引用本文： 張玲菡, 柳梅, 龔燦, 王曉東. 新輔助化療后乳腺癌保乳手術問題現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(2): 154-160. doi: 10.7507/1007-9424.201712027 復制
新輔助化療在國際上已成為局部晚期乳腺癌（locally advanced breast cancer，LABC）的標準治療方式，其一個重要的作用即是降期、提高保乳率。隨著保乳手術在早期乳腺癌中的成功開展，以及對乳腺癌生物學特性的進一步了解，對于新輔助化療后“降期”（downstaging）的 LABC 患者可否進行保乳治療（breast conservation therapy，BCT）也成為了臨床的一個討論熱點。由于新輔助治療對腫瘤病灶產生的復雜作用，其可能對手術術式、瘤床的確定、切除范圍的界定及切緣均有影響，所以新輔助化療后如何行保乳手術仍然存在著較多的盲區與爭議。筆者基于目前共識及研究進展，針對新輔助化療后的腫瘤退縮模式（shrinkage pattern）、評估方式、保乳手術的病灶切除范圍和切緣、前哨淋巴結活檢術（SLNB）的應用及腋窩淋巴結處理問題作一系統綜述。
1 新輔助化療的理論依據
新輔助化療系指在手術或放療之前進行的全身化療，與術后輔助化療同屬輔助化療，但因其可能的作用機制不同于一般的術后輔助化療，又由于這種化療是輔助化療后出現的一種新的化療方式，故稱其為新輔助化療，又稱術前化療或誘導化療。Bonadonna 等[1]首先報道了新輔助化療在 161 例可手術乳腺癌患者中的應用結果，開創了對新輔助化療的研究。該研究結果示：患者在接受了 4 個周期 CMF/FAC 方案或 3 個周期 FEC 方案的新輔助化療后，總有效率為 77%，臨床完全緩解率為 17%。由此該研究者認為，新輔助化療可明顯降低分期，有助于局部病灶的手術切除，還可能殺滅乳腺癌的早期亞臨床播散病灶，了解腫瘤對化療藥物的敏感性，為術后輔助化療方案的制定提供參考信息。其理論依據主要來源于兩個生物學假說：第 1 個假說是 Fisher 提出的動物模型理論，該理論提出乳腺癌原發病灶切除 24 h 后，殘余的腫瘤細胞呈現快速增長的現象，術前使用細胞毒藥物可抑制原發病灶切除對殘留病灶的刺激生長作用，從而顯著抑制這種現象；第 2 個假說是，腫瘤中耐藥細胞的數量會隨著腫瘤細胞總數的增多而增多，新輔助化療有利于早期消滅腫瘤微轉移病灶，縮小局部腫瘤灶。
另外，臨床研究[2-3]表明，雌激素受體（ER）陽性患者新輔助化療后達到病理緩解的比例僅為 2%～10%，療效相對較差，這部分患者可能更適合新輔助內分泌治療。國際性隨機雙盲對照試驗（P024）對絕經后 ER 和（或）孕激素受體（PR）陽性的乳腺癌患者術前行內分泌治療，結果顯示，來曲唑（letrozole）組和他莫昔芬組的臨床有效率分別為 55% 和 36%，保乳手術成功率分別為 45% 和 35%。Krainick-Strobel 等[4]對 33 例不宜保乳的乳腺癌（ⅡB～Ⅲ期）患者給予 4～8 個月的來曲唑術前用藥，結果有 60% 的患者在用藥 4 個月后腫瘤變小，轉化成可行保乳手術的病例，用藥結束后總有效率達 70%。因此，新輔助內分泌治療將是新輔助化療外的另一種重要的術前輔助治療方式，是對新輔助化療不敏感而激素受體（HR）陽性患者的另外一條新輔助治療補充途徑。由于目前對于新輔助內分泌治療的臨床研究主要集中在絕經后 HR 陽性的患者，對絕經前乳腺癌患者新輔助內分泌治療效果研究的資料有限，也鑒于篇幅受限，筆者僅就新輔助化療進行討論。
2 新輔助化療后局部腫瘤組織的退縮模式及評估方式的選擇
2.1 退縮模式
大規模臨床試驗研究[5]結果顯示，新輔助化療后保乳手術與根治手術的總生存率比較無顯著差異，但前者大約有 10% 的局部復發率，較之后者（7.6%）略高；進一步分析發現，局部復發絕大多數發生在術區旁，這似乎提示局部復發與保乳手術的切除范圍和切緣選擇相關。因此，分析化療后腫瘤的退縮模式對保乳手術的影響具有重要的意義。Takada 等[6]的研究顯示，化療藥物到達靶腫瘤時，可能首先作用于腫瘤邊緣區的腫瘤細胞，引起一系列退行性變或不可逆性壞死甚至凋亡，繼而作用于腫瘤間質，出現肉芽腫改變并進一步發展為纖維化。目前比較公認的新輔助化療后腫瘤的退縮模式主要有兩種：一種是向心性退縮，一種是巢狀散在退縮。若為后一種退縮模式，即使術中切緣為陰性，術后仍可能有癌殘余，是保乳手術后局部復發的重要原因之一。
第三軍醫大學王姝姝[7]對 90 例新輔助化療后病灶部分緩解且達到保乳標準的Ⅱ、Ⅲ期乳腺浸潤性導管癌患者行乳腺癌改良根治手術，手術標本行全乳大切片病理學檢查以觀察腫瘤的病理形態。結果表明，新輔助化療后殘留灶形態可分為 3 型：Ⅰ型，向心性收縮的孤立性病灶；Ⅱ型，多灶性斑片狀病灶；Ⅲ型，主殘留灶旁有衛星灶的病灶。其中Ⅰ型占 61%，Ⅱ型占 33%，Ⅲ型占 6%[7]。Ⅲ型的殘留病灶是介于Ⅰ型和Ⅱ型之間的病灶殘留形態，如果衛星病灶距離主殘留病灶較遠，則在保乳手術切除主癌灶時可呈切緣陰性，但衛星病灶仍殘留在局部，可能成為術后復發的原因。這也就部分解釋了臨床上新輔助化療后行保乳手術的患者，雖術中切緣陰性，但局部復發率仍然偏高的情況。Chen 等[8]用常規病理切片的方法對 340 例新輔助化療后有殘留灶患者的殘留灶退縮模式進行了研究，發現 182 例有孤立性殘留灶，78 例有斑片狀殘留灶，80 例無殘留，分別占 54%、23% 及 24%。除去病理完全緩解（pathological completeremission，PCR）的 80 例病例，孤立性殘留灶和斑片狀殘留灶分別占 70% 和 30%，這表明新輔助化療后以孤立性殘留灶多見。Rajan 等[9]研究了 108 例新輔助化療后乳腺癌患者的病理切片，結果發現，病理部分緩解患者的腫瘤范圍并沒有縮小，但細胞密度及腫瘤結構發生了變化。El-Didi 等[10]觀察了 38 例新輔助化療后的乳腺癌殘留灶的病理表現后發現，有 70.4% 的 PCR 患者的殘留癌巢在原腫瘤范圍內呈散在分布。綜上可知，新輔助化療后乳腺癌的腫瘤退縮模式是不完全相同的，遺憾的是目前對影響退縮模式的相關因素尚不明確。但所幸的是，研究[7]發現腫瘤退縮以孤立性殘留灶或向心性退縮模式為主，這為保乳治療提供了一定的機會。未來，依據化療反應和殘余癌灶表現形式的不同，個體化地選擇手術方式以及保乳手術切除范圍將變得更加精準與科學。
2.2 新輔助化療后腫瘤情況評估
在臨床上，對新輔助化療后達到保乳條件、擬施行保乳手術的患者，術前準確評估腫瘤退縮模式、選擇合適的手術方式及手術切除范圍對降低局部復發率至關重要。目前臨床評估新輔助化療后腫瘤情況的方法主要有體格檢查、彩超、乳腺 X 線及乳腺 MRI 檢查。下文將對臨床常用的彩超、乳腺 X 線及乳腺 MRI 檢查的評估效果作具體闡述。
2.2.1 彩超及乳腺 X 線
超聲因經濟、方便及可重復性強，且相對于觸診更具有客觀性等優點，在臨床上使用廣泛。乳腺 X 線檢查能可靠了解乳腺癌的鈣化灶情況，被列為乳腺癌評估的常規檢查。但 Chagpar 等[11]研究發現，對新輔助化療后殘留病灶采用超聲或鉬靶檢查測量的腫瘤直徑與實際病理學檢查測量的腫瘤直徑呈中度相關，但超聲及鉬靶檢查難以鑒別化療后的腫瘤殘留灶與化療引起的纖維化改變，鉬靶檢查可能低估體積較大的乳腺癌，超聲檢查則可能低估所有乳腺腫塊。亦有研究者[12]對 30 例初診為 LABC 的患者分別于新輔助化療前、后給予超聲檢查，并于皮膚表面標記腫瘤范圍，新輔助化療前行乳腺 X 線評估鈣化情況，完成新輔助化療后患者行改良根治術，術后對標本行病理學檢查。結果發現，化療前超聲測量的腫瘤大小與化療后病理學檢查測量的腫瘤大小間的差異無統計學意義（P=0.792），且有良好的相關性（r=0.799，P<0.001），而化療后超聲測量的腫瘤大小與化療后病理學檢查測量的腫瘤大小間的差異有統計學意義（P=0.006）；30 例患者行乳腺 X 線檢查有惡性鈣化者 17 例，該 17 例患者行術后病理學檢查示 14 例有較多導管原位癌（多伴有導管內微鈣化）殘留，兩者有很好的一致性（κ=0.670，P<0.01）[12]。該結果提示：化療后腫瘤并沒有縮小，只是細胞數減少，化療后超聲評估殘余腫瘤范圍并不準確。乳腺 X 線檢查有惡性鈣化者新輔助化療后多伴有導管原位癌殘留。
2.2.2 MRI 檢查
目前核磁共振是公認的評估殘留腫瘤最準確的方法。動態對比增強 MRI（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）可通過綜合病灶的形態和動態強化的特征，提供腫瘤的血流動力學變化信息，觀察腫瘤對治療的反應，被認為是目前評估乳腺癌新輔助化療后殘留病灶大小及 PCR 最為可靠的檢查手段[13]。周娟等[14]對 DCE-MRI 用于乳腺癌新輔助化療后腫瘤殘余的評估價值的研究結果顯示：其敏感性為 97%，特異性為 75%，陽性預測值為 93%，陰性預測值為 86%，準確性可達到 92%。Chen 等[15]研究發現，運用乳腺 MRI 觀察新輔助化療后 PCR 的患者，其準確率達 74%。MRI 檢查可以鑒別殘留灶與纖維化改變，能較準確地預測腫瘤化療后殘留灶的形態。Straver 等[16]以 MRI 檢查為依據在術前制定保乳手術安全切緣，結果其準確度達 76%，因此認為 MRI 可以指導新輔助化療后乳腺癌的保乳手術。
3 新輔助化療后保乳治療的安全性以及有效性
新輔助化療對 LABC 有較好的降期效果，可增加獲得保乳治療的機會，擴大保乳手術的適應證，目前已成共識。隨機臨床試驗 NSABP B-18、B-27[17]結果顯示，有 23%～32% 的初始腫瘤較大的、需行乳房切除的患者在經過新輔助化療后，可以施行保乳手術。目前沒有一項隨機對照試驗比較了新輔助化療后保乳與全乳切除對生存期的影響。NSABP B18研究[17]顯示，在遠期生存率方面新輔助化療后保乳與早期癌保乳的效果相當，但新輔助化療后行保乳手術的同側乳房腫瘤復發（IBTR）率顯著高于初始即適合行保乳手術者（15.9%比7.6%，P<0.04）；新輔助化療后保乳者的 IBTR 率略高于行乳房全切除者（10.7%比7.6%，P=0.12），但二者的差異無統計學意義。Kuerer 等[18]報道，新輔助化療后行保乳手術者的 5 年 IBTR 率為 5%。Rouzier 等[19]報道，257 例患者在新輔助化療后行保乳治療，其 5 年和 10 年 IBTR 率分別為 16% 和 21.5%。另外，有研究[20-21]顯示：原發腫瘤直徑與新輔助化療后保乳手術的復發率密切相關。Fisher 等[20-21]研究發現，原發腫瘤直徑≤l cm 者，10 年復發率低于 10%；原發腫瘤直徑<2 cm 者，5 年復發率為 11%；原發腫瘤直徑在 2～5 cm 者的復發率為 22%，原發腫瘤直徑>5 cm 者的復發率為 24%。M. D. Anderson預后指數納入了以下與新輔助化療后行保乳手術者同側乳房腫瘤復發風險升高相關的 4 項因素[22-23]：① 初診即為 cN2 期/cN3 期；② 新輔助化療后乳腺殘留病灶的病理直徑>2 cm；③ 殘留病灶為多灶模式；④ 合并血管或淋巴管侵犯。具有以上 1 項危險因素計為 1 分，0～1 分被認為局部復發風險極低，3～4 分則被認為局部復發風險高，應該考慮行乳房切除術。因此，新輔助化療后保乳治療的遠期生存率效果與早期癌保乳治療一致，但局部復發率稍高，術前應充分與患者溝通局部復發率稍高的風險，嚴格把握保乳適應證。同時，多學科有機配合的綜合治療是保乳治療成功的保證。
4 新輔助化療后保乳手術的適應證
《中國抗癌協會乳腺癌診治標準指南與規范（2017 年版）》[24]指出：對于除炎性乳腺癌以外的臨床Ⅲ期乳腺癌，經新輔助治療降期后達到保乳手術條件時可以慎重考慮保乳治療。炎性乳腺癌由于臨床特性及生物學行為有所不同，且預后較差，暫未進行保乳安全性的相關研究。臨床Ⅲ期乳腺癌主要指ⅢA 期（T0～2N2 期或 T3N1～2 期）和ⅢB 期（T4Nx 期或 TxN3 期）乳腺癌，屬于 LABC[25]。其目前主要系指原發病灶直徑>5 cm（T3 期）、有皮膚和胸壁粘連固定（T4 期）和（或）區域的腋淋巴結互相融合（N2 期）、或同側鎖骨上淋巴結轉移（N3 期）的乳腺癌。對于初診即為Ⅲ期乳腺癌且保乳意愿強烈者，綜合考慮乳房大小，以及在術后放療、需長期隨訪等問題有保障的情況下，可嘗試通過新輔助化療或新輔助內分泌治療“降期”后行保乳手術。也有學者[26]對早期乳腺癌也建議行新輔助化療后施行保乳手術，以期減少切除組織量，以獲得更好的外觀效果及降低局部復發率。但其必要性及有效性尚待大規模隨機對照試驗證實。
目前新輔助化療后可行保乳手術的手術標準仍參考的是早期乳腺癌保乳手術的標準，國際上還沒有一個統一的針對性標準。許春森等[27]報道，新輔助化療的臨床應用擴大了保乳手術的適應證，使部分不具備保乳條件的患者降期后達到保乳條件，但仍需滿足以下條件：① 原發腫瘤化療后最大徑小于 3 cm；② 殘余腫瘤與乳房比例適當，以便術后獲得良好的外形；③ 乳腺鉬靶及 B 超檢查無多中心病灶；④ 手術切緣無鏡下殘留癌；⑤ 無膠原疾病或放療禁忌證；⑥ 患者及其家屬有保留乳房愿望。2008 年美國國立癌癥研究院在新輔助化療后乳腺癌局部治療研討會上將新輔助治療后保乳治療的適應證歸納為[28]：ypT<2 cm，無血管、淋巴管侵犯，殘余病灶為單灶病變，病理類型為浸潤性導管癌以及切緣陰性。另外，Newman 等[29]研究報道，浸潤性小葉癌是新輔助化療后不宜行保乳手術的獨立預測因子，因此病理組織類型為浸潤性小葉癌的患者需行乳房切除術。
5 新輔助化療后保乳手術的操作問題
5.1 新輔助化療后保乳手術的病灶切除范圍
由于新輔助化療后腫瘤退縮模式的不確定，以及目前還沒有高質量的研究證據對新輔助化療后保乳手術的切除范圍作出科學合理的規定，保乳手術的切除范圍及切緣問題仍然存在爭議。2003 年 Buchholz 等[30]提出，對新輔助化療后的保乳手術應按化療后殘留病灶范圍進行切除，同時獲得陰性切緣。Boughey 等[31]對原發腫瘤直徑大于 2 cm 的乳腺癌患者進行了分組研究，一組是新輔助化療后按殘余病灶行保乳手術，另一組是按原發腫瘤直接行保乳手術，術后再輔助化療。結果顯示，新輔助化療后保乳組的平均切除乳腺組織的體積為 113 cm3，明顯小于按原發腫瘤直接行保乳手術后再化療組的 213 cm3（P=0.000 4）；隨訪 33 個月后發現，2 組在局部復發率方面的差異沒有統計學意義[31]。這表明按化療后殘余病灶進行切除的手術創傷更小且是安全的。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[24]推薦以化療后的病灶為切除范圍，同時活檢的穿刺針道、活檢殘腔及活檢切口周圍皮膚應盡可能包括在切除范圍內。對于新輔助化療后進行保乳手術及標準放療（伴或不伴輔助治療）的患者，2017 年 St. Gallen 共識的大部分專家（82.1%）不支持腫瘤降期后仍然根據新輔助化療前的腫瘤范圍進行切除[32]。出于部分腫瘤在化療后殘余腫瘤為斑片狀多灶殘留表現的考慮，也有學者提出應按照原腫瘤范圍切除。筆者認為：化療后應充分利用乳腺 MRI、乳腺 X 線等檢查設備評估殘余瘤灶，對于向心性退縮患者，則以殘余腫瘤的大小設計切除范圍；對于篩狀退縮者則按原病灶設計切除范圍，并行腫物 X 線檢查以盡量保證惡性鈣化被完整切除；術后輔以有效的輔助化療、內分泌治療并行局部足夠劑量的放射治療，以減少復發。
5.2 新輔助化療后保乳手術的切緣處理
手術切緣的操作與早期癌保乳操作相比并無特殊，唯因對于腫瘤殘留模式的不確定，應該切取更多的檢查點。因為新輔助化療后腫瘤退縮模式的不同，切緣的選擇仍存在爭議。2017 年 St. Gallen 會議上，對新輔助化療后行保乳手術及標準放療的患者，無論病理標本有無多灶殘留病變，多數專家仍同意新輔助化療后避免再次切除的最小可接受切緣為“無浸潤性腫瘤或乳腺導管內原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）印染”[32]。對多灶斑片狀殘留病灶的切緣的意見尚存在較大分歧，有近 1/3 的專家認為需要更寬的切緣[32]。筆者認為，在不明確腫瘤退縮模式的情況下，按化療后殘留病灶范圍進行切除時，再寬的手術陰性切緣也不能保證無殘留病灶，故對此類患者，更寬的手術切緣不一定能有效地改善局部控制效果，反而可能會增加手術創傷，影響保乳后的美容效果。因此，目前切緣沒有腫瘤累及受到更為廣泛的接受。
5.3 新輔助化療后 SLNB 及腋窩淋巴結處理相關問題
乳腺癌 SLNB 是評估腋窩淋巴結分期的一項活檢技術，被認為可準確評價腋窩淋巴結的病理學狀態，對于早期乳腺癌臨床腋窩淋巴結陰性的患者，可安全有效地替代腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND），從而顯著降低手術并發癥發生率，改善患者的生活質量[24]。SLNB 已是 cN0 期（臨床淋巴結陰性）乳腺癌患者的標準手術方式。目前對于新輔助化療后 cN0 期患者可否行 SLNB 替代 ALND 還沒有高質量的臨床研究，其在新輔助化療乳腺癌患者中的應用還存在著一定的爭議。其一是適應證問題，《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[24]指出：將“腋窩淋巴結臨床陰性、新輔助治療后”作為 SLNB 的適應證，將“腋窩淋巴結臨床陽性、新輔助治療后腋窩淋巴結臨床陰性”作為 SLNB 有爭議的適應證，將“腋窩淋巴結臨床陽性、新輔助治療后仍為臨床陽性”作為 SLNB 的禁忌證。其次則是行 SLNB 的時機。考慮到化療前行 SLNB 的準確性更高，結果更可靠，故有專家[32]認為需在化療前行 SLNB，但化療前行 SLNB 時患者需接受兩次手術，且對于部分化療后降期的患者將失去保腋機會，目前尚未得到廣泛接受。Mamounas 等[33]研究團隊對 NSABP B-18 和 NSABP B-27 試驗的人群進行了聯合分析，結果表明，相較于術前準確分期，新輔助化療后的殘留病灶情況對局部復發的影響更大。此外，有研究[34-35]表明，化療前腋窩淋巴結陽性者中有 35%～63% 的患者在新輔助化療后，腋窩淋巴結可達 PCR，表明這部分患者有免于 ALND 的機會。據 2017 年 St. Gallen 專家共識結果：有 60.0% 的專家支持新輔助化療后是 SLNB 的最佳時機，大部分專家將 SLNB 的數目大于 2 枚和定向切除標記淋巴結作為提高新輔助化療后 SLNB 精確性的技術要求[32]。
關于新輔助化療后保乳手術的腋窩淋巴結處理問題，《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[24]指出：對初始 cN0 期患者，前哨淋巴結（SLN）亦陰性者可以避免 ALND；SLN 陽性患者，包括宏轉移、微轉移及孤立腫瘤細胞（isolated tumor cell，ITC），其標準治療仍需 ALND，見圖 1。對于初始 cN1 期經新輔助治療后 cN0 期者行 SLNB，SLN 陽性患者，包括宏轉移、微轉移及 ITC，需行 ALND；對于滿足以下條件的 SLN 陰性患者，與患者充分溝通后可以避免 ALND[24]，即：初始為 cT1～3N1 期者、雙示蹤劑顯像檢出大于等于 3 枚 SLN 者及新輔助化療前穿刺活檢陽性并標記的腋窩淋巴結于術中檢出者。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[24]對于新輔助化療后 SLN 陽性（包括宏轉移、微轉移及 ITC）者均規定行 ALND。2017 年 St. Gallen 專家共識指出：對于新輔助化療后 SLN 宏轉移者，大多數專家認為 ALND 不可避免，但是對于微轉移的患者是否可以避免 ALND 的問題，專家組存在較大的分歧，有 48.5% 的專家認為可以避免，而有 45.5% 的專家認為不可避免[32]。
目前認為，對于 cN0 期和 cN1 新輔助化療后降期為 cN0 期的患者行 SLNB 被認為是可行的，活檢時機以化療后為佳。cN0 期化療后 SLN 陰性者，可以避免 ALND；SLN 陽性者（包括宏轉移、微轉移及 ITC）應行 ALND。cN1 期新輔助化療后降期為 cN0 者若行 SLNB 結果為陽性（包括宏轉移、微轉移及 ITC），行 ALND；若 SLNB 結果為陰性者，可有條件地避免 ALND。
6 小結
部分保乳意愿強烈的 LABC 患者通過新輔助化療“降期”后行保乳治療是可行及有效的，但一定要嚴格把握適應證及充分告知患者局部復發風險，并充分運用 MRI、乳腺 X 線等輔助檢查手段詳細評估殘余病灶情況，決定保乳手術的切除范圍。對于切緣，目前國內指南[24]認可的切緣狀況依然是切緣無腫瘤細胞殘留。對于 cN0 期和 cN1 期經新輔助化療后降期為 cN0 期的患者行 SLNB 仍是被認可的，時機則為新輔助化療后進行更適宜。對 SLN 陽性者，均不可避免 ALND；對 SLN 陰性者，初始為 cN0 期者可避免 ALND，而初始為 cN1 期、新輔助化療后降期患者則可有條件地避免 ALND。
圖1
示目前新輔助化療后乳腺癌腋窩淋巴結的處理共識
cN0 期：臨床腋窩淋巴結陰性；cN1 期：臨床腋窩淋巴結陽性
新輔助化療在國際上已成為局部晚期乳腺癌（locally advanced breast cancer，LABC）的標準治療方式，其一個重要的作用即是降期、提高保乳率。隨著保乳手術在早期乳腺癌中的成功開展，以及對乳腺癌生物學特性的進一步了解，對于新輔助化療后“降期”（downstaging）的 LABC 患者可否進行保乳治療（breast conservation therapy，BCT）也成為了臨床的一個討論熱點。由于新輔助治療對腫瘤病灶產生的復雜作用，其可能對手術術式、瘤床的確定、切除范圍的界定及切緣均有影響，所以新輔助化療后如何行保乳手術仍然存在著較多的盲區與爭議。筆者基于目前共識及研究進展，針對新輔助化療后的腫瘤退縮模式（shrinkage pattern）、評估方式、保乳手術的病灶切除范圍和切緣、前哨淋巴結活檢術（SLNB）的應用及腋窩淋巴結處理問題作一系統綜述。
1 新輔助化療的理論依據
新輔助化療系指在手術或放療之前進行的全身化療，與術后輔助化療同屬輔助化療，但因其可能的作用機制不同于一般的術后輔助化療，又由于這種化療是輔助化療后出現的一種新的化療方式，故稱其為新輔助化療，又稱術前化療或誘導化療。Bonadonna 等[1]首先報道了新輔助化療在 161 例可手術乳腺癌患者中的應用結果，開創了對新輔助化療的研究。該研究結果示：患者在接受了 4 個周期 CMF/FAC 方案或 3 個周期 FEC 方案的新輔助化療后，總有效率為 77%，臨床完全緩解率為 17%。由此該研究者認為，新輔助化療可明顯降低分期，有助于局部病灶的手術切除，還可能殺滅乳腺癌的早期亞臨床播散病灶，了解腫瘤對化療藥物的敏感性，為術后輔助化療方案的制定提供參考信息。其理論依據主要來源于兩個生物學假說：第 1 個假說是 Fisher 提出的動物模型理論，該理論提出乳腺癌原發病灶切除 24 h 后，殘余的腫瘤細胞呈現快速增長的現象，術前使用細胞毒藥物可抑制原發病灶切除對殘留病灶的刺激生長作用，從而顯著抑制這種現象；第 2 個假說是，腫瘤中耐藥細胞的數量會隨著腫瘤細胞總數的增多而增多，新輔助化療有利于早期消滅腫瘤微轉移病灶，縮小局部腫瘤灶。
另外，臨床研究[2-3]表明，雌激素受體（ER）陽性患者新輔助化療后達到病理緩解的比例僅為 2%～10%，療效相對較差，這部分患者可能更適合新輔助內分泌治療。國際性隨機雙盲對照試驗（P024）對絕經后 ER 和（或）孕激素受體（PR）陽性的乳腺癌患者術前行內分泌治療，結果顯示，來曲唑（letrozole）組和他莫昔芬組的臨床有效率分別為 55% 和 36%，保乳手術成功率分別為 45% 和 35%。Krainick-Strobel 等[4]對 33 例不宜保乳的乳腺癌（ⅡB～Ⅲ期）患者給予 4～8 個月的來曲唑術前用藥，結果有 60% 的患者在用藥 4 個月后腫瘤變小，轉化成可行保乳手術的病例，用藥結束后總有效率達 70%。因此，新輔助內分泌治療將是新輔助化療外的另一種重要的術前輔助治療方式，是對新輔助化療不敏感而激素受體（HR）陽性患者的另外一條新輔助治療補充途徑。由于目前對于新輔助內分泌治療的臨床研究主要集中在絕經后 HR 陽性的患者，對絕經前乳腺癌患者新輔助內分泌治療效果研究的資料有限，也鑒于篇幅受限，筆者僅就新輔助化療進行討論。
2 新輔助化療后局部腫瘤組織的退縮模式及評估方式的選擇
2.1 退縮模式
大規模臨床試驗研究[5]結果顯示，新輔助化療后保乳手術與根治手術的總生存率比較無顯著差異，但前者大約有 10% 的局部復發率，較之后者（7.6%）略高；進一步分析發現，局部復發絕大多數發生在術區旁，這似乎提示局部復發與保乳手術的切除范圍和切緣選擇相關。因此，分析化療后腫瘤的退縮模式對保乳手術的影響具有重要的意義。Takada 等[6]的研究顯示，化療藥物到達靶腫瘤時，可能首先作用于腫瘤邊緣區的腫瘤細胞，引起一系列退行性變或不可逆性壞死甚至凋亡，繼而作用于腫瘤間質，出現肉芽腫改變并進一步發展為纖維化。目前比較公認的新輔助化療后腫瘤的退縮模式主要有兩種：一種是向心性退縮，一種是巢狀散在退縮。若為后一種退縮模式，即使術中切緣為陰性，術后仍可能有癌殘余，是保乳手術后局部復發的重要原因之一。
第三軍醫大學王姝姝[7]對 90 例新輔助化療后病灶部分緩解且達到保乳標準的Ⅱ、Ⅲ期乳腺浸潤性導管癌患者行乳腺癌改良根治手術，手術標本行全乳大切片病理學檢查以觀察腫瘤的病理形態。結果表明，新輔助化療后殘留灶形態可分為 3 型：Ⅰ型，向心性收縮的孤立性病灶；Ⅱ型，多灶性斑片狀病灶；Ⅲ型，主殘留灶旁有衛星灶的病灶。其中Ⅰ型占 61%，Ⅱ型占 33%，Ⅲ型占 6%[7]。Ⅲ型的殘留病灶是介于Ⅰ型和Ⅱ型之間的病灶殘留形態，如果衛星病灶距離主殘留病灶較遠，則在保乳手術切除主癌灶時可呈切緣陰性，但衛星病灶仍殘留在局部，可能成為術后復發的原因。這也就部分解釋了臨床上新輔助化療后行保乳手術的患者，雖術中切緣陰性，但局部復發率仍然偏高的情況。Chen 等[8]用常規病理切片的方法對 340 例新輔助化療后有殘留灶患者的殘留灶退縮模式進行了研究，發現 182 例有孤立性殘留灶，78 例有斑片狀殘留灶，80 例無殘留，分別占 54%、23% 及 24%。除去病理完全緩解（pathological completeremission，PCR）的 80 例病例，孤立性殘留灶和斑片狀殘留灶分別占 70% 和 30%，這表明新輔助化療后以孤立性殘留灶多見。Rajan 等[9]研究了 108 例新輔助化療后乳腺癌患者的病理切片，結果發現，病理部分緩解患者的腫瘤范圍并沒有縮小，但細胞密度及腫瘤結構發生了變化。El-Didi 等[10]觀察了 38 例新輔助化療后的乳腺癌殘留灶的病理表現后發現，有 70.4% 的 PCR 患者的殘留癌巢在原腫瘤范圍內呈散在分布。綜上可知，新輔助化療后乳腺癌的腫瘤退縮模式是不完全相同的，遺憾的是目前對影響退縮模式的相關因素尚不明確。但所幸的是，研究[7]發現腫瘤退縮以孤立性殘留灶或向心性退縮模式為主，這為保乳治療提供了一定的機會。未來，依據化療反應和殘余癌灶表現形式的不同，個體化地選擇手術方式以及保乳手術切除范圍將變得更加精準與科學。
2.2 新輔助化療后腫瘤情況評估
在臨床上，對新輔助化療后達到保乳條件、擬施行保乳手術的患者，術前準確評估腫瘤退縮模式、選擇合適的手術方式及手術切除范圍對降低局部復發率至關重要。目前臨床評估新輔助化療后腫瘤情況的方法主要有體格檢查、彩超、乳腺 X 線及乳腺 MRI 檢查。下文將對臨床常用的彩超、乳腺 X 線及乳腺 MRI 檢查的評估效果作具體闡述。
2.2.1 彩超及乳腺 X 線
超聲因經濟、方便及可重復性強，且相對于觸診更具有客觀性等優點，在臨床上使用廣泛。乳腺 X 線檢查能可靠了解乳腺癌的鈣化灶情況，被列為乳腺癌評估的常規檢查。但 Chagpar 等[11]研究發現，對新輔助化療后殘留病灶采用超聲或鉬靶檢查測量的腫瘤直徑與實際病理學檢查測量的腫瘤直徑呈中度相關，但超聲及鉬靶檢查難以鑒別化療后的腫瘤殘留灶與化療引起的纖維化改變，鉬靶檢查可能低估體積較大的乳腺癌，超聲檢查則可能低估所有乳腺腫塊。亦有研究者[12]對 30 例初診為 LABC 的患者分別于新輔助化療前、后給予超聲檢查，并于皮膚表面標記腫瘤范圍，新輔助化療前行乳腺 X 線評估鈣化情況，完成新輔助化療后患者行改良根治術，術后對標本行病理學檢查。結果發現，化療前超聲測量的腫瘤大小與化療后病理學檢查測量的腫瘤大小間的差異無統計學意義（P=0.792），且有良好的相關性（r=0.799，P<0.001），而化療后超聲測量的腫瘤大小與化療后病理學檢查測量的腫瘤大小間的差異有統計學意義（P=0.006）；30 例患者行乳腺 X 線檢查有惡性鈣化者 17 例，該 17 例患者行術后病理學檢查示 14 例有較多導管原位癌（多伴有導管內微鈣化）殘留，兩者有很好的一致性（κ=0.670，P<0.01）[12]。該結果提示：化療后腫瘤并沒有縮小，只是細胞數減少，化療后超聲評估殘余腫瘤范圍并不準確。乳腺 X 線檢查有惡性鈣化者新輔助化療后多伴有導管原位癌殘留。
2.2.2 MRI 檢查
目前核磁共振是公認的評估殘留腫瘤最準確的方法。動態對比增強 MRI（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）可通過綜合病灶的形態和動態強化的特征，提供腫瘤的血流動力學變化信息，觀察腫瘤對治療的反應，被認為是目前評估乳腺癌新輔助化療后殘留病灶大小及 PCR 最為可靠的檢查手段[13]。周娟等[14]對 DCE-MRI 用于乳腺癌新輔助化療后腫瘤殘余的評估價值的研究結果顯示：其敏感性為 97%，特異性為 75%，陽性預測值為 93%，陰性預測值為 86%，準確性可達到 92%。Chen 等[15]研究發現，運用乳腺 MRI 觀察新輔助化療后 PCR 的患者，其準確率達 74%。MRI 檢查可以鑒別殘留灶與纖維化改變，能較準確地預測腫瘤化療后殘留灶的形態。Straver 等[16]以 MRI 檢查為依據在術前制定保乳手術安全切緣，結果其準確度達 76%，因此認為 MRI 可以指導新輔助化療后乳腺癌的保乳手術。
3 新輔助化療后保乳治療的安全性以及有效性
新輔助化療對 LABC 有較好的降期效果，可增加獲得保乳治療的機會，擴大保乳手術的適應證，目前已成共識。隨機臨床試驗 NSABP B-18、B-27[17]結果顯示，有 23%～32% 的初始腫瘤較大的、需行乳房切除的患者在經過新輔助化療后，可以施行保乳手術。目前沒有一項隨機對照試驗比較了新輔助化療后保乳與全乳切除對生存期的影響。NSABP B18研究[17]顯示，在遠期生存率方面新輔助化療后保乳與早期癌保乳的效果相當，但新輔助化療后行保乳手術的同側乳房腫瘤復發（IBTR）率顯著高于初始即適合行保乳手術者（15.9%比7.6%，P<0.04）；新輔助化療后保乳者的 IBTR 率略高于行乳房全切除者（10.7%比7.6%，P=0.12），但二者的差異無統計學意義。Kuerer 等[18]報道，新輔助化療后行保乳手術者的 5 年 IBTR 率為 5%。Rouzier 等[19]報道，257 例患者在新輔助化療后行保乳治療，其 5 年和 10 年 IBTR 率分別為 16% 和 21.5%。另外，有研究[20-21]顯示：原發腫瘤直徑與新輔助化療后保乳手術的復發率密切相關。Fisher 等[20-21]研究發現，原發腫瘤直徑≤l cm 者，10 年復發率低于 10%；原發腫瘤直徑<2 cm 者，5 年復發率為 11%；原發腫瘤直徑在 2～5 cm 者的復發率為 22%，原發腫瘤直徑>5 cm 者的復發率為 24%。M. D. Anderson預后指數納入了以下與新輔助化療后行保乳手術者同側乳房腫瘤復發風險升高相關的 4 項因素[22-23]：① 初診即為 cN2 期/cN3 期；② 新輔助化療后乳腺殘留病灶的病理直徑>2 cm；③ 殘留病灶為多灶模式；④ 合并血管或淋巴管侵犯。具有以上 1 項危險因素計為 1 分，0～1 分被認為局部復發風險極低，3～4 分則被認為局部復發風險高，應該考慮行乳房切除術。因此，新輔助化療后保乳治療的遠期生存率效果與早期癌保乳治療一致，但局部復發率稍高，術前應充分與患者溝通局部復發率稍高的風險，嚴格把握保乳適應證。同時，多學科有機配合的綜合治療是保乳治療成功的保證。
4 新輔助化療后保乳手術的適應證
《中國抗癌協會乳腺癌診治標準指南與規范（2017 年版）》[24]指出：對于除炎性乳腺癌以外的臨床Ⅲ期乳腺癌，經新輔助治療降期后達到保乳手術條件時可以慎重考慮保乳治療。炎性乳腺癌由于臨床特性及生物學行為有所不同，且預后較差，暫未進行保乳安全性的相關研究。臨床Ⅲ期乳腺癌主要指ⅢA 期（T0～2N2 期或 T3N1～2 期）和ⅢB 期（T4Nx 期或 TxN3 期）乳腺癌，屬于 LABC[25]。其目前主要系指原發病灶直徑>5 cm（T3 期）、有皮膚和胸壁粘連固定（T4 期）和（或）區域的腋淋巴結互相融合（N2 期）、或同側鎖骨上淋巴結轉移（N3 期）的乳腺癌。對于初診即為Ⅲ期乳腺癌且保乳意愿強烈者，綜合考慮乳房大小，以及在術后放療、需長期隨訪等問題有保障的情況下，可嘗試通過新輔助化療或新輔助內分泌治療“降期”后行保乳手術。也有學者[26]對早期乳腺癌也建議行新輔助化療后施行保乳手術，以期減少切除組織量，以獲得更好的外觀效果及降低局部復發率。但其必要性及有效性尚待大規模隨機對照試驗證實。
目前新輔助化療后可行保乳手術的手術標準仍參考的是早期乳腺癌保乳手術的標準，國際上還沒有一個統一的針對性標準。許春森等[27]報道，新輔助化療的臨床應用擴大了保乳手術的適應證，使部分不具備保乳條件的患者降期后達到保乳條件，但仍需滿足以下條件：① 原發腫瘤化療后最大徑小于 3 cm；② 殘余腫瘤與乳房比例適當，以便術后獲得良好的外形；③ 乳腺鉬靶及 B 超檢查無多中心病灶；④ 手術切緣無鏡下殘留癌；⑤ 無膠原疾病或放療禁忌證；⑥ 患者及其家屬有保留乳房愿望。2008 年美國國立癌癥研究院在新輔助化療后乳腺癌局部治療研討會上將新輔助治療后保乳治療的適應證歸納為[28]：ypT<2 cm，無血管、淋巴管侵犯，殘余病灶為單灶病變，病理類型為浸潤性導管癌以及切緣陰性。另外，Newman 等[29]研究報道，浸潤性小葉癌是新輔助化療后不宜行保乳手術的獨立預測因子，因此病理組織類型為浸潤性小葉癌的患者需行乳房切除術。
5 新輔助化療后保乳手術的操作問題
5.1 新輔助化療后保乳手術的病灶切除范圍
由于新輔助化療后腫瘤退縮模式的不確定，以及目前還沒有高質量的研究證據對新輔助化療后保乳手術的切除范圍作出科學合理的規定，保乳手術的切除范圍及切緣問題仍然存在爭議。2003 年 Buchholz 等[30]提出，對新輔助化療后的保乳手術應按化療后殘留病灶范圍進行切除，同時獲得陰性切緣。Boughey 等[31]對原發腫瘤直徑大于 2 cm 的乳腺癌患者進行了分組研究，一組是新輔助化療后按殘余病灶行保乳手術，另一組是按原發腫瘤直接行保乳手術，術后再輔助化療。結果顯示，新輔助化療后保乳組的平均切除乳腺組織的體積為 113 cm3，明顯小于按原發腫瘤直接行保乳手術后再化療組的 213 cm3（P=0.000 4）；隨訪 33 個月后發現，2 組在局部復發率方面的差異沒有統計學意義[31]。這表明按化療后殘余病灶進行切除的手術創傷更小且是安全的。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[24]推薦以化療后的病灶為切除范圍，同時活檢的穿刺針道、活檢殘腔及活檢切口周圍皮膚應盡可能包括在切除范圍內。對于新輔助化療后進行保乳手術及標準放療（伴或不伴輔助治療）的患者，2017 年 St. Gallen 共識的大部分專家（82.1%）不支持腫瘤降期后仍然根據新輔助化療前的腫瘤范圍進行切除[32]。出于部分腫瘤在化療后殘余腫瘤為斑片狀多灶殘留表現的考慮，也有學者提出應按照原腫瘤范圍切除。筆者認為：化療后應充分利用乳腺 MRI、乳腺 X 線等檢查設備評估殘余瘤灶，對于向心性退縮患者，則以殘余腫瘤的大小設計切除范圍；對于篩狀退縮者則按原病灶設計切除范圍，并行腫物 X 線檢查以盡量保證惡性鈣化被完整切除；術后輔以有效的輔助化療、內分泌治療并行局部足夠劑量的放射治療，以減少復發。
5.2 新輔助化療后保乳手術的切緣處理
手術切緣的操作與早期癌保乳操作相比并無特殊，唯因對于腫瘤殘留模式的不確定，應該切取更多的檢查點。因為新輔助化療后腫瘤退縮模式的不同，切緣的選擇仍存在爭議。2017 年 St. Gallen 會議上，對新輔助化療后行保乳手術及標準放療的患者，無論病理標本有無多灶殘留病變，多數專家仍同意新輔助化療后避免再次切除的最小可接受切緣為“無浸潤性腫瘤或乳腺導管內原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）印染”[32]。對多灶斑片狀殘留病灶的切緣的意見尚存在較大分歧，有近 1/3 的專家認為需要更寬的切緣[32]。筆者認為，在不明確腫瘤退縮模式的情況下，按化療后殘留病灶范圍進行切除時，再寬的手術陰性切緣也不能保證無殘留病灶，故對此類患者，更寬的手術切緣不一定能有效地改善局部控制效果，反而可能會增加手術創傷，影響保乳后的美容效果。因此，目前切緣沒有腫瘤累及受到更為廣泛的接受。
5.3 新輔助化療后 SLNB 及腋窩淋巴結處理相關問題
乳腺癌 SLNB 是評估腋窩淋巴結分期的一項活檢技術，被認為可準確評價腋窩淋巴結的病理學狀態，對于早期乳腺癌臨床腋窩淋巴結陰性的患者，可安全有效地替代腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND），從而顯著降低手術并發癥發生率，改善患者的生活質量[24]。SLNB 已是 cN0 期（臨床淋巴結陰性）乳腺癌患者的標準手術方式。目前對于新輔助化療后 cN0 期患者可否行 SLNB 替代 ALND 還沒有高質量的臨床研究，其在新輔助化療乳腺癌患者中的應用還存在著一定的爭議。其一是適應證問題，《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[24]指出：將“腋窩淋巴結臨床陰性、新輔助治療后”作為 SLNB 的適應證，將“腋窩淋巴結臨床陽性、新輔助治療后腋窩淋巴結臨床陰性”作為 SLNB 有爭議的適應證，將“腋窩淋巴結臨床陽性、新輔助治療后仍為臨床陽性”作為 SLNB 的禁忌證。其次則是行 SLNB 的時機。考慮到化療前行 SLNB 的準確性更高，結果更可靠，故有專家[32]認為需在化療前行 SLNB，但化療前行 SLNB 時患者需接受兩次手術，且對于部分化療后降期的患者將失去保腋機會，目前尚未得到廣泛接受。Mamounas 等[33]研究團隊對 NSABP B-18 和 NSABP B-27 試驗的人群進行了聯合分析，結果表明，相較于術前準確分期，新輔助化療后的殘留病灶情況對局部復發的影響更大。此外，有研究[34-35]表明，化療前腋窩淋巴結陽性者中有 35%～63% 的患者在新輔助化療后，腋窩淋巴結可達 PCR，表明這部分患者有免于 ALND 的機會。據 2017 年 St. Gallen 專家共識結果：有 60.0% 的專家支持新輔助化療后是 SLNB 的最佳時機，大部分專家將 SLNB 的數目大于 2 枚和定向切除標記淋巴結作為提高新輔助化療后 SLNB 精確性的技術要求[32]。
關于新輔助化療后保乳手術的腋窩淋巴結處理問題，《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[24]指出：對初始 cN0 期患者，前哨淋巴結（SLN）亦陰性者可以避免 ALND；SLN 陽性患者，包括宏轉移、微轉移及孤立腫瘤細胞（isolated tumor cell，ITC），其標準治療仍需 ALND，見圖 1。對于初始 cN1 期經新輔助治療后 cN0 期者行 SLNB，SLN 陽性患者，包括宏轉移、微轉移及 ITC，需行 ALND；對于滿足以下條件的 SLN 陰性患者，與患者充分溝通后可以避免 ALND[24]，即：初始為 cT1～3N1 期者、雙示蹤劑顯像檢出大于等于 3 枚 SLN 者及新輔助化療前穿刺活檢陽性并標記的腋窩淋巴結于術中檢出者。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017 年版）》[24]對于新輔助化療后 SLN 陽性（包括宏轉移、微轉移及 ITC）者均規定行 ALND。2017 年 St. Gallen 專家共識指出：對于新輔助化療后 SLN 宏轉移者，大多數專家認為 ALND 不可避免，但是對于微轉移的患者是否可以避免 ALND 的問題，專家組存在較大的分歧，有 48.5% 的專家認為可以避免，而有 45.5% 的專家認為不可避免[32]。
目前認為，對于 cN0 期和 cN1 新輔助化療后降期為 cN0 期的患者行 SLNB 被認為是可行的，活檢時機以化療后為佳。cN0 期化療后 SLN 陰性者，可以避免 ALND；SLN 陽性者（包括宏轉移、微轉移及 ITC）應行 ALND。cN1 期新輔助化療后降期為 cN0 者若行 SLNB 結果為陽性（包括宏轉移、微轉移及 ITC），行 ALND；若 SLNB 結果為陰性者，可有條件地避免 ALND。
6 小結
部分保乳意愿強烈的 LABC 患者通過新輔助化療“降期”后行保乳治療是可行及有效的，但一定要嚴格把握適應證及充分告知患者局部復發風險，并充分運用 MRI、乳腺 X 線等輔助檢查手段詳細評估殘余病灶情況，決定保乳手術的切除范圍。對于切緣，目前國內指南[24]認可的切緣狀況依然是切緣無腫瘤細胞殘留。對于 cN0 期和 cN1 期經新輔助化療后降期為 cN0 期的患者行 SLNB 仍是被認可的，時機則為新輔助化療后進行更適宜。對 SLN 陽性者，均不可避免 ALND；對 SLN 陰性者，初始為 cN0 期者可避免 ALND，而初始為 cN1 期、新輔助化療后降期患者則可有條件地避免 ALND。
圖1
示目前新輔助化療后乳腺癌腋窩淋巴結的處理共識
cN0 期：臨床腋窩淋巴結陰性；cN1 期：臨床腋窩淋巴結陽性
