引用本文： 吳炅, 張琪. 乳腺癌保乳手術的發展與變革. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(2): 129-133. doi: 10.7507/1007-9424.201712074 復制
乳腺癌是威脅女性健康的首位惡性腫瘤，自 1984 年 Halsted 報道了乳腺癌根治術以來，手術治療一直是乳腺癌綜合治療中的主要手段，乳腺癌手術治療在之后的 1 個多世紀中得到不斷的發展。多項研究[1-3]證明，保乳手術加術后放療可獲得與全乳切除相同的長期生存效果，因此保乳手術已成為目前早期乳腺癌患者的主要手術方式。保乳手術需要借助影像學檢查來決定手術的范圍，患者常規需要聯合術后放療，部分患者還需要聯合藥物治療，所以保乳治療不僅是單純的手術治療，更是腫瘤多學科協作的一個典范。隨著醫學觀念的更新和醫療水平的提高，保乳治療也在不斷發展并不斷發生著變革。
1 保乳治療的發展歷程
1971 年，Fisher 等[1]設計了 NSABP-04 試驗，入組了 1 159 例淋巴結陰性的早期乳腺癌患者，隨機分組后分別進行乳腺癌根治術、乳房全切除加放療及乳房全切除加腋窩淋巴結清掃術，在經過 36 個月的隨訪后，發現這些患者的腫瘤局部復發率并沒有差別。由此提出，乳腺癌在發病初期已是一種全身性的疾病，對于局部病灶和區域淋巴結的處理并不會影響患者的生存率[4]，為保乳治療提供了理論支持。
在此基礎上，Fisher 等[2]又開展了 NSABP-06 試驗，前瞻性地研究早期乳腺癌患者行保乳手術的治療效果。1976–1984 年期間，共 2 163 例浸潤性乳腺癌患者（腫瘤最大徑≤4 cm、腋窩淋巴結陰性或陽性、臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期）入組了該試驗。將患者隨機進行分組，分別進行乳房全切除術、單純腫瘤切除術及單純腫瘤切除術加術后放療，保證腫塊切緣陰性，并常規清掃Ⅰ區和Ⅱ區淋巴結，對患者隨訪了 20 年，共有 1 851 例患者納入統計學分析。結果顯示，這 3 組患者的總生存期和無瘤生存期的差異并沒有統計學意義，且接受單純腫瘤切除加術后放療患者的同側復發率較單純腫瘤切除患者明顯下降。這一結果證明了保乳手術的安全性，同時也強調了保乳綜合治療的重要性。
同期由 Veronesi 等[3]開展的另一項前瞻性對照臨床試驗——Milan 試驗也比較了 Halsted 根治術和保乳手術的治療效果。該試驗的總入組病例為 701 例，患者的腫瘤最大徑≤2 cm。患者被隨機分為 2 組，分別接受 Halsted 根治術和保乳手術加術后放療，經過 20 年的隨訪，發現 2 組患者的長期生存率并沒有明顯差異，且 2 組患者的對側乳腺癌發生率、腫瘤遠處轉移率和第二原發癌癥發生率比較也均未見差異，進一步證實了保乳手術在治療早期乳腺癌中的可行性和安全性。
隨著多項臨床試驗的相繼開展，保乳手術對早期乳腺癌的治療效果不斷得到證實。患者對保乳治療的接受度逐漸增加，且放射治療和病理學的發展也使得保乳治療更加的規范化，保乳治療已成為早期乳腺癌患者主要的治療方式之一。
2016 年，由荷蘭的 van Maaren 等[5]領導的一項納入 37 207 例原發性乳腺癌患者的大型回顧性研究結果顯示，無論腫瘤大小（T1 期或 T2 期）和淋巴結狀態（N0 期或 N1 期）如何，接受保乳手術加放療的患者的 10 年總生存率均高于接受全乳切除的患者，提示在早期乳腺癌患者中，保乳治療可能會獲得比全乳切除更好的長期生存。
目前，美國有 60%～70% 的早期乳腺癌患者選擇保乳手術，保乳手術在美國占全部乳腺癌手術的 49%～69%[6]，在日本該比例也超過 40%[7]。中國的保乳手術比例不高，總體呈上升趨勢，2008 年為 11.57%，近幾年報道的比例為 20%～30%[8]。
2 保乳治療的變革
經過近 50 年的發展，保乳治療在手術方法、影像學輔助檢查、術后放療等方面不斷發生著理念的更新和方法的改變，其中一些變革正在改變目前的臨床實踐。
2.1 保乳手術的安全切緣
保乳手術中腫瘤和切緣的安全距離一直是探討的重點問題之一。Fisher 等[9]主張保乳手術應切除腫瘤及周圍 1 cm 的正常組織。1990 年，Veronesi 等[10]比較了腫瘤距切緣為 1 cm 和腫瘤距切緣不小于 2 cm 的 2 組患者的預后情況，結果顯示：在均接受術后放療的前提下，雖然 2 組患者的遠處轉移和總生存情況沒有差異，但腫瘤距切緣 1 cm 組患者的腫瘤局部復發率要高于腫瘤距切緣不小于 2 cm 組的患者（7.0% 比 2.2%）。該研究者[10]指出，足夠的切除范圍可以減少腫瘤局部復發的機會，并建議在保乳手術中要保證切緣至少為 2 cm。總的來說，保乳手術切除腫瘤及其周圍 1～2 cm 的正常組織曾是外科醫生普遍接受的觀念。
2014 年美國外科腫瘤學會（SSO）及美國放療腫瘤學會（ASTRO）發布的《Ⅰ、Ⅱ期浸潤性乳腺癌保乳術切緣問題指南》[11]將腫塊切緣染色區無腫瘤（no ink on tumor）定義為陰性切緣，并指出陰性切緣可減少同側腫瘤復發，但擴大切緣并不會顯著降低此風險。目前多數指南和共識已認可這一安全切緣范圍。
對于單純的乳腺導管原位癌（DCIS），腫瘤的切除范圍可以更小。Dunne 等[12]分析了 4 660 例接受保乳手術的 DCIS 患者的預后情況，發現切緣大于等于 2 mm 患者的局部腫瘤復發率要低于切緣小于 2 mm 者，而切緣為 2～5 mm 和 5 mm 以上的患者的局部復發率并無明顯差別。因此對于 DCIS 患者，可將 2 mm 作為保乳手術的安全切緣。
2.2 腫瘤整形在保乳手術中的應用
腫瘤整形外科（oncoplastic surgery，OPS）是將整形外科的相關原則和技術用于癌癥患者的外科治療，在切除腫瘤的同時盡可能地保護和恢復因手術而受到破壞的外形和功能。傳統的保乳手術為了追求安全的切緣，往往需要腫瘤廣泛切除或象限切除，當切除的皮膚及腺體組織過多時，就會造成乳房美觀度的下降。近年來，隨著患者對乳房美觀度要求的提高、安全切緣距離的縮小和整形外科的發展，腫瘤整形技術在保乳手術中得到越來越廣泛的運用。
Chakravorty 等[13]比較了 440 例接受傳統保乳手術和 150 例接受 OPS 保乳手術的患者的臨床資料，發現 OPS 保乳組手術切除的腫塊直徑和重量均大于傳統保乳組，再次切除的比例也明顯降低（2.7% 比 13.4%）；經過 28 個月的隨訪后，OPS 保乳組患者的局部腫瘤復發率和遠處轉移率均低于傳統保乳組。該結果證明了在保乳手術中運用腫瘤整形技術可以在不降低手術安全性的前提下獲得較好的術后美容效果，擴大保乳手術的適用范圍，最大限度地提高患者的滿意度和生活質量。
保乳手術中可根據腫瘤的位置采用不同的腫瘤整形技術[14]。當腫瘤位于乳房下方時，常用倒 T 形乳房成形術；當腫瘤偏向乳房下方的一側時，可采用垂直瘢痕乳房成形術和 J 形整復術；當腫瘤位于乳暈周圍時，可視具體位置采用環乳暈或下蒂法乳房成形術；位于乳房外側和內側的腫瘤可采用外側或內側乳房成形術。
在手術中，為了達到理想的乳房外形效果，有時需要將周圍的腺體和皮膚腺體瓣轉移和填充到病灶切除后的缺損區。對于較大的缺損，也可利用遠處組織筋膜瓣進行修復，常用的有背闊肌皮瓣/肌瓣和胸背動脈穿支皮瓣。
2.3 新輔助化療后的保乳手術
NSABP B-18、B-27 等臨床試驗[15]證明，新輔助化療可以使部分需要切除乳房患者的腫瘤降期而改行保乳手術。但關于保乳手術的范圍一直存在爭議，較大范圍的切除既不能保證術后乳房的良好外形，也不能體現新輔助治療對手術的價值，但切除范圍較小則可能會增加腫瘤的局部復發率[16]，因此需要借助影像學檢查來決定手術中的切除范圍。
影像學檢查一直是保乳治療中的重要參考，新輔助化療后的影像學檢查對于手術方式和范圍的選擇同樣具有重要的意義，其中 MRI 檢查是最常用的影像學評估工具。Straver 等[17]提出，MRI 檢查對新輔助化療后殘余腫瘤的評估準確性可達到 76%，可以用作安全切緣的參考。Marinovich 等[18]認為，相較于乳腺鉬靶和超聲檢查，MRI 檢查在評估殘余腫瘤方面的準確性更高，但當腫瘤臨床緩解程度較大時，MRI 評估的準確性則會有所下降。
總的來說，目前 MRI 檢查是指導新輔助化療后保乳手術的最佳影像學工具，但臨床上仍需要結合醫生的經驗和患者的具體情況來確定手術范圍。在準確評估的基礎上，若腫瘤明顯退縮，保乳手術切除的范圍可以依據退縮后的病灶來決定。
2.4 多灶/多中心乳腺癌是否可以保乳
多灶乳腺癌指至少有 2 個腫瘤病灶位于乳房的同一個象限內，多中心乳腺癌指至少有 2 個腫瘤位于乳房不同象限，或 2 個病灶間的距離超過 5 cm。術前乳腺 MRI 檢查提高了多灶/多中心乳腺癌的檢出率，這種類型乳腺癌因為需要切除的組織多、術后放療難度增加而一度被視為保乳手術的禁忌。
近年來，一些臨床研究的結果證明了對部分多灶/多中心乳腺癌患者實施保乳治療的可行性。Yerushalmi 等[19]回顧性分析了 11 983 例接受保乳治療和 7 771 例接受單純切除術的Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者，其中接受保乳治療的多灶/多中心乳腺癌患者的臨床特征為：年齡為 50～69 歲、無大范圍的 DCIS 且腫瘤最大徑相對較小（中位數為 1.5 cm）。經過中位時間為 7.9 年的隨訪，發現保乳組中單灶和多灶/多中心乳腺癌患者間的 10 年局部復發率比較差異并無統計學意義，且多因素分析結果發現，多灶/多中心并不是影響腫瘤復發和轉移的因素。由此作者[19]提出，對于具有以上特征的患者仍可行保乳治療。
綜合其他相關的臨床研究，Houvenaeghel 等[20]總結了可推薦行保乳治療的多灶/多中心乳腺癌患者的選擇標準，包括：年齡>40 歲、非 DCIS、腫塊最大徑<2 cm 且術后能接受放射治療。在可以保證切緣陰性的前提上，可對這部分患者嘗試保乳治療。
2.5 保乳術后放療的熱點問題
輔助放射治療是保乳治療的重要組成部分，大部分乳腺癌保乳術后都需要行全乳放療（45～50 Gy），部分患者需要瘤床加量。隨著多項臨床研究的開展，放療方案也正朝著更加專業化和個體化的方向發展。
2.5.1 免除術后放療
由 Hughes 等[21]開展的 CALGB 9343 試驗結果表明，對于年齡大于 70 歲及雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者，可單獨使用內分泌治療而免除放療。2015 年由 Kunkler 等[22]領導的 PRIMEⅡ試驗入組了 1 326 例年齡在 65 歲及以上、腫塊最大徑不超過 3 cm、淋巴結陰性且激素受體陽性的接受保乳手術的患者，這些患者在接受內分泌治療的前提下被隨機分為 2 組，一組接受全乳放療，一組不放療。5 年隨訪后發現，雖然放療組患者的同側復發率要低于不放療組（1.3% 比 4.1%），但 2 組患者的區域復發、遠處轉移、對側新發乳腺癌和總生存情況均無明顯差異[22]，提示這部分低復發風險的患者可以在保乳手術后免除放療。
雖然目前尚未對浸潤性乳腺癌免除術后放療有明確的標準，但多數指南同意對于老齡的早期乳腺癌患者，可在接受內分泌治療的前提下免除放療。
2.5.2 部分乳腺照射（PBI）
PBI 系指照射瘤床和瘤床外 1～2 cm 的區域，而非全乳腺照射。其理論依據在于，80% 左右的乳腺癌復發病灶在手術切口的周圍，術后放療在這一范圍內才是真正發揮了作用的[23]。Polgár 等[24]開展了一項Ⅲ期臨床試驗，比較保乳術后全乳照射（WBI）和 PBI 患者的生存情況和美容指數。研究入組了 258 例 T1、N0～1 mi、1～2 級且切緣陰性的非小葉原位癌患者，隨機分組后分別接受 WBI 和 PBI，經過 66 個月的隨訪后發現，PBI 組和 WBI 組的 5 年局部復發率分別為 4.7% 和 3.4%（P=0.50），5 年總生存、無瘤生存和腫瘤特異性生存情況比較均沒有明顯差異，且 PBI 組的照射后乳房美容指數要明顯高于 WBI 組[24]，提示 PBI 可在早期乳腺癌患者中推廣使用。
美國近距離放射協會在 2017 年更新了可采用 PBI 患者的標準[25]，具體要求包括：年齡≥45 歲、病理學類型為侵襲性組織學類型或 DCIS、腫瘤直徑≤3 cm、淋巴結陰性、雌激素受體陽性/陰性、無淋巴管侵襲及切緣陰性。目前關于 PBI 的標準仍在不斷更新中，尚未成為標準的臨床治療手段。
2.5.3 大劑量分割放療（hypo fractionated radiation therapy，HOFRT）
目前保乳術后最常用的輔助放療方案是常規分割放療，即患側乳腺照射 50 Gy，每周照射 5 次，每次照射 2 Gy，這至少需要 5 周的時間。如果需要瘤床加量則需要 6 周的時間。這種放療方案周期長、頻率高，給患者帶來很大的不便，因此運用分割次數少、每次劑量大的放療方案成為新的趨勢。
2008 年 START Trial A[26]和 START Trial B[27]試驗結果表明，在早期（pT1～3a、pN0～1、M0 期）乳腺癌患者中使用 HOFRT 和使用常規分割照射后，經過 5～6 年的隨訪后發現，2 組患者的局部復發率、對側乳腺癌發生率和遠處轉移發生率的差異均沒有統計學意義。Whelan 等[28]對保乳術后切緣陰性和淋巴結陰性的患者隨機進行常規分割照射和 3 周的 HOFRT ，經過 10 年的隨訪發現，2 組患者的局部復發率并無差異，而 HOFRT 組患者的美容指數相對較高。
目前認為，對于保乳術后切緣陰性的早期乳腺癌患者，使用 HOFRT 并不會降低治療的安全性，但卻可以縮短患者的治療時間和提高乳房外形的美觀度，是一項可推廣的放療方案。
3 保乳治療需要面對的問題
隨著醫療水平的進步，乳腺癌的治療正向著更加個體化和專業化的方向發展，保乳治療也是如此。在實際操作過程中，有些問題還需要更多的臨床研究結果來解答，屆時這些結果可能會影響保乳治療的理念和實踐。
3.1 部分低風險的 DCIS 患者是否可以免除手術治療
DCIS 是局限于導管內的乳腺原位癌，鉬靶檢查提高了 DCIS 的檢出率。Francis 等[29]認為，并非所有的 DCIS 患者都會發展成浸潤性乳腺癌，因此對 DCIS 患者進行手術治療存在過度治療之嫌，在此基礎上他們設計了 LORIS 試驗（Low Risk DCIS Trial）。這項Ⅲ期臨床試驗的入組標準為：46 歲及以上的女性患者、影像學檢查或偶然發現的微鈣化、活檢確認的低級別 DCIS，且患者可耐受手術。患者被隨機分為 2 組，一組接受手術和標準的術后輔助治療，并在術后每年復查乳腺鉬靶，另一組只接受每年的乳腺鉬靶隨訪而不進行手術，研究終點為 5 年同側乳房發生浸潤性乳腺癌事件。目前這項研究的結果尚未見報道。
Sagara 等[30]回顧性分析了 57 222 例 DCIS 患者的手術生存獲益狀況，其中非手術組 1 169 例（2.0%），手術組 56 053 例（98.0%），治療后平均隨訪 6 年。結果顯示，對于低級別 DCIS，非手術組和手術組患者的 10 年乳腺癌特異性生存率分別為 98.8% 和 98.6%；多因素分析結果顯示，對于低級別 DCIS，2 組間的乳腺癌特異生存和總生存的加權風險比無顯著差異。作者[30]由此認為，低級別 DCIS 患者的手術獲益要低于中高級別 DCIS 患者。雖然僅基于這項研究結果并不能得出低級別 DCIS 可以免除手術的結論，但由于低級別 DCIS 的術后生存獲益并不多，提示需要更多的前瞻性臨床試驗來尋求 DCIS 的最佳治療策略。
3.2 乳腺癌射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療
RFA 治療通過電能產生的熱作用使細胞凝固性壞死而發揮殺滅腫瘤細胞的作用，因其治療時間短、創傷小、對外觀影響小且復發后可重復治療而成為目前主要的微創治療手段之一。
1999 年，Jeffrey 等[31]首次報道了將 RFA 用于早期乳腺癌的治療。Fornage 等[32]在 2004 年報道了對 21 例腫瘤最大徑≤2 cm 的浸潤性乳腺癌患者使用超聲引導下的 RFA 治療后，有 20 例發生了腫瘤的完全凝固壞死，并認為 RFA 用于早期乳腺癌的治療是安全可行的。Grotenhuis 等[33]認為，RFA 的使用范圍應該為：腫瘤原發灶分期為 T1～2 期且淋巴結陰性的浸潤性導管癌、有影像學確定的腫瘤邊界及不存在多灶/多中心的征象。
盡管目前已有研究結果顯示了 RFA 對早期乳腺癌的治療效果，但在其作為早期乳腺癌的公認局部治療方法前，仍需要更多的研究來評估 RFA 治療后的病理完全緩解和切緣狀態，并需要通過與當前標準手術治療方案的對比來驗證其長期的腫瘤學安全性。
3.3 乳腺癌分子亞型的影響
乳腺癌治療已進入以分子分型為基礎的分類治療時代，不同亞型患者間的治療效果和預后情況各有不同，直接影響了臨床決策的制定。
Wang 等[34]綜合分析了 22 項研究中的 15 312 例患者的分子分型、手術方式和預后情況，發現人類表皮生長因子受體2（HER-2）過表達組和三陰性組患者保乳術后的局部復發率要明顯高于非三陰性組（分別為 15.5%、11.1% 及 4.8%）。Gangi 等[35]回顧性分析了 1 851 例接受保乳手術患者的預后，結果顯示，三陰性乳腺癌（TNBC）患者具有發病年齡較早、腫瘤直徑較大及臨床Ⅱ期患者多于Ⅰ期的特點；多因素回歸分析結果顯示，TNBC 患者接受保乳手術后并不會增加局部復發率。總之，目前對于是否需要根據分子分型決定切除范圍仍沒有明確定論，仍需要更多的研究來指導今后的臨床實踐。
4 小結
保乳治療是目前早期乳腺癌的主要治療方式，規范的保乳治療既能保證腫瘤治療的安全性，又可以最大程度地保留乳房原有的外觀和功能，使患者充分受益。保乳治療需要外科、影像科、放療科、病理科等科室的共同合作，是乳腺癌綜合治療的典范，今后保乳治療也會繼續向著個體化、綜合化及專業化的方向發展。雖然目前國內的保乳治療比例相較于歐美國家仍處于較低水平，但隨著醫療水平的提高、乳腺癌篩查的普及和患者對乳腺癌治療觀念的轉變，會有越來越多符合保乳條件的患者接受保乳手術，為他們帶來生存質量的獲益。
乳腺癌是威脅女性健康的首位惡性腫瘤，自 1984 年 Halsted 報道了乳腺癌根治術以來，手術治療一直是乳腺癌綜合治療中的主要手段，乳腺癌手術治療在之后的 1 個多世紀中得到不斷的發展。多項研究[1-3]證明，保乳手術加術后放療可獲得與全乳切除相同的長期生存效果，因此保乳手術已成為目前早期乳腺癌患者的主要手術方式。保乳手術需要借助影像學檢查來決定手術的范圍，患者常規需要聯合術后放療，部分患者還需要聯合藥物治療，所以保乳治療不僅是單純的手術治療，更是腫瘤多學科協作的一個典范。隨著醫學觀念的更新和醫療水平的提高，保乳治療也在不斷發展并不斷發生著變革。
1 保乳治療的發展歷程
1971 年，Fisher 等[1]設計了 NSABP-04 試驗，入組了 1 159 例淋巴結陰性的早期乳腺癌患者，隨機分組后分別進行乳腺癌根治術、乳房全切除加放療及乳房全切除加腋窩淋巴結清掃術，在經過 36 個月的隨訪后，發現這些患者的腫瘤局部復發率并沒有差別。由此提出，乳腺癌在發病初期已是一種全身性的疾病，對于局部病灶和區域淋巴結的處理并不會影響患者的生存率[4]，為保乳治療提供了理論支持。
在此基礎上，Fisher 等[2]又開展了 NSABP-06 試驗，前瞻性地研究早期乳腺癌患者行保乳手術的治療效果。1976–1984 年期間，共 2 163 例浸潤性乳腺癌患者（腫瘤最大徑≤4 cm、腋窩淋巴結陰性或陽性、臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期）入組了該試驗。將患者隨機進行分組，分別進行乳房全切除術、單純腫瘤切除術及單純腫瘤切除術加術后放療，保證腫塊切緣陰性，并常規清掃Ⅰ區和Ⅱ區淋巴結，對患者隨訪了 20 年，共有 1 851 例患者納入統計學分析。結果顯示，這 3 組患者的總生存期和無瘤生存期的差異并沒有統計學意義，且接受單純腫瘤切除加術后放療患者的同側復發率較單純腫瘤切除患者明顯下降。這一結果證明了保乳手術的安全性，同時也強調了保乳綜合治療的重要性。
同期由 Veronesi 等[3]開展的另一項前瞻性對照臨床試驗——Milan 試驗也比較了 Halsted 根治術和保乳手術的治療效果。該試驗的總入組病例為 701 例，患者的腫瘤最大徑≤2 cm。患者被隨機分為 2 組，分別接受 Halsted 根治術和保乳手術加術后放療，經過 20 年的隨訪，發現 2 組患者的長期生存率并沒有明顯差異，且 2 組患者的對側乳腺癌發生率、腫瘤遠處轉移率和第二原發癌癥發生率比較也均未見差異，進一步證實了保乳手術在治療早期乳腺癌中的可行性和安全性。
隨著多項臨床試驗的相繼開展，保乳手術對早期乳腺癌的治療效果不斷得到證實。患者對保乳治療的接受度逐漸增加，且放射治療和病理學的發展也使得保乳治療更加的規范化，保乳治療已成為早期乳腺癌患者主要的治療方式之一。
2016 年，由荷蘭的 van Maaren 等[5]領導的一項納入 37 207 例原發性乳腺癌患者的大型回顧性研究結果顯示，無論腫瘤大小（T1 期或 T2 期）和淋巴結狀態（N0 期或 N1 期）如何，接受保乳手術加放療的患者的 10 年總生存率均高于接受全乳切除的患者，提示在早期乳腺癌患者中，保乳治療可能會獲得比全乳切除更好的長期生存。
目前，美國有 60%～70% 的早期乳腺癌患者選擇保乳手術，保乳手術在美國占全部乳腺癌手術的 49%～69%[6]，在日本該比例也超過 40%[7]。中國的保乳手術比例不高，總體呈上升趨勢，2008 年為 11.57%，近幾年報道的比例為 20%～30%[8]。
2 保乳治療的變革
經過近 50 年的發展，保乳治療在手術方法、影像學輔助檢查、術后放療等方面不斷發生著理念的更新和方法的改變，其中一些變革正在改變目前的臨床實踐。
2.1 保乳手術的安全切緣
保乳手術中腫瘤和切緣的安全距離一直是探討的重點問題之一。Fisher 等[9]主張保乳手術應切除腫瘤及周圍 1 cm 的正常組織。1990 年，Veronesi 等[10]比較了腫瘤距切緣為 1 cm 和腫瘤距切緣不小于 2 cm 的 2 組患者的預后情況，結果顯示：在均接受術后放療的前提下，雖然 2 組患者的遠處轉移和總生存情況沒有差異，但腫瘤距切緣 1 cm 組患者的腫瘤局部復發率要高于腫瘤距切緣不小于 2 cm 組的患者（7.0% 比 2.2%）。該研究者[10]指出，足夠的切除范圍可以減少腫瘤局部復發的機會，并建議在保乳手術中要保證切緣至少為 2 cm。總的來說，保乳手術切除腫瘤及其周圍 1～2 cm 的正常組織曾是外科醫生普遍接受的觀念。
2014 年美國外科腫瘤學會（SSO）及美國放療腫瘤學會（ASTRO）發布的《Ⅰ、Ⅱ期浸潤性乳腺癌保乳術切緣問題指南》[11]將腫塊切緣染色區無腫瘤（no ink on tumor）定義為陰性切緣，并指出陰性切緣可減少同側腫瘤復發，但擴大切緣并不會顯著降低此風險。目前多數指南和共識已認可這一安全切緣范圍。
對于單純的乳腺導管原位癌（DCIS），腫瘤的切除范圍可以更小。Dunne 等[12]分析了 4 660 例接受保乳手術的 DCIS 患者的預后情況，發現切緣大于等于 2 mm 患者的局部腫瘤復發率要低于切緣小于 2 mm 者，而切緣為 2～5 mm 和 5 mm 以上的患者的局部復發率并無明顯差別。因此對于 DCIS 患者，可將 2 mm 作為保乳手術的安全切緣。
2.2 腫瘤整形在保乳手術中的應用
腫瘤整形外科（oncoplastic surgery，OPS）是將整形外科的相關原則和技術用于癌癥患者的外科治療，在切除腫瘤的同時盡可能地保護和恢復因手術而受到破壞的外形和功能。傳統的保乳手術為了追求安全的切緣，往往需要腫瘤廣泛切除或象限切除，當切除的皮膚及腺體組織過多時，就會造成乳房美觀度的下降。近年來，隨著患者對乳房美觀度要求的提高、安全切緣距離的縮小和整形外科的發展，腫瘤整形技術在保乳手術中得到越來越廣泛的運用。
Chakravorty 等[13]比較了 440 例接受傳統保乳手術和 150 例接受 OPS 保乳手術的患者的臨床資料，發現 OPS 保乳組手術切除的腫塊直徑和重量均大于傳統保乳組，再次切除的比例也明顯降低（2.7% 比 13.4%）；經過 28 個月的隨訪后，OPS 保乳組患者的局部腫瘤復發率和遠處轉移率均低于傳統保乳組。該結果證明了在保乳手術中運用腫瘤整形技術可以在不降低手術安全性的前提下獲得較好的術后美容效果，擴大保乳手術的適用范圍，最大限度地提高患者的滿意度和生活質量。
保乳手術中可根據腫瘤的位置采用不同的腫瘤整形技術[14]。當腫瘤位于乳房下方時，常用倒 T 形乳房成形術；當腫瘤偏向乳房下方的一側時，可采用垂直瘢痕乳房成形術和 J 形整復術；當腫瘤位于乳暈周圍時，可視具體位置采用環乳暈或下蒂法乳房成形術；位于乳房外側和內側的腫瘤可采用外側或內側乳房成形術。
在手術中，為了達到理想的乳房外形效果，有時需要將周圍的腺體和皮膚腺體瓣轉移和填充到病灶切除后的缺損區。對于較大的缺損，也可利用遠處組織筋膜瓣進行修復，常用的有背闊肌皮瓣/肌瓣和胸背動脈穿支皮瓣。
2.3 新輔助化療后的保乳手術
NSABP B-18、B-27 等臨床試驗[15]證明，新輔助化療可以使部分需要切除乳房患者的腫瘤降期而改行保乳手術。但關于保乳手術的范圍一直存在爭議，較大范圍的切除既不能保證術后乳房的良好外形，也不能體現新輔助治療對手術的價值，但切除范圍較小則可能會增加腫瘤的局部復發率[16]，因此需要借助影像學檢查來決定手術中的切除范圍。
影像學檢查一直是保乳治療中的重要參考，新輔助化療后的影像學檢查對于手術方式和范圍的選擇同樣具有重要的意義，其中 MRI 檢查是最常用的影像學評估工具。Straver 等[17]提出，MRI 檢查對新輔助化療后殘余腫瘤的評估準確性可達到 76%，可以用作安全切緣的參考。Marinovich 等[18]認為，相較于乳腺鉬靶和超聲檢查，MRI 檢查在評估殘余腫瘤方面的準確性更高，但當腫瘤臨床緩解程度較大時，MRI 評估的準確性則會有所下降。
總的來說，目前 MRI 檢查是指導新輔助化療后保乳手術的最佳影像學工具，但臨床上仍需要結合醫生的經驗和患者的具體情況來確定手術范圍。在準確評估的基礎上，若腫瘤明顯退縮，保乳手術切除的范圍可以依據退縮后的病灶來決定。
2.4 多灶/多中心乳腺癌是否可以保乳
多灶乳腺癌指至少有 2 個腫瘤病灶位于乳房的同一個象限內，多中心乳腺癌指至少有 2 個腫瘤位于乳房不同象限，或 2 個病灶間的距離超過 5 cm。術前乳腺 MRI 檢查提高了多灶/多中心乳腺癌的檢出率，這種類型乳腺癌因為需要切除的組織多、術后放療難度增加而一度被視為保乳手術的禁忌。
近年來，一些臨床研究的結果證明了對部分多灶/多中心乳腺癌患者實施保乳治療的可行性。Yerushalmi 等[19]回顧性分析了 11 983 例接受保乳治療和 7 771 例接受單純切除術的Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者，其中接受保乳治療的多灶/多中心乳腺癌患者的臨床特征為：年齡為 50～69 歲、無大范圍的 DCIS 且腫瘤最大徑相對較小（中位數為 1.5 cm）。經過中位時間為 7.9 年的隨訪，發現保乳組中單灶和多灶/多中心乳腺癌患者間的 10 年局部復發率比較差異并無統計學意義，且多因素分析結果發現，多灶/多中心并不是影響腫瘤復發和轉移的因素。由此作者[19]提出，對于具有以上特征的患者仍可行保乳治療。
綜合其他相關的臨床研究，Houvenaeghel 等[20]總結了可推薦行保乳治療的多灶/多中心乳腺癌患者的選擇標準，包括：年齡>40 歲、非 DCIS、腫塊最大徑<2 cm 且術后能接受放射治療。在可以保證切緣陰性的前提上，可對這部分患者嘗試保乳治療。
2.5 保乳術后放療的熱點問題
輔助放射治療是保乳治療的重要組成部分，大部分乳腺癌保乳術后都需要行全乳放療（45～50 Gy），部分患者需要瘤床加量。隨著多項臨床研究的開展，放療方案也正朝著更加專業化和個體化的方向發展。
2.5.1 免除術后放療
由 Hughes 等[21]開展的 CALGB 9343 試驗結果表明，對于年齡大于 70 歲及雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者，可單獨使用內分泌治療而免除放療。2015 年由 Kunkler 等[22]領導的 PRIMEⅡ試驗入組了 1 326 例年齡在 65 歲及以上、腫塊最大徑不超過 3 cm、淋巴結陰性且激素受體陽性的接受保乳手術的患者，這些患者在接受內分泌治療的前提下被隨機分為 2 組，一組接受全乳放療，一組不放療。5 年隨訪后發現，雖然放療組患者的同側復發率要低于不放療組（1.3% 比 4.1%），但 2 組患者的區域復發、遠處轉移、對側新發乳腺癌和總生存情況均無明顯差異[22]，提示這部分低復發風險的患者可以在保乳手術后免除放療。
雖然目前尚未對浸潤性乳腺癌免除術后放療有明確的標準，但多數指南同意對于老齡的早期乳腺癌患者，可在接受內分泌治療的前提下免除放療。
2.5.2 部分乳腺照射（PBI）
PBI 系指照射瘤床和瘤床外 1～2 cm 的區域，而非全乳腺照射。其理論依據在于，80% 左右的乳腺癌復發病灶在手術切口的周圍，術后放療在這一范圍內才是真正發揮了作用的[23]。Polgár 等[24]開展了一項Ⅲ期臨床試驗，比較保乳術后全乳照射（WBI）和 PBI 患者的生存情況和美容指數。研究入組了 258 例 T1、N0～1 mi、1～2 級且切緣陰性的非小葉原位癌患者，隨機分組后分別接受 WBI 和 PBI，經過 66 個月的隨訪后發現，PBI 組和 WBI 組的 5 年局部復發率分別為 4.7% 和 3.4%（P=0.50），5 年總生存、無瘤生存和腫瘤特異性生存情況比較均沒有明顯差異，且 PBI 組的照射后乳房美容指數要明顯高于 WBI 組[24]，提示 PBI 可在早期乳腺癌患者中推廣使用。
美國近距離放射協會在 2017 年更新了可采用 PBI 患者的標準[25]，具體要求包括：年齡≥45 歲、病理學類型為侵襲性組織學類型或 DCIS、腫瘤直徑≤3 cm、淋巴結陰性、雌激素受體陽性/陰性、無淋巴管侵襲及切緣陰性。目前關于 PBI 的標準仍在不斷更新中，尚未成為標準的臨床治療手段。
2.5.3 大劑量分割放療（hypo fractionated radiation therapy，HOFRT）
目前保乳術后最常用的輔助放療方案是常規分割放療，即患側乳腺照射 50 Gy，每周照射 5 次，每次照射 2 Gy，這至少需要 5 周的時間。如果需要瘤床加量則需要 6 周的時間。這種放療方案周期長、頻率高，給患者帶來很大的不便，因此運用分割次數少、每次劑量大的放療方案成為新的趨勢。
2008 年 START Trial A[26]和 START Trial B[27]試驗結果表明，在早期（pT1～3a、pN0～1、M0 期）乳腺癌患者中使用 HOFRT 和使用常規分割照射后，經過 5～6 年的隨訪后發現，2 組患者的局部復發率、對側乳腺癌發生率和遠處轉移發生率的差異均沒有統計學意義。Whelan 等[28]對保乳術后切緣陰性和淋巴結陰性的患者隨機進行常規分割照射和 3 周的 HOFRT ，經過 10 年的隨訪發現，2 組患者的局部復發率并無差異，而 HOFRT 組患者的美容指數相對較高。
目前認為，對于保乳術后切緣陰性的早期乳腺癌患者，使用 HOFRT 并不會降低治療的安全性，但卻可以縮短患者的治療時間和提高乳房外形的美觀度，是一項可推廣的放療方案。
3 保乳治療需要面對的問題
隨著醫療水平的進步，乳腺癌的治療正向著更加個體化和專業化的方向發展，保乳治療也是如此。在實際操作過程中，有些問題還需要更多的臨床研究結果來解答，屆時這些結果可能會影響保乳治療的理念和實踐。
3.1 部分低風險的 DCIS 患者是否可以免除手術治療
DCIS 是局限于導管內的乳腺原位癌，鉬靶檢查提高了 DCIS 的檢出率。Francis 等[29]認為，并非所有的 DCIS 患者都會發展成浸潤性乳腺癌，因此對 DCIS 患者進行手術治療存在過度治療之嫌，在此基礎上他們設計了 LORIS 試驗（Low Risk DCIS Trial）。這項Ⅲ期臨床試驗的入組標準為：46 歲及以上的女性患者、影像學檢查或偶然發現的微鈣化、活檢確認的低級別 DCIS，且患者可耐受手術。患者被隨機分為 2 組，一組接受手術和標準的術后輔助治療，并在術后每年復查乳腺鉬靶，另一組只接受每年的乳腺鉬靶隨訪而不進行手術，研究終點為 5 年同側乳房發生浸潤性乳腺癌事件。目前這項研究的結果尚未見報道。
Sagara 等[30]回顧性分析了 57 222 例 DCIS 患者的手術生存獲益狀況，其中非手術組 1 169 例（2.0%），手術組 56 053 例（98.0%），治療后平均隨訪 6 年。結果顯示，對于低級別 DCIS，非手術組和手術組患者的 10 年乳腺癌特異性生存率分別為 98.8% 和 98.6%；多因素分析結果顯示，對于低級別 DCIS，2 組間的乳腺癌特異生存和總生存的加權風險比無顯著差異。作者[30]由此認為，低級別 DCIS 患者的手術獲益要低于中高級別 DCIS 患者。雖然僅基于這項研究結果并不能得出低級別 DCIS 可以免除手術的結論，但由于低級別 DCIS 的術后生存獲益并不多，提示需要更多的前瞻性臨床試驗來尋求 DCIS 的最佳治療策略。
3.2 乳腺癌射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療
RFA 治療通過電能產生的熱作用使細胞凝固性壞死而發揮殺滅腫瘤細胞的作用，因其治療時間短、創傷小、對外觀影響小且復發后可重復治療而成為目前主要的微創治療手段之一。
1999 年，Jeffrey 等[31]首次報道了將 RFA 用于早期乳腺癌的治療。Fornage 等[32]在 2004 年報道了對 21 例腫瘤最大徑≤2 cm 的浸潤性乳腺癌患者使用超聲引導下的 RFA 治療后，有 20 例發生了腫瘤的完全凝固壞死，并認為 RFA 用于早期乳腺癌的治療是安全可行的。Grotenhuis 等[33]認為，RFA 的使用范圍應該為：腫瘤原發灶分期為 T1～2 期且淋巴結陰性的浸潤性導管癌、有影像學確定的腫瘤邊界及不存在多灶/多中心的征象。
盡管目前已有研究結果顯示了 RFA 對早期乳腺癌的治療效果，但在其作為早期乳腺癌的公認局部治療方法前，仍需要更多的研究來評估 RFA 治療后的病理完全緩解和切緣狀態，并需要通過與當前標準手術治療方案的對比來驗證其長期的腫瘤學安全性。
3.3 乳腺癌分子亞型的影響
乳腺癌治療已進入以分子分型為基礎的分類治療時代，不同亞型患者間的治療效果和預后情況各有不同，直接影響了臨床決策的制定。
Wang 等[34]綜合分析了 22 項研究中的 15 312 例患者的分子分型、手術方式和預后情況，發現人類表皮生長因子受體2（HER-2）過表達組和三陰性組患者保乳術后的局部復發率要明顯高于非三陰性組（分別為 15.5%、11.1% 及 4.8%）。Gangi 等[35]回顧性分析了 1 851 例接受保乳手術患者的預后，結果顯示，三陰性乳腺癌（TNBC）患者具有發病年齡較早、腫瘤直徑較大及臨床Ⅱ期患者多于Ⅰ期的特點；多因素回歸分析結果顯示，TNBC 患者接受保乳手術后并不會增加局部復發率。總之，目前對于是否需要根據分子分型決定切除范圍仍沒有明確定論，仍需要更多的研究來指導今后的臨床實踐。
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保乳治療是目前早期乳腺癌的主要治療方式，規范的保乳治療既能保證腫瘤治療的安全性，又可以最大程度地保留乳房原有的外觀和功能，使患者充分受益。保乳治療需要外科、影像科、放療科、病理科等科室的共同合作，是乳腺癌綜合治療的典范，今后保乳治療也會繼續向著個體化、綜合化及專業化的方向發展。雖然目前國內的保乳治療比例相較于歐美國家仍處于較低水平，但隨著醫療水平的提高、乳腺癌篩查的普及和患者對乳腺癌治療觀念的轉變，會有越來越多符合保乳條件的患者接受保乳手術，為他們帶來生存質量的獲益。