 正常，但 CEA 20.85 μg/L，已明顯升高，應首先考慮消化道來源可能性大，未行全腹部增強 CT、胃腸鏡等相應檢查，均是導致術前漏診的原因。
2.1.7 腫瘤科邱萌副教授
根據影像科老師的閱片結果，考慮診斷直腸癌 cT3-4aN1M1，EMVI（+）。肝臟轉移灶已完整切除，肺部結節不排除轉移，目前屬Ⅳ期腫瘤，同意王自強教授意見，應先行全身治療，密切觀察肝臟切除后是否復發，觀察肺部結節變化。
2.1.8 腫瘤放療科王辛副教授
同意王自強教授意見，患者目前直腸癌局部分期晚，合并遠處轉移，局部放療，應在全身化療的基礎上酌情加用，建議先行化療，2 周期化療后，若局部腫瘤退縮不滿意，再增加長程放療。
2.1.9 MDT 結論
患者主要診斷為直腸癌肝轉移，轉移灶切除術后，右肺結節；患者原發灶局部侵犯嚴重，CRM 陽性，EMVI 陽性，建議行 4 周期 的 XELOX 方案化療（奧沙利鉑 200 mg d1+卡培他濱 1500 mg、2 次/d、d1-14，q3w）以及 50.4 Gy（1.8 Gy×28）放療；同時監測 CEA 和 CA199 水平以及肝臟及肺臟的病灶變化；根據放化療結果進行直腸癌切除術。
2.2 第 2 次討論
2.2.1 討論時間
2017 年 3 月 15 日。
2.2.2 參與科室
腫瘤科、影像科、胃腸外科、肝臟外科及放療科。
2.2.3 主要檢查
① 上腹及胸部 CT：與前片對照均未見明顯變化（圖 6）。② 腹部及盆腔 MRI 檢查：肝臟未見明顯復發及轉移征象（圖 7）；直腸上中段癌放療后局部增厚管壁不均勻變薄，CRM 陰性，管腔狹窄程度減輕，淋巴結縮小（圖 8）。 ③ 直腸腔內超聲檢查，診斷為直腸癌（uyT3N0，圖 9）。
圖6
2017-03-10 的胸部 CT 檢查結果，見右肺結節（白箭）
圖7
2017-03-11 上腹部 MRI 檢查結果，肝臟未見腫瘤復發
圖8
2017-03-14 直腸癌放化療后 MRI 檢查結果
a：CRM 陰性（白箭）；b：直腸癌退縮后纖維化，信號明顯降低（白箭）
圖9
2017-03-14 直腸腔內超聲檢查結果，見直腸靜脈注射聲諾維后病變程不均勻稍低增強
2.2.4 影像科伍兵教授
對比患者放化療前后影像資料，化療后肝臟未見新發病灶，肺部病灶 2 次影像無變化，考慮轉移可能性小，直腸病灶較前縮小，外侵已小于 5mm，環周距離增大，目前環周切緣陰性。
2.2.5 腫瘤科邱萌教授
患者目前經全身化療及盆腔局部放療后，未見遠處病灶進展，肺部病灶對比無變化考慮炎性結節可能性大，結合治療前后影像對比，患者目前放化療效果評估為 PR，若胃腸外科考慮手術治療，可手術后繼續鞏固化療。
2.2.6 肝臟外科吳泓教授
患者目前肝臟未見明顯新發病灶，既往手術治療有效。建議繼續嚴密監測肝臟是否復發。
2.2.7 放療科王辛教授
目前患者局部治療病灶有效，治療劑量 50.4 Gy，已結束 8 周，可考慮手術治療。
2.2.8 胃腸外科王自強教授
目前新輔助化療后降期明顯，腫瘤退縮距離環周切緣超過 5 mm，CEA 水平在放化療后穩定在正常水平，腫瘤信號明顯降低，也不能排除完全緩解可能，還應行腸鏡檢查，但患者放療前分期晚，存在淋巴結轉移及 EMVI 陽性，不適合觀察和等待（watch and wait）策略。放療后間隔時間 8 周，已足夠，目前可考慮手術治療，手術可爭取做到 R0 切除。放化療后吻合口漏風險高，同時應行預防性回腸造瘺手術，以利于術后順利恢復，盡快恢復全身化療。
2.2.9 MDT 結論
患者目前診斷為直腸癌肝轉移，轉移灶切除術后放化療后；影像學檢查提示直腸癌縮小，其余較前無明顯變化。目前可考慮行腹腔鏡直腸癌根治性手術，術后繼續給于 XELOX 化療并持續隨訪。
3 結果
患者于 2017-03-23 行“腹腔鏡直腸癌切除術+腸粘連松解術+回腸造瘺術”。術中見：腹腔內少量淡黃色腹水，腹膜、系膜及肝臟未見異常；直腸距肛門 5 cm 處見一腫塊，位于腹膜反折下、直腸后壁，累及管腔 1/2 周，未明顯侵出腸壁；術中保留左結腸動脈。術后病理學檢查結果：直腸腫瘤大小：2 cm×1.5 cm×1 cm；腫瘤大體分型：潰瘍型。腫瘤部位：后壁。系膜完整性評價：3。 顯微鏡檢查腫瘤組織類型：腺癌。腫瘤分化程度：G2。腫瘤侵及層次：腸周脂肪 pT3（無漿膜覆蓋）。神經受侵：有。癌殘留伴明顯纖維反應（TRG2）。環周切緣：腫瘤距系膜切緣最近距離約 6.5 mm；腫瘤侵出肌層距離：3 mm。淋巴結：腸周淋巴結 1/5 枚查見癌轉移。切除完整性：R0，完整切除；pT3pN1cpMx（圖 10）；繼續行 6 周期 XELOX 方案。 直腸癌切除術后 9 個月的胸腹部 CT 和盆腔 MRI 檢查以及腫瘤標志物均未見復發（表 1 及圖 11-12）。
圖10
切除的直腸癌標本病理學檢查結果（HE ×100）
表1
患者兩次手術前后實驗室檢查結果
圖11
示 2017-12-20 胸部 CT 檢查所示的右肺結節（白箭）
圖12
示 2017-12-20 肝臟 MRI 檢查，未見腫瘤復發
4 討論
雖然近幾十年來對結直腸癌肝轉移的治療有了明顯的改善，但手術切除原發病灶及轉移瘤仍然是最主要的治療手段。2016 年 ESMO 指南[6]將 mCRC 疾病分為兩大類：寡轉移性疾病 （oligometastatic disease，OMD）和轉移性疾病 （metastatic disease）。OMD 指轉移器官≤2 個及總體轉移數目≤5 個的疾病狀態。對于 OMD 治療目標是達到治愈意向的無瘤狀態（NED），在有效的全身治療基礎上更要考慮局部治療。而廣泛性 mCRC 則主要以全身治療為主，主要目標是達到疾病控制。盡管對嚴格篩選的生物學行為較好且化療有效的病例，行大于 10 個病灶的肝臟切除手術也能取得較滿意效果[6]。同時性結直腸癌肝轉移患者的治理策略是多模式的，包括手術、化療和放療等。為了精準化結直腸肝轉移的治療，2016 年 ESMO 指南提出了包括手術在內的各種消融術（射頻、微波、冷凍等）、立體定向放療（SBRT）、高劑量近距離放療及放射性栓塞治療（SIRT）治療統稱之為 Toolbox。而制定結直腸癌肝轉移治療策略時必須綜合考慮“手術技術可切除性”和“腫瘤生物行為”兩個方面的因素。手術技術可切除是指宏觀的肝轉移瘤切除是可行的，需保證至少 30% 的肝臟殘留或剩余肝臟質量與身體總體質量比大于 0.5[7-9]。腫瘤學標準采用 Fong 等[10]提出的臨床腫瘤風險評分（clinical risk score，CRS）標準進行評價，即原發灶周圍淋巴結陽性、肝轉移距離原發灶切除術時間小于 1 年、肝內轉移灶數目大于 1 個、最大轉移灶直徑大于 5 cm 以及 CEA 大于 200 μg/L，每項計 1 分，共計 5 分。分值越大，復發風險越高，存活時間越短。本例患者就診時的 CRS 評分為 2 分，預后較好（ “good” ），肝臟手術切除難度低（ “easy” ）。按照 2016 ESMO 指南推薦，仍推薦行新輔化療后再行手術切除。 本例患者肝臟切除手術小，及時診斷，后期治療策略經 MDT 討論后，治療效果滿意。
中國臨床腫瘤學會（CSCO） 2017 版結直腸癌診療指南[11]指出，對于無癥狀可切除的結直腸癌同時性肝轉移，CRS 評分低、預后較好的患者基本策略是同期或分期行結腸癌切除術及轉移灶切除+術后輔助化療，可選擇的策略：① 新輔助化療+結腸癌切除術+同期或分期切除/射頻治療轉移灶+術后輔助化療；② 結腸癌切除術+新輔助化療+轉移灶切除/射頻治療+術后輔助化療；③ 同期或分期行結腸癌切除術及轉移灶切除+術后觀察。在這些指南的關鍵策略中的 1 個重要因素是肝臟轉移瘤的切除時機。目前有 3 種治療策略在臨床上均得到應用：經典治療模式，原發灶及轉移瘤同時切除，以及肝臟優先的逆向治療策略。肝臟優先的治療策略包括肝切除前行新輔助化療和直接行肝轉移灶切除。Mentha 等[12]于 2008 年首次提出了逆向治療策略（肝切除前行新輔助化療）。依次包括術前化療（3～6 周期）、肝臟轉移病灶切除和原發結直腸腫瘤切除。在結直腸腫瘤切除和肝轉移病灶切除之間施行化療。2012 年法國的結直腸肝轉移專家共識[13]指出：首先，對于所有肝轉移灶風險高和無癥狀原發腫瘤的患者，應考慮肝臟優先的治療策略。其次，對于無癥狀結直腸癌和同步肝轉移（可切除）的患者應進行術前化療。第 3，至少應該給予 1 個一線化療藥物。第 4，推薦使用二聯或三聯化療方案聯合靶向治療。第 5，對可切除及可轉化的肝轉移在達到化療有效或縮瘤后，應盡療減少化療周期，盡早行肝臟轉移灶切除。最后，應在開始化療 2 個月后進行腫瘤反應和患者的重新評估。Grundmann 等[14]于 2008 首次提出了先行肝臟轉移病灶切除的治療策略，方案依次包括肝轉移病灶切除術、輔助化療、結直腸腫瘤切除術和輔助化療，該方案應僅限于 CRS 評分低的同期可切除肝轉移癌。
同時性結直腸癌肝轉移最優化的外科治療方案還未達成共識[15]。一項來自瑞士日內瓦大學醫院的回顧分析報告[16]，分析了 787 例同時性結直腸癌肝轉移的患者，其中 729 例采用傳統的治療方案，58 例患者采用肝臟優先處理的逆向治療方案，2 組間 CRS 評分等基線資料無顯著性差異。其結果顯示，肝臟優先方案和傳統方案在 5 年總生存率（OS）和無病生存率（DFS）方面無顯著性差異（48% 比 46%, P=0.965；30% 比 26%, P=0.992）。美國約翰霍普金斯大學醫學院的回顧分析報告[17]，對 1 004 例患者分別對比分析了同時切除結直腸癌及肝轉移瘤（329 例），傳統治療方案（647 例）和肝臟優先的處理方案（28 例）；其結果在術后并發癥及 5 年生存率方面 3 組間差異無統計學意義。但是該類回顧性研究組間病例數量明顯不對等，且同時行結直腸肝轉移灶和原發灶切除組及肝臟優先處理組患者均經過高度選擇，這導致研究結果臨床異質性較大，在臨床的參考價值明顯降低。一項網狀 meta 分析[15]共納入 18 項回顧性研究共 3 605 例患者，對比分析 3 種治療方案對于結直腸癌肝轉移治療的有效性和安全性，結果顯示：3 組間在術后并發癥及 5 年 OS 和 DFS 方面均未見顯著性差異，但是該項研究納入研究發表時間為 2003～2013 年，其跨度較大，諸多因素如手術技術的不斷提高，肝切除指征的改變，化療藥物不斷更新，治療理念的進一步提高等均對于回顧性研究造成了不可控的干擾，影響了研究的可信度。因此該研究在結論中提出，對于同時性結直腸癌肝轉移每一例患者均需要進行 MDT 討論，才能夠制定精準化治療方案。
有研究[18]報道，同時性肝轉移是影響結直腸癌肝轉移患者術后預后的獨立危險因素。朱德祥等[19]認為，手術切除仍是結直腸癌肝（肺）轉移灶治療的金標準。2017（V3）NCCN 直腸癌指南[4]明確指出，對于可切除的肝轉移瘤首選手術切除。本例患者肝轉移瘤切除術后 MRI 局部評估 EMVI 和 CRM 陽性、T3、N 陽性、M1，按照 MERCURY 研究組制定的直腸癌局部危險度分組[20]，該病例屬預后極差的 ugly 分組；按照 NICE 指南[21]也屬于高危組。對可切除或可轉化的Ⅳ期患者，直腸癌局部放療的效果及必要性目前仍存爭議。 Butte 等[22]報道了 185 例接受完整切除術的直腸癌同時性肝轉移患者，只有 4% 的患者存在孤立性盆腔轉移；大多數的復發病例是遠處轉移，合并放療并不能減少盆腔復發的可能性。Chang 等[23]和 An 等[24]也得到同樣的結論。 然而，Lee 等[25]報道局部放療在 T4 期直腸癌肝轉移患者可顯著提高局部無病生存率。本例患者肝轉移灶的風險相對低，而原發灶高風險，治療的目的是追求無瘤狀態（NED），因此在術后輔助化療的基礎上給予了直腸手術前的新輔助放化療，治療后給于 MRI 評估直腸癌明顯退縮，CRM 轉為陰性，肝臟未見新發腫瘤，放化療效果佳，為局部 R0 手術切除提供了條件。
從本例患者中筆者也發現了在臨床工作中存在的疏漏。第 1，本例患者在肝臟手術前 AFP 正常，但是 CEA 明顯升高，并且按照 2017（V1）版肝癌 NCCN 指南[26]肝癌治療前需進行全腹部及盆腔 CT 等全身檢查，如果該病例在術前進行相應檢查，漏診可在術前被避免；第 2，影像學對于原發性肝癌的鑒別，原發性肝癌絕大多數為低密度影，內部密度常不均勻，邊緣多不清楚，且可見結節征；較多病灶周圍形成假包膜，部分強化者可呈高密度環帶，平掃圖像上呈現“暈圈征”[27] ，增強 CT 三期呈現“快進快出”以及延遲性的邊緣強化。而肝轉移瘤，CT 平掃期程低密度影，動脈期呈現環形強化[28]。盡管脂肪抑制 MR 序列將有效抑制肝臟脂肪化所造成的異常信號，轉移瘤將不會因為脂肪掩蓋而被漏診[29]。且 Kim 等 [30]報道，MRI 診斷結直腸癌肝轉移瘤的敏感性和特異性（96.9%、96.0%）顯著高于增強 CT （78.7% 和 75.0%，P<0.05），但是 MRI 仍有 4% 左右的漏診率。因此，對于單發肝臟占位，需要結合查體、腫瘤標志物及影像學檢查才能有效地將漏診風險降到最低。
MDT 對于晚期直腸癌精準化治療起著至關重要的作用，該例患者在治療的不同階段均在 MDT 討論下制定了恰當的治療方案，使患者從中獲益。來自瑞典的一項研究[31]納入了 1 043 例 T3c-pT4 直腸癌患者，以評估 MDT 和直腸癌術前放療使用的關系進而評價 MDT 在直腸癌治療中的價值，其結果顯示，進行術前 MDT 的患者術前施行放療的可能性顯著增加［OR=5.06，95% CI 為（3.08，8.34），P<0.001］。
綜上所述，恰當的干預措施、合適的治療方案以及標準的手術治療是患者獲益的前提，一個穩定的 MDT 團隊是保證結直腸癌肝轉移患者個體化治療的關鍵因素。
致謝：感謝賽生醫藥（中國）有限公司對該欄目的大力支持。
結直腸癌患者中 60% 會出現肝轉移，在美國平均每年有接近 14 000 例患者接受肝轉移瘤切除手術[1]。其中 20%～34% 的結直腸癌患者表現為同時性肝轉移[2]。 Hayashi 等[3]報道了回顧分析的 83 例進行了結直腸癌肝轉移瘤切除術患者的臨床及預后資料，5 年總生存率達到 57.5%，中位生存時間 25 個月。2017 (V3) 直腸癌 NCCN 指南[4]指出，同時性結直腸癌肝轉移比異時性結直腸癌肝轉移腫瘤更易于發生遠處轉移和有更差的預后，應采取不同于傳統的同時性結直腸癌肝轉移的治療策略。Ihnát 等[5]報道，肝臟優先處理再序貫進行結直腸癌處理的方案 3 年生存率為 41%～79%，5 年生存率為 31%～39%。結直腸癌肝轉移總體生存相對較差，單一的治療方案已無法滿足復雜臨床病例的治療需要。筆者所在醫院科室自 2011 年開始開展結直腸癌 MDT 綜合治療討論，MDT 團隊是被國家衛計委授予結直腸癌 MDT 治療模式的第一批 5 家示范單位之一，已經成功實施千余例 MDT 討論。 現將 1 例肝臟占位切除術后病理學檢查意外發現包塊系結直腸癌肝轉移的病例 9 個月初步隨訪結果報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
患者男性，62 歲，體質量指數（BMI） 21.3 kg/m2，ASA 評分Ⅰ級，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group，美國東部腫瘤協作組）評分 0 分，NRS2002（nutritional risk screening 2002，營養風險篩查 2002）評分 2 分。患者初次就診時間 2016 年 8 月 18 日，患者于就診 1 周前于外院體檢超聲提示：右肝實性占位，肝多發囊腫。患者自訴無腹痛、腹脹，不伴惡心、嘔吐，無咳嗽、咳痰，無發熱、黃疸等癥狀，遂來筆者所在醫院就診。 2016-08-18 的 CT 檢查提示：肝右前葉稍高密度結節影，多系肝內膽管結石？肝臟多發囊腫。 2016-08-19 的 MRI 檢查提示：肝右前上段見一約 1.3 cm×1.5 cm 大結節，系腫瘤樣病變？（圖 1），肝臟另散在囊性結節，較大者位于肝左外葉，直徑約 2.0 cm，未見明顯強化；肝內膽管輕度擴張。2016-08-22 的超聲檢查提示：肝臟實性占位（圖 2），結合超聲造影考慮多為癌，血管平滑肌脂肪瘤不能完全排除。遂患者被收入筆者所在醫院肝臟外科。
圖1
示 2016-08-19 的肝臟 MRI 檢查結果，見肝右前上段肝臟占位（白箭）
圖2
示 2016-08-22 的肝臟超聲造影動脈期，見肝臟占位（白箭）
1.2 治療
患者入院后于 2016-09-03 在全麻下行“右側肝癌局部切除術+膽囊切除術”。術中見：Ⅳ段靠近第 1 肝門部捫及一直徑約 2 cm 包塊；術中彩超檢查見：Ⅳ段第 1 肝門右側距肝臟表面 2 cm 處見一約 2 cm×1.5 cm 大包塊，考慮腫瘤可能性較大，遂按既定方案切除腫瘤。術后病理診斷：（肝臟）查見中分化腺癌（圖3）；免疫組化檢查結果提示癌細胞 CK20（+）、CDX2（+）、Villin（+）、Hepa（–）、ARG（–）、CK（–）、CK19（部分，+），結合組織形態學和免疫組化表型，首先考慮為消化道癌肝臟轉移，請結合臨床綜合考慮。
圖3
肝臟占位病變，見中分化腺癌（HE ×100）
2 MDT 討論
2.1 第 1 次討論
2.1.1 討論時間
2016 年 10 月 26 日。
2.1.2 參與科室
腫瘤科、影像科、胃腸外科、肝臟外科及放療科。
2.1.3 術后追加檢查
① 結腸鏡檢查：結腸鏡順利到達回盲部，距肛門 5～8 cm 處可見一巨大潰瘍型新生物，結腸息肉；腸鏡活檢查見腺癌。② 胸部 CT：右肺上葉前段炎性結節，轉移瘤待排（圖 4）；雙肺呈慢性阻塞性肺氣腫改變，見肺大泡，雙肺尖及下葉少許纖維灶。③ 盆腔 MRI 提示：腫瘤位于直腸后壁，下極距肛下緣約 6 cm，環周切緣（Circumferential resection margin，CRM）小于 1 mm, 直腸系膜區見 5 枚淋巴結顯影，壁外血管侵犯，臨床分期為 T4N2M0（圖 5）。
圖4
示 2016-10-24 的胸部 CT 檢查結果，見右肺結節（白箭）
圖5
示 2016-10-25 的直腸 MRI 檢查結果
a：直腸癌 CMR 陽性，腔外脈管侵犯（EMVI）陽性（白箭）；b：直腸癌 EMVI 陽性（白箭），淋巴結陽性（白三角）
2.1.4 影像科伍兵教授
從肝臟手術后的直腸高清 MRI 可以看出，直腸腫瘤下緣距肛緣 6 cm，為中段直腸癌；腫瘤穿透肌壁外膜侵及直腸系膜；直腸系膜內可見 6 個淋巴結，N1；環周切緣陽性，見于直腸左后壁；另外可見腸壁外血管內出現腫瘤信號、血管形態屈曲不規則、靠近腫瘤側血管膨大，考慮 EMVI 陽性（圖 5b），評分 4 分。CT 掃描所見的右肺上結節、可疑轉移。
2.1.5 胃腸外科王自強教授
患者目前考慮直腸癌伴肝轉移（T3N+M1），肝臟病灶已切除。原發灶環周切緣陽性、EMVI 陽性、CEA 水平也較高，直腸指檢腫瘤活動度差，但腸腔通暢性好，局部屬于高危復發組，應爭取降期后且遠處未進展或遠處即使復發但可切除的情況下，再考慮手術切除。目前可考慮先行新輔助化療及放療，根據放化療效果再考慮行手術治療。
2.1.6 肝臟外科吳泓教授
同意王自強教授意見，患者術前肝臟單發病灶，肝臟病灶已切除，目前暫未發現肝臟新發病灶，暫不考慮再次手術，但本病例值得我們肝臟外科醫生反思的有 2 個方面：① 面對肝臟單發腫瘤，盡管腫瘤較小，存在明顯的動脈期灌注，但仍應隨時警惕，注意鑒別轉移瘤和原發腫瘤；② 該患者在入院初期 AFP 正常，但 CEA 20.85 μg/L，已明顯升高，應首先考慮消化道來源可能性大，未行全腹部增強 CT、胃腸鏡等相應檢查，均是導致術前漏診的原因。
2.1.7 腫瘤科邱萌副教授
根據影像科老師的閱片結果，考慮診斷直腸癌 cT3-4aN1M1，EMVI（+）。肝臟轉移灶已完整切除，肺部結節不排除轉移，目前屬Ⅳ期腫瘤，同意王自強教授意見，應先行全身治療，密切觀察肝臟切除后是否復發，觀察肺部結節變化。
2.1.8 腫瘤放療科王辛副教授
同意王自強教授意見，患者目前直腸癌局部分期晚，合并遠處轉移，局部放療，應在全身化療的基礎上酌情加用，建議先行化療，2 周期化療后，若局部腫瘤退縮不滿意，再增加長程放療。
2.1.9 MDT 結論
患者主要診斷為直腸癌肝轉移，轉移灶切除術后，右肺結節；患者原發灶局部侵犯嚴重，CRM 陽性，EMVI 陽性，建議行 4 周期 的 XELOX 方案化療（奧沙利鉑 200 mg d1+卡培他濱 1500 mg、2 次/d、d1-14，q3w）以及 50.4 Gy（1.8 Gy×28）放療；同時監測 CEA 和 CA199 水平以及肝臟及肺臟的病灶變化；根據放化療結果進行直腸癌切除術。
2.2 第 2 次討論
2.2.1 討論時間
2017 年 3 月 15 日。
2.2.2 參與科室
腫瘤科、影像科、胃腸外科、肝臟外科及放療科。
2.2.3 主要檢查
① 上腹及胸部 CT：與前片對照均未見明顯變化（圖 6）。② 腹部及盆腔 MRI 檢查：肝臟未見明顯復發及轉移征象（圖 7）；直腸上中段癌放療后局部增厚管壁不均勻變薄，CRM 陰性，管腔狹窄程度減輕，淋巴結縮小（圖 8）。 ③ 直腸腔內超聲檢查，診斷為直腸癌（uyT3N0，圖 9）。
圖6
2017-03-10 的胸部 CT 檢查結果，見右肺結節（白箭）
圖7
2017-03-11 上腹部 MRI 檢查結果，肝臟未見腫瘤復發
圖8
2017-03-14 直腸癌放化療后 MRI 檢查結果
a：CRM 陰性（白箭）；b：直腸癌退縮后纖維化，信號明顯降低（白箭）
圖9
2017-03-14 直腸腔內超聲檢查結果，見直腸靜脈注射聲諾維后病變程不均勻稍低增強
2.2.4 影像科伍兵教授
對比患者放化療前后影像資料，化療后肝臟未見新發病灶，肺部病灶 2 次影像無變化，考慮轉移可能性小，直腸病灶較前縮小，外侵已小于 5mm，環周距離增大，目前環周切緣陰性。
2.2.5 腫瘤科邱萌教授
患者目前經全身化療及盆腔局部放療后，未見遠處病灶進展，肺部病灶對比無變化考慮炎性結節可能性大，結合治療前后影像對比，患者目前放化療效果評估為 PR，若胃腸外科考慮手術治療，可手術后繼續鞏固化療。
2.2.6 肝臟外科吳泓教授
患者目前肝臟未見明顯新發病灶，既往手術治療有效。建議繼續嚴密監測肝臟是否復發。
2.2.7 放療科王辛教授
目前患者局部治療病灶有效，治療劑量 50.4 Gy，已結束 8 周，可考慮手術治療。
2.2.8 胃腸外科王自強教授
目前新輔助化療后降期明顯，腫瘤退縮距離環周切緣超過 5 mm，CEA 水平在放化療后穩定在正常水平，腫瘤信號明顯降低，也不能排除完全緩解可能，還應行腸鏡檢查，但患者放療前分期晚，存在淋巴結轉移及 EMVI 陽性，不適合觀察和等待（watch and wait）策略。放療后間隔時間 8 周，已足夠，目前可考慮手術治療，手術可爭取做到 R0 切除。放化療后吻合口漏風險高，同時應行預防性回腸造瘺手術，以利于術后順利恢復，盡快恢復全身化療。
2.2.9 MDT 結論
患者目前診斷為直腸癌肝轉移，轉移灶切除術后放化療后；影像學檢查提示直腸癌縮小，其余較前無明顯變化。目前可考慮行腹腔鏡直腸癌根治性手術，術后繼續給于 XELOX 化療并持續隨訪。
3 結果
患者于 2017-03-23 行“腹腔鏡直腸癌切除術+腸粘連松解術+回腸造瘺術”。術中見：腹腔內少量淡黃色腹水，腹膜、系膜及肝臟未見異常；直腸距肛門 5 cm 處見一腫塊，位于腹膜反折下、直腸后壁，累及管腔 1/2 周，未明顯侵出腸壁；術中保留左結腸動脈。術后病理學檢查結果：直腸腫瘤大小：2 cm×1.5 cm×1 cm；腫瘤大體分型：潰瘍型。腫瘤部位：后壁。系膜完整性評價：3。 顯微鏡檢查腫瘤組織類型：腺癌。腫瘤分化程度：G2。腫瘤侵及層次：腸周脂肪 pT3（無漿膜覆蓋）。神經受侵：有。癌殘留伴明顯纖維反應（TRG2）。環周切緣：腫瘤距系膜切緣最近距離約 6.5 mm；腫瘤侵出肌層距離：3 mm。淋巴結：腸周淋巴結 1/5 枚查見癌轉移。切除完整性：R0，完整切除；pT3pN1cpMx（圖 10）；繼續行 6 周期 XELOX 方案。 直腸癌切除術后 9 個月的胸腹部 CT 和盆腔 MRI 檢查以及腫瘤標志物均未見復發（表 1 及圖 11-12）。
圖10
切除的直腸癌標本病理學檢查結果（HE ×100）
表1
患者兩次手術前后實驗室檢查結果
圖11
示 2017-12-20 胸部 CT 檢查所示的右肺結節（白箭）
圖12
示 2017-12-20 肝臟 MRI 檢查，未見腫瘤復發
4 討論
雖然近幾十年來對結直腸癌肝轉移的治療有了明顯的改善，但手術切除原發病灶及轉移瘤仍然是最主要的治療手段。2016 年 ESMO 指南[6]將 mCRC 疾病分為兩大類：寡轉移性疾病 （oligometastatic disease，OMD）和轉移性疾病 （metastatic disease）。OMD 指轉移器官≤2 個及總體轉移數目≤5 個的疾病狀態。對于 OMD 治療目標是達到治愈意向的無瘤狀態（NED），在有效的全身治療基礎上更要考慮局部治療。而廣泛性 mCRC 則主要以全身治療為主，主要目標是達到疾病控制。盡管對嚴格篩選的生物學行為較好且化療有效的病例，行大于 10 個病灶的肝臟切除手術也能取得較滿意效果[6]。同時性結直腸癌肝轉移患者的治理策略是多模式的，包括手術、化療和放療等。為了精準化結直腸肝轉移的治療，2016 年 ESMO 指南提出了包括手術在內的各種消融術（射頻、微波、冷凍等）、立體定向放療（SBRT）、高劑量近距離放療及放射性栓塞治療（SIRT）治療統稱之為 Toolbox。而制定結直腸癌肝轉移治療策略時必須綜合考慮“手術技術可切除性”和“腫瘤生物行為”兩個方面的因素。手術技術可切除是指宏觀的肝轉移瘤切除是可行的，需保證至少 30% 的肝臟殘留或剩余肝臟質量與身體總體質量比大于 0.5[7-9]。腫瘤學標準采用 Fong 等[10]提出的臨床腫瘤風險評分（clinical risk score，CRS）標準進行評價，即原發灶周圍淋巴結陽性、肝轉移距離原發灶切除術時間小于 1 年、肝內轉移灶數目大于 1 個、最大轉移灶直徑大于 5 cm 以及 CEA 大于 200 μg/L，每項計 1 分，共計 5 分。分值越大，復發風險越高，存活時間越短。本例患者就診時的 CRS 評分為 2 分，預后較好（ “good” ），肝臟手術切除難度低（ “easy” ）。按照 2016 ESMO 指南推薦，仍推薦行新輔化療后再行手術切除。 本例患者肝臟切除手術小，及時診斷，后期治療策略經 MDT 討論后，治療效果滿意。
中國臨床腫瘤學會（CSCO） 2017 版結直腸癌診療指南[11]指出，對于無癥狀可切除的結直腸癌同時性肝轉移，CRS 評分低、預后較好的患者基本策略是同期或分期行結腸癌切除術及轉移灶切除+術后輔助化療，可選擇的策略：① 新輔助化療+結腸癌切除術+同期或分期切除/射頻治療轉移灶+術后輔助化療；② 結腸癌切除術+新輔助化療+轉移灶切除/射頻治療+術后輔助化療；③ 同期或分期行結腸癌切除術及轉移灶切除+術后觀察。在這些指南的關鍵策略中的 1 個重要因素是肝臟轉移瘤的切除時機。目前有 3 種治療策略在臨床上均得到應用：經典治療模式，原發灶及轉移瘤同時切除，以及肝臟優先的逆向治療策略。肝臟優先的治療策略包括肝切除前行新輔助化療和直接行肝轉移灶切除。Mentha 等[12]于 2008 年首次提出了逆向治療策略（肝切除前行新輔助化療）。依次包括術前化療（3～6 周期）、肝臟轉移病灶切除和原發結直腸腫瘤切除。在結直腸腫瘤切除和肝轉移病灶切除之間施行化療。2012 年法國的結直腸肝轉移專家共識[13]指出：首先，對于所有肝轉移灶風險高和無癥狀原發腫瘤的患者，應考慮肝臟優先的治療策略。其次，對于無癥狀結直腸癌和同步肝轉移（可切除）的患者應進行術前化療。第 3，至少應該給予 1 個一線化療藥物。第 4，推薦使用二聯或三聯化療方案聯合靶向治療。第 5，對可切除及可轉化的肝轉移在達到化療有效或縮瘤后，應盡療減少化療周期，盡早行肝臟轉移灶切除。最后，應在開始化療 2 個月后進行腫瘤反應和患者的重新評估。Grundmann 等[14]于 2008 首次提出了先行肝臟轉移病灶切除的治療策略，方案依次包括肝轉移病灶切除術、輔助化療、結直腸腫瘤切除術和輔助化療，該方案應僅限于 CRS 評分低的同期可切除肝轉移癌。
同時性結直腸癌肝轉移最優化的外科治療方案還未達成共識[15]。一項來自瑞士日內瓦大學醫院的回顧分析報告[16]，分析了 787 例同時性結直腸癌肝轉移的患者，其中 729 例采用傳統的治療方案，58 例患者采用肝臟優先處理的逆向治療方案，2 組間 CRS 評分等基線資料無顯著性差異。其結果顯示，肝臟優先方案和傳統方案在 5 年總生存率（OS）和無病生存率（DFS）方面無顯著性差異（48% 比 46%, P=0.965；30% 比 26%, P=0.992）。美國約翰霍普金斯大學醫學院的回顧分析報告[17]，對 1 004 例患者分別對比分析了同時切除結直腸癌及肝轉移瘤（329 例），傳統治療方案（647 例）和肝臟優先的處理方案（28 例）；其結果在術后并發癥及 5 年生存率方面 3 組間差異無統計學意義。但是該類回顧性研究組間病例數量明顯不對等，且同時行結直腸肝轉移灶和原發灶切除組及肝臟優先處理組患者均經過高度選擇，這導致研究結果臨床異質性較大，在臨床的參考價值明顯降低。一項網狀 meta 分析[15]共納入 18 項回顧性研究共 3 605 例患者，對比分析 3 種治療方案對于結直腸癌肝轉移治療的有效性和安全性，結果顯示：3 組間在術后并發癥及 5 年 OS 和 DFS 方面均未見顯著性差異，但是該項研究納入研究發表時間為 2003～2013 年，其跨度較大，諸多因素如手術技術的不斷提高，肝切除指征的改變，化療藥物不斷更新，治療理念的進一步提高等均對于回顧性研究造成了不可控的干擾，影響了研究的可信度。因此該研究在結論中提出，對于同時性結直腸癌肝轉移每一例患者均需要進行 MDT 討論，才能夠制定精準化治療方案。
有研究[18]報道，同時性肝轉移是影響結直腸癌肝轉移患者術后預后的獨立危險因素。朱德祥等[19]認為，手術切除仍是結直腸癌肝（肺）轉移灶治療的金標準。2017（V3）NCCN 直腸癌指南[4]明確指出，對于可切除的肝轉移瘤首選手術切除。本例患者肝轉移瘤切除術后 MRI 局部評估 EMVI 和 CRM 陽性、T3、N 陽性、M1，按照 MERCURY 研究組制定的直腸癌局部危險度分組[20]，該病例屬預后極差的 ugly 分組；按照 NICE 指南[21]也屬于高危組。對可切除或可轉化的Ⅳ期患者，直腸癌局部放療的效果及必要性目前仍存爭議。 Butte 等[22]報道了 185 例接受完整切除術的直腸癌同時性肝轉移患者，只有 4% 的患者存在孤立性盆腔轉移；大多數的復發病例是遠處轉移，合并放療并不能減少盆腔復發的可能性。Chang 等[23]和 An 等[24]也得到同樣的結論。 然而，Lee 等[25]報道局部放療在 T4 期直腸癌肝轉移患者可顯著提高局部無病生存率。本例患者肝轉移灶的風險相對低，而原發灶高風險，治療的目的是追求無瘤狀態（NED），因此在術后輔助化療的基礎上給予了直腸手術前的新輔助放化療，治療后給于 MRI 評估直腸癌明顯退縮，CRM 轉為陰性，肝臟未見新發腫瘤，放化療效果佳，為局部 R0 手術切除提供了條件。
從本例患者中筆者也發現了在臨床工作中存在的疏漏。第 1，本例患者在肝臟手術前 AFP 正常，但是 CEA 明顯升高，并且按照 2017（V1）版肝癌 NCCN 指南[26]肝癌治療前需進行全腹部及盆腔 CT 等全身檢查，如果該病例在術前進行相應檢查，漏診可在術前被避免；第 2，影像學對于原發性肝癌的鑒別，原發性肝癌絕大多數為低密度影，內部密度常不均勻，邊緣多不清楚，且可見結節征；較多病灶周圍形成假包膜，部分強化者可呈高密度環帶，平掃圖像上呈現“暈圈征”[27] ，增強 CT 三期呈現“快進快出”以及延遲性的邊緣強化。而肝轉移瘤，CT 平掃期程低密度影，動脈期呈現環形強化[28]。盡管脂肪抑制 MR 序列將有效抑制肝臟脂肪化所造成的異常信號，轉移瘤將不會因為脂肪掩蓋而被漏診[29]。且 Kim 等 [30]報道，MRI 診斷結直腸癌肝轉移瘤的敏感性和特異性（96.9%、96.0%）顯著高于增強 CT （78.7% 和 75.0%，P<0.05），但是 MRI 仍有 4% 左右的漏診率。因此，對于單發肝臟占位，需要結合查體、腫瘤標志物及影像學檢查才能有效地將漏診風險降到最低。
MDT 對于晚期直腸癌精準化治療起著至關重要的作用，該例患者在治療的不同階段均在 MDT 討論下制定了恰當的治療方案，使患者從中獲益。來自瑞典的一項研究[31]納入了 1 043 例 T3c-pT4 直腸癌患者，以評估 MDT 和直腸癌術前放療使用的關系進而評價 MDT 在直腸癌治療中的價值，其結果顯示，進行術前 MDT 的患者術前施行放療的可能性顯著增加［OR=5.06，95% CI 為（3.08，8.34），P<0.001］。
綜上所述，恰當的干預措施、合適的治療方案以及標準的手術治療是患者獲益的前提，一個穩定的 MDT 團隊是保證結直腸癌肝轉移患者個體化治療的關鍵因素。
致謝：感謝賽生醫藥（中國）有限公司對該欄目的大力支持。
