引用本文： 司逸, 符偉國. 藥物涂層球囊治療下肢動脈硬化閉塞癥的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(1): 14-16. doi: 10.7507/1007-9424.201712039 復制
下肢動脈硬化閉塞性疾病是動脈粥樣硬化累及下肢動脈而引起的一系列病變，若不及時治療，病情進展，可引起肢體嚴重缺血等并發癥，甚至有截肢的風險，極大地影響著患者的生活質量及心理健康。隨著社會飲食結構的改變和人口老齡化的加快，下肢動脈硬化閉塞性疾病在全球范圍內的發病率高達 20%，且呈逐年上升趨勢[1-3]。因此，應重視下肢動脈硬化閉塞性疾病的預防以及規范治療。
隨著社會經濟和科學技術的發展，血管腔內技術取得巨大進步。早期的研究[4]發現，單純的經皮穿刺腔內血管成形術（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）治療股腘動脈病變的遠期療效欠佳，其 1 年內再狹窄率可高達 40%。隨后的研究[3]表明，支架置入術治療下肢動脈硬化閉塞性疾病的遠期通暢率優于單純經皮穿刺球囊成形術。然而，支架斷裂以及支架內再狹窄等并發癥被越來越多的醫學中心報道。因此，尋找理想的替代治療方案仍然是目前一項迫在眉睫的任務。
藥物涂層球囊（drug-coated balloons，DCB）是一種可攜帶化學治療藥物至病變血管壁表面，從而治療狹窄或閉塞性血管病變的新型裝置，它是利用一種特殊的載體，該載體可將藥物在球囊輸送過程中牢牢附著在球囊表面，不致脫落；同時，也可促進藥物向血管壁表面滲透。有文獻[5]報道，在治療下肢動脈硬化閉塞性疾病中，DCB 與支架置入類似，其療效優于傳統 PTA，但 DCB 不會將移植物留在體內。DCB 這種新技術的應用有諸多優點，比如可為初次治療失敗的患者提供再次甚至多次腔內治療的機會；DCB 可為不適合支架置入的病變部位提供新的治療策略。目前國內外已有多家廠商開發出紫杉醇涂層的藥物球囊用于治療股腘動脈閉塞性疾病。紫杉醇作為一種化療藥物，能夠不可逆地與細胞微管結合，抑制細胞分裂，從而達到防止內膜增生及預防再狹窄的作用。此外，現階段還有佐他莫司、西羅莫司、依維莫司等藥物為代表的莫司類 DCB 也正在動物模型中積極研發，但目前還沒有應用于臨床[6-8]。現對 DCB 在下肢動脈硬化閉塞性疾病的進展情況作一概述。
1 DCB 在膝上動脈病變中的應用
DCB 臨床試驗最初是在股動脈以及腘動脈病變段開始應用的。
2004 年，THUNDER 試驗[4]和 FemPac 試驗[9]開始在歐洲招募癥狀性股腘動脈閉塞性病變的志愿者，THUNDER 試驗將招募的 154 例患者隨機分成 DCB 組（n=48）、傳統 PTA 組（n=54）及傳統 PTA+溶有紫杉醇藥物的對比劑組（n=52）3 組，FemPac 試驗將招募的 87 例志愿者隨機分成 DCB 組（n=45）及傳統 PTA 組（n=42）2 組，2 個試驗中納入研究的病例病變段長度為 4～7 cm，16%～27% 的患者合并有完全閉塞，研究的主要終點為 6 個月內晚期管腔丟失率，可通過血管造影來判定；結果顯示，THUNDER 試驗及 FemPac 試驗中 DCB 組的晚期管腔丟失均顯著低于傳統 PTA 組（THUNDER 試驗：0.4 mm 比 1.7 mm；FemPac 試驗：0.5 mm 比 1.0 mm），DCB 組 2 年內靶病變血管重建率顯著低于傳統 PTA 組（THUNDER 試驗：15% 比 52%；FemPac 試驗：13% 比 50%），THUNDER 試驗中 5 年的隨訪結果再次證實 DCB 組的靶病變血管重建率顯著低于傳統 PTA 組（21% 比 56%）。值得一提的是，在 THUNDER 試驗中，溶有紫杉醇藥物的對比劑+PTA 組患者的療效并未優于傳統 PTA 組，可能與溶有藥物的對比劑無特異性黏附病變段血管有關。
隨后，PACIFIER 試驗[10]及 LEVANTⅠ試驗[11]也相繼報道了其研究結果，二者試驗設計類似，均是隨機將招募的志愿者分為 DCB 組以及傳統 PTA 組 2 組，與 THUNDER 試驗相比，PACIFIER 試驗的平均病變長度稍長，為 6.6～7.0 cm，而 LEVENTⅠ試驗的平均病變長度為 8.1 cm，完全閉塞性病變所占的比例在 PACIFIER 試驗中為 31%、在 LEVANTⅠ試驗中為 42%；PACIFIER 試驗同時也包含了支架內再狹窄的病例，DCB 組和傳統 PTA 組分別占 15.9% 和 12.8%；試驗研究的主要終點為通過血管造影判斷患者的 6 個月內管腔丟失率，與 THUNDER 試驗[4]和 FemPac 試驗[9]的研究結果一致，DCB 組的管腔丟失率以及靶病變血管重建率均顯著低于傳統 PTA 組[10]。
早期的臨床試驗[4, 9]主要評估 6 個月內的管腔丟失，DCB 組的管腔丟失為 0.01～0.5 mm，而傳統 PTA 組則為 0.65～1.7 mm。最近的一些臨床試驗開始使用 12 個月內的Ⅰ期通暢率作為其研究的主要終點，LEVANT 2 試驗[12]正是其中之一，LEVANT 2 試驗按 2∶1 配比隨機將 476 例患者分成 DCB 組（n=316）及傳統 PTA 組（n=160），所有患者均經小尺寸球囊預擴張，預擴張完畢后根據造影結果排除需要支架置入的病例，納入病例的病變段平均長度為 6.2 cm，完全閉塞性病變約為 21%；DCB 組與傳統 PTA 組的 12 個月內Ⅰ期通暢率分別 65.2% 和 52.6%（P=0.02），但 DCB 組與傳統 PTA 組的 12 個月內的靶病變血管重建率比較差異無統計學意義（12.3% 比 16.8%，P=0.21）。另一多中心、單盲研究IN. PACT SFA 臨床試驗[5]分為 2 個階段進行，第 1 階段在歐洲，第 2 階段在美國；該試驗中，DCB 組與對照組中的平均病變長段分別為 8.94 cm 和 8.81 cm（P=0.82），完全閉塞性病變在 2 組的比例分別為 25.8% 和 19.5%（P=0.22），12 個月內Ⅰ期通暢率分別為 82.2% 和 52.4%（P<0.001），靶病變血管重建率分別為 2.4% 和 20.6%（P<0.001）；DCB 組的管腔丟失率也顯著低于對照組；與此同時，DCB 組的支架補救率也低于對照組，但差異無統計學意義（7.3% 比 12.6%，P=0.11）。
國內的 AcoArt Ⅰ期臨床試驗[13]結果顯示，DCB 組術后 6 個月內管腔丟失顯著低于 PTA 組 ［（0.05±0.73）mm 比（1.15±0.89）mm，P<0.001］，DCB 組的術后靶病變血管重建率顯著低于 PTA 組（7.2% 比 39.6%，P<0.001）。
國內、國外的這些初步研究結果均證明了 DCB 在治療股腘動脈閉塞性疾病中的有效性與安全性。
2 DCB 在膝下動脈病變中的應用
膝下病變常累及多分支，且遠端流出道差，因此，膝下病變常合并有嚴重的肢體缺血表現如靜息痛、潰瘍甚至壞疽，又因膝下動脈管腔纖細，因此，其在治療上要比股腘動脈病變的治療更具挑戰性。傳統的 PTA 治療術后再狹窄或再次閉塞率較高。因此，研究人員開始嘗試應用 DCB 治療膝下病變。
Schmidt 等[14-15]指出，DCB 治療膝下病變術后 3 個月Ⅰ期通暢率高達 73%，再狹窄率為 27%，僅有 8% 的患者需要再次干預；而傳統 PTA 術后 3 個月再狹窄率高達 69%，與之前報道一致。隨后有 DEBELLUM 試驗[16]的結果顯示，DCB 組術后 6 個月的管腔丟失顯著低于傳統 PTA 組（0.62 mm 比 1.65 mm，P<0.05），術后 12 個月再狹窄率顯著低于傳統 PTA 組（27% 比 75%，P<0.001），與此同時，DCB 組的靶血管閉塞率也顯著低于傳統 PTA 組（17% 比 55%，P<0.001）。Liistro 等[17]報道，對于合并患有糖尿病的膝下病變的治療，DCB 術后 12 個月再狹窄率和靶病變血管重建率均顯著低于傳統 PTA 治療（27% 比 74%，P<0.001；18% 比 43%，P=0.002）。以上研究初步證明，應用 DCB 治療膝下病變可使患者從中受益，但這些研究仍有局限性，如樣本量偏少，隨訪時間短，因此遠期效果需要進一步隨訪觀察。
然而，并非所有的試驗結果均支持 DCB 治療優于傳統 PTA 治療。最近一項納入 641 例患者的 meta 分析[18]報道，DCB 組與傳統 PTA 組 12 個月內靶病變血管重建率比較差異無統計學意義［15.7% 比 29.1%，RR=0.71，95% CI （0.47，1.09），P= 0.12］；2 組患者在術后截肢率以及不良并發癥發生率比較差異無統計學意義［13.3% 比 14.9%，RR 為 1.01，95% CI 為（0.7，1.54），P=0.86；29.9% 比 38.5%，RR 為 0.92，95% CI 為（0.59，1.43），P=0.7］。Zeller 等[19]開展的 IN. PACT DEEP 試驗 12 個月隨訪結果顯示，DCB 組與傳統 PTA 組的管腔丟失（0.61 mm 比 0.62 mm，P=0.950）、再狹窄率（41.0% 比 35.5%，P=0.609）及再閉塞率（11.5% 比 6.1%，P=0.531）比較差異均無統計學意義，值得注意的是，DCB 組與傳統 PTA 組雖然在患者保肢率方面比較差異無統計學意義（81% 比 89%，P=0.057），但 DCB 在治療膝下病變的安全性方面需引起足夠重視。Cassese 等[20]的 meta 分析共入選 5 個試驗組，其中有 4 組使用了與 IN.PACT DEEP 試驗[19]相同的球囊，術后 1 年的隨訪中，DCB 組重大截肢率仍高于對照組（6.4% 比 4.3%，P=0.53）。另外，最近的 BIOLUX P-Ⅱ臨床試驗[21]結果顯示，DCB 組與傳統 PTA 組術后 6 個月的管腔丟失率分別為 17.1% 和 26.1%，二者比較差異無統計學意義。
因此，在膝下動脈病變治療中采用 DCB 治療的優勢尚不明確，甚至有些試驗報道 DCB 在保肢率方面比單純球囊擴張更差。造成這種現象的原因有多種，比如種族的差異、患者的基礎疾病狀況、膝下病變的復雜程度、各醫院對于嚴重肢體缺血患者的管理水平參差不一等。
3 小結
DCB 對處理股腘動脈閉塞性病變的有效性與安全性已得到初步證實，但是其在治療膝下病變的安全性與有效性尚需進一步研究。目前，DCB 的研究仍尚處于起步階段，仍存許多不足，如隨訪時間短，樣本量較小以及器械的設計方面仍需進一步改進。相信隨著越來越多高級別證據的臨床試驗的開展和相關器械的改進，DCB 在治療特定類型下肢動脈硬化癥中將會扮演更為重要的角色。
下肢動脈硬化閉塞性疾病是動脈粥樣硬化累及下肢動脈而引起的一系列病變，若不及時治療，病情進展，可引起肢體嚴重缺血等并發癥，甚至有截肢的風險，極大地影響著患者的生活質量及心理健康。隨著社會飲食結構的改變和人口老齡化的加快，下肢動脈硬化閉塞性疾病在全球范圍內的發病率高達 20%，且呈逐年上升趨勢[1-3]。因此，應重視下肢動脈硬化閉塞性疾病的預防以及規范治療。
隨著社會經濟和科學技術的發展，血管腔內技術取得巨大進步。早期的研究[4]發現，單純的經皮穿刺腔內血管成形術（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）治療股腘動脈病變的遠期療效欠佳，其 1 年內再狹窄率可高達 40%。隨后的研究[3]表明，支架置入術治療下肢動脈硬化閉塞性疾病的遠期通暢率優于單純經皮穿刺球囊成形術。然而，支架斷裂以及支架內再狹窄等并發癥被越來越多的醫學中心報道。因此，尋找理想的替代治療方案仍然是目前一項迫在眉睫的任務。
藥物涂層球囊（drug-coated balloons，DCB）是一種可攜帶化學治療藥物至病變血管壁表面，從而治療狹窄或閉塞性血管病變的新型裝置，它是利用一種特殊的載體，該載體可將藥物在球囊輸送過程中牢牢附著在球囊表面，不致脫落；同時，也可促進藥物向血管壁表面滲透。有文獻[5]報道，在治療下肢動脈硬化閉塞性疾病中，DCB 與支架置入類似，其療效優于傳統 PTA，但 DCB 不會將移植物留在體內。DCB 這種新技術的應用有諸多優點，比如可為初次治療失敗的患者提供再次甚至多次腔內治療的機會；DCB 可為不適合支架置入的病變部位提供新的治療策略。目前國內外已有多家廠商開發出紫杉醇涂層的藥物球囊用于治療股腘動脈閉塞性疾病。紫杉醇作為一種化療藥物，能夠不可逆地與細胞微管結合，抑制細胞分裂，從而達到防止內膜增生及預防再狹窄的作用。此外，現階段還有佐他莫司、西羅莫司、依維莫司等藥物為代表的莫司類 DCB 也正在動物模型中積極研發，但目前還沒有應用于臨床[6-8]。現對 DCB 在下肢動脈硬化閉塞性疾病的進展情況作一概述。
1 DCB 在膝上動脈病變中的應用
DCB 臨床試驗最初是在股動脈以及腘動脈病變段開始應用的。
2004 年，THUNDER 試驗[4]和 FemPac 試驗[9]開始在歐洲招募癥狀性股腘動脈閉塞性病變的志愿者，THUNDER 試驗將招募的 154 例患者隨機分成 DCB 組（n=48）、傳統 PTA 組（n=54）及傳統 PTA+溶有紫杉醇藥物的對比劑組（n=52）3 組，FemPac 試驗將招募的 87 例志愿者隨機分成 DCB 組（n=45）及傳統 PTA 組（n=42）2 組，2 個試驗中納入研究的病例病變段長度為 4～7 cm，16%～27% 的患者合并有完全閉塞，研究的主要終點為 6 個月內晚期管腔丟失率，可通過血管造影來判定；結果顯示，THUNDER 試驗及 FemPac 試驗中 DCB 組的晚期管腔丟失均顯著低于傳統 PTA 組（THUNDER 試驗：0.4 mm 比 1.7 mm；FemPac 試驗：0.5 mm 比 1.0 mm），DCB 組 2 年內靶病變血管重建率顯著低于傳統 PTA 組（THUNDER 試驗：15% 比 52%；FemPac 試驗：13% 比 50%），THUNDER 試驗中 5 年的隨訪結果再次證實 DCB 組的靶病變血管重建率顯著低于傳統 PTA 組（21% 比 56%）。值得一提的是，在 THUNDER 試驗中，溶有紫杉醇藥物的對比劑+PTA 組患者的療效并未優于傳統 PTA 組，可能與溶有藥物的對比劑無特異性黏附病變段血管有關。
隨后，PACIFIER 試驗[10]及 LEVANTⅠ試驗[11]也相繼報道了其研究結果，二者試驗設計類似，均是隨機將招募的志愿者分為 DCB 組以及傳統 PTA 組 2 組，與 THUNDER 試驗相比，PACIFIER 試驗的平均病變長度稍長，為 6.6～7.0 cm，而 LEVENTⅠ試驗的平均病變長度為 8.1 cm，完全閉塞性病變所占的比例在 PACIFIER 試驗中為 31%、在 LEVANTⅠ試驗中為 42%；PACIFIER 試驗同時也包含了支架內再狹窄的病例，DCB 組和傳統 PTA 組分別占 15.9% 和 12.8%；試驗研究的主要終點為通過血管造影判斷患者的 6 個月內管腔丟失率，與 THUNDER 試驗[4]和 FemPac 試驗[9]的研究結果一致，DCB 組的管腔丟失率以及靶病變血管重建率均顯著低于傳統 PTA 組[10]。
早期的臨床試驗[4, 9]主要評估 6 個月內的管腔丟失，DCB 組的管腔丟失為 0.01～0.5 mm，而傳統 PTA 組則為 0.65～1.7 mm。最近的一些臨床試驗開始使用 12 個月內的Ⅰ期通暢率作為其研究的主要終點，LEVANT 2 試驗[12]正是其中之一，LEVANT 2 試驗按 2∶1 配比隨機將 476 例患者分成 DCB 組（n=316）及傳統 PTA 組（n=160），所有患者均經小尺寸球囊預擴張，預擴張完畢后根據造影結果排除需要支架置入的病例，納入病例的病變段平均長度為 6.2 cm，完全閉塞性病變約為 21%；DCB 組與傳統 PTA 組的 12 個月內Ⅰ期通暢率分別 65.2% 和 52.6%（P=0.02），但 DCB 組與傳統 PTA 組的 12 個月內的靶病變血管重建率比較差異無統計學意義（12.3% 比 16.8%，P=0.21）。另一多中心、單盲研究IN. PACT SFA 臨床試驗[5]分為 2 個階段進行，第 1 階段在歐洲，第 2 階段在美國；該試驗中，DCB 組與對照組中的平均病變長段分別為 8.94 cm 和 8.81 cm（P=0.82），完全閉塞性病變在 2 組的比例分別為 25.8% 和 19.5%（P=0.22），12 個月內Ⅰ期通暢率分別為 82.2% 和 52.4%（P<0.001），靶病變血管重建率分別為 2.4% 和 20.6%（P<0.001）；DCB 組的管腔丟失率也顯著低于對照組；與此同時，DCB 組的支架補救率也低于對照組，但差異無統計學意義（7.3% 比 12.6%，P=0.11）。
國內的 AcoArt Ⅰ期臨床試驗[13]結果顯示，DCB 組術后 6 個月內管腔丟失顯著低于 PTA 組 ［（0.05±0.73）mm 比（1.15±0.89）mm，P<0.001］，DCB 組的術后靶病變血管重建率顯著低于 PTA 組（7.2% 比 39.6%，P<0.001）。
國內、國外的這些初步研究結果均證明了 DCB 在治療股腘動脈閉塞性疾病中的有效性與安全性。
2 DCB 在膝下動脈病變中的應用
膝下病變常累及多分支，且遠端流出道差，因此，膝下病變常合并有嚴重的肢體缺血表現如靜息痛、潰瘍甚至壞疽，又因膝下動脈管腔纖細，因此，其在治療上要比股腘動脈病變的治療更具挑戰性。傳統的 PTA 治療術后再狹窄或再次閉塞率較高。因此，研究人員開始嘗試應用 DCB 治療膝下病變。
Schmidt 等[14-15]指出，DCB 治療膝下病變術后 3 個月Ⅰ期通暢率高達 73%，再狹窄率為 27%，僅有 8% 的患者需要再次干預；而傳統 PTA 術后 3 個月再狹窄率高達 69%，與之前報道一致。隨后有 DEBELLUM 試驗[16]的結果顯示，DCB 組術后 6 個月的管腔丟失顯著低于傳統 PTA 組（0.62 mm 比 1.65 mm，P<0.05），術后 12 個月再狹窄率顯著低于傳統 PTA 組（27% 比 75%，P<0.001），與此同時，DCB 組的靶血管閉塞率也顯著低于傳統 PTA 組（17% 比 55%，P<0.001）。Liistro 等[17]報道，對于合并患有糖尿病的膝下病變的治療，DCB 術后 12 個月再狹窄率和靶病變血管重建率均顯著低于傳統 PTA 治療（27% 比 74%，P<0.001；18% 比 43%，P=0.002）。以上研究初步證明，應用 DCB 治療膝下病變可使患者從中受益，但這些研究仍有局限性，如樣本量偏少，隨訪時間短，因此遠期效果需要進一步隨訪觀察。
然而，并非所有的試驗結果均支持 DCB 治療優于傳統 PTA 治療。最近一項納入 641 例患者的 meta 分析[18]報道，DCB 組與傳統 PTA 組 12 個月內靶病變血管重建率比較差異無統計學意義［15.7% 比 29.1%，RR=0.71，95% CI （0.47，1.09），P= 0.12］；2 組患者在術后截肢率以及不良并發癥發生率比較差異無統計學意義［13.3% 比 14.9%，RR 為 1.01，95% CI 為（0.7，1.54），P=0.86；29.9% 比 38.5%，RR 為 0.92，95% CI 為（0.59，1.43），P=0.7］。Zeller 等[19]開展的 IN. PACT DEEP 試驗 12 個月隨訪結果顯示，DCB 組與傳統 PTA 組的管腔丟失（0.61 mm 比 0.62 mm，P=0.950）、再狹窄率（41.0% 比 35.5%，P=0.609）及再閉塞率（11.5% 比 6.1%，P=0.531）比較差異均無統計學意義，值得注意的是，DCB 組與傳統 PTA 組雖然在患者保肢率方面比較差異無統計學意義（81% 比 89%，P=0.057），但 DCB 在治療膝下病變的安全性方面需引起足夠重視。Cassese 等[20]的 meta 分析共入選 5 個試驗組，其中有 4 組使用了與 IN.PACT DEEP 試驗[19]相同的球囊，術后 1 年的隨訪中，DCB 組重大截肢率仍高于對照組（6.4% 比 4.3%，P=0.53）。另外，最近的 BIOLUX P-Ⅱ臨床試驗[21]結果顯示，DCB 組與傳統 PTA 組術后 6 個月的管腔丟失率分別為 17.1% 和 26.1%，二者比較差異無統計學意義。
因此，在膝下動脈病變治療中采用 DCB 治療的優勢尚不明確，甚至有些試驗報道 DCB 在保肢率方面比單純球囊擴張更差。造成這種現象的原因有多種，比如種族的差異、患者的基礎疾病狀況、膝下病變的復雜程度、各醫院對于嚴重肢體缺血患者的管理水平參差不一等。
3 小結
DCB 對處理股腘動脈閉塞性病變的有效性與安全性已得到初步證實，但是其在治療膝下病變的安全性與有效性尚需進一步研究。目前，DCB 的研究仍尚處于起步階段，仍存許多不足，如隨訪時間短，樣本量較小以及器械的設計方面仍需進一步改進。相信隨著越來越多高級別證據的臨床試驗的開展和相關器械的改進，DCB 在治療特定類型下肢動脈硬化癥中將會扮演更為重要的角色。