引用本文： 楊揚, 汪國營, 陳良. ALPPS 術式的優勢及不足. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(12): 1427-1431. doi: 10.7507/1007-9424.201711083 復制
肝切除術是治療肝臟惡性腫瘤的主要手段，但其能否安全且徹底切除腫瘤受到術后剩余肝臟體積的限制。對于正常肝臟患者而言，可耐受 70% 體積的肝臟切除量，即剩余肝臟體積占標準肝臟體積的比例要達到 30% 才能維持術后正常的肝臟功能，超過此限度則有可能引起剩余肝臟增生及其功能的不足，導致發生肝功能衰竭的風險明顯增加；而對于肝硬變肝臟患者，建議剩余肝臟體積占標準肝臟體積的比例要達到 40% 才能滿足要求[1]。
為了提高肝臟腫瘤的可切除性，臨床上傳統的做法是考慮先行門靜脈栓塞或門靜脈結扎，待剩余肝臟體積增加到足夠程度后再行第二期肝切除手術。目前新興的聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的分階段肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是傳統二期肝切除手術的變革，它最早于 2007 年由德國的 Hans Schlitt 教授在一次肝門部膽管癌患者的手術過程中偶然發現，隨后于 2012 年由德國的 Schnitzbauer 等[2]在《Annals of Surgery》雜志上首次對此手術進行了正式報道，經過第一步手術離斷肝實質和結扎患側門靜脈，使健側剩余肝臟體積在術后 1～2 周可增加 30%～70% 以上，然后行第二期手術，可安全切除腫瘤，它是近年來肝臟外科領域的一個重要的術式創新。
由于近年來 ALPPS 術式的快速發展，在 2017 年 6 月由中華人民共和國衛生和計劃生育委員會醫政醫管局印發的《原發性肝癌診療規范》中已加入了 ALPPS 的相關內容，將其作為提高肝癌可切除率的一種方法[3]。盡管 ALPPS 術在一定程度上提高了肝癌的可切除率，但因其具有較高的手術并發癥發生率和較高的手術死亡率的特點，國內外對 ALPPS 的開展仍有較多爭議。現筆者結合其所在醫院 ALPPS 的實踐經驗將其優勢與不足作一評述。
1 ALPPS 術式的優勢
1.1 術后肝臟增生的速度快
ALPPS 的優勢首先體現在其術后肝臟增生的速度方面。傳統的二期肝切除術是先行門靜脈栓塞或門靜脈結扎，待 4～6 周時間健側肝組織增生后再行肝切除術[4]。與傳統的二期肝切除相比，ALPPS 術后剩余肝臟增生速度快，在短期內腫瘤進展的可能性較小，有效地降低了肝切除術后肝功能衰竭的發生率，為之前認為無法切除的肝臟腫瘤患者創造了根治性切除的機會。一篇納入 218 例患者的薈萃分析[5]提示，ALPPS 促使剩余肝臟體積增加的比例較門靜脈栓塞多 17%，在更短的時間就能達到與之相當的增生效果。Schlegel 等[6]通過 ALPPS 小鼠模型發現，ALPPS 小鼠血清中促炎因子白介素-6 和腫瘤壞死因子-α 的基因表達明顯上調，還發現將 ALPPS 小鼠第一期手術后的血清注射給門靜脈分支結扎小鼠，發現門靜脈分支結扎小鼠對側肝臟體積也顯著增加，該結果提示，促炎因子等可能在 ALPPS 術后的肝臟再生中起重要作用。
雖然 ALPPS 術后剩余肝臟體積能快速增加，但術后肝功能衰竭仍然會發生。對此有研究者[7]推測， ALPPS 術后剩余肝臟體積的增加可能并不一定全是由于肝細胞增殖所致，部分可能是因手術創傷導致肝臟水腫引起的。但 Eshmuminov 等[8]比較了 ALPPS 第一期和第二期手術前后的肝臟磁共振水分數、病理脂肪變比例及肝細胞增殖情況，認為術后肝臟體積的增加并不是由水腫或者脂肪變造成的，的確是有效的肝細胞增殖，但這項研究沒有結合肝功能恢復的數據進行分析。
1.2 明顯提高了肝臟惡性腫瘤的可切除性
由于 ALPPS 術后肝臟體積的快速增加，其明顯提高了肝臟惡性腫瘤的可切除性，使得為肝內多發腫瘤患者開展僅保留單肝段的肝切除術成為可能，這也將大范圍肝切除的手術發展到極致。Schadde 等[6]報道了 12 例保留單肝段的 ALPPS 術，兩期手術間隔的中位時間為 13 d，平均剩余肝臟體積增加達到 160%，在隨訪期內未出現死亡。
1.3 可部分解決肝移植供肝短缺的現狀
因為 ALPPS 促進肝臟快速增生的優勢，其理念被 Line 等[9]在肝移植術中借鑒，他們報道了 1 例無法手術切除的結直腸癌肝轉移患者，先把肝Ⅰ、Ⅱ段切除，并原位移植了劈離的Ⅱ或Ⅲ段供肝（供肝體積占標準肝體積 17.2%），結扎了門靜脈右支，在術后 2 周供肝體積增長了 1 倍，然后行第二期手術安全切除了右肝的腫瘤。這個新穎的理念可能為解決供肝短缺現狀提供一些思路。
1.4 可有效阻止門靜脈新生側支血管形成
術后肝臟增生的程度受剩余肝臟門靜脈血流增加、炎癥因子、細胞增殖等因素的影響。門靜脈栓塞術后新生的門靜脈側支可能是抑制肝臟增生效果的重要原因[2]；而 ALPPS 在第一期手術時通過離斷肝實質兩側的門靜脈血流交通支從而阻止了新生側支血管的形成，并結扎病側肝門靜脈分支，使健側肝血流增加，明顯促進了肝臟增生[7]。
1.5 兩次手術間隔時間短
因為 ALPPS 促進剩余肝臟增生的效果優于傳統的二期肝切除，ALPPS 兩期手術的間隔時間也明顯縮短。文獻[4,10]報道，ALPPS 兩期手術的間隔時間為（14.1±11.2）d，而傳統的二期肝切除手術間隔時間為（25.9±10.1）d，這有利于減輕術后腹腔粘連，降低腫瘤進展的風險。
總之，ALPPS 憑借較傳統門靜脈栓塞或門靜脈結扎的諸多優勢，其在全球迅速得到推廣。ALPPS.net 網站是瑞士蘇黎世大學醫院創建的用于 ALPPS 病例注冊和相關臨床研究課題審核的平臺，自 2012 年創建至 2016 年 10 月 24 日，已經有來自 113 個醫療機構的 856 例 ALPPS 手術在該網站注冊。截止到 2017 年 10 月 29 日有 33 項相關的臨床研究課題獲得批準，其中包括比較 ALPPS 與傳統的二期肝切除的并發癥發生率及圍手術期死亡率、何時實施第二期手術、ALPPS 術后死亡和發生肝功能衰竭的風險因素、ALPPS 對結直腸腫瘤進展的影響等備受關注的問題。
2 ALPPS 術式的不足
雖然 ALPPS 術式被越來越多的肝臟外科醫生所熟知，但是其術后較高的并發癥發生率和死亡率仍舊是這項技術面臨的巨大問題。因為要實施兩期手術，患者不可避免地要遭受更多更大的手術創傷，因而發生并發癥的風險也相應增加。Schadde 等[11-10]通過分析在 ALPPS.net 網站注冊的 ALPPS 手術患者的資料發現，術后 90 d 死亡率為 8.8%～9%，嚴重并發癥的發生率為 28%；而傳統二期肝切除術的死亡率為 3.0%～3.6%[5]。術后肝功能衰竭是 ALPPS 術后最常見的手術并發癥，其他的并發癥還包括感染性休克、膽汁漏、胸腹水、腹腔內出血、心肺并發癥等，其中感染性休克是導致其術后死亡最常見的直接原因。
2.1 術后肝功能衰竭
選擇 ALPPS 術的初衷是為了避免肝切除術后肝功能衰竭的發生，但是第一期手術和第二期手術后的肝功能衰竭發生率仍分別高達 14% 和 30%[10]，分析其原因主要是不合適的患者選擇和肝功能評價，ALPPS 術后肝功能衰竭的發生可能主要與不能準確地評估肝臟功能的恢復有關。
目前有許多研究者也在探討肝功能評價方法，如 Olthof 等[12]用核素肝膽顯像檢測 ALPPS 手術前后的肝功能變化，對比分析其肝臟體積的變化，結果發現，雖然在兩期手術間隔期間剩余肝臟體積平均增加了 78%，但是功能性肝體積只增加了 29%。Tanaka 等[13]用 CT 和 99锝m 標記的半乳糖人血清白蛋白（99Tcm-GSA）作為顯影劑的 SPECT 顯像分別評估剩余肝臟體積和功能性剩余肝臟體積的變化，結果發現，雖然在 ALPPS 第一期手術后 1 周時的殘余肝體積增加比例顯著高于傳統二期肝切除的第一期手術后，但 ALPPS 第一期手術 1 周后功能性殘余肝體積小于傳統二期肝切除第一期手術后 3 周時的功能性殘余肝體積。結果提示，剩余肝臟體積的增加并不等于肝功能的恢復，單純依據肝臟體積的增加來評估肝功能的恢復，其可能會影響對第二期手術時機的判斷，若肝功能尚未真正恢復到安全切除的程度而提前實施了第二期手術，可能會增加肝功能衰竭發生的風險。
由于單純依據肝臟體積的增加來評估肝功能的局限性，因而 Serenari 等[14]提出了經第二期手術前的肝膽顯像計算得到的 HIBA 指數，它反映了放射性核素在剩余肝臟內聚集的比例，可用于預測術后肝功能衰竭的風險，當 HIBA 指數<15% 時發生術后肝功能衰竭的風險是 80%，而≥15% 時無一例患者出現肝功能衰竭，由于這項研究納入的病例數較少（20 例），其結論的可靠性也需要進一步驗證。因此，有必要采用更加完善的檢查手段來評價肝功能的恢復情況，以盡可能準確地評估手術風險是十分有必要的。Cieslak 等[15]用肝膽顯像計算得到的剩余肝臟功能指標用來預測門靜脈栓塞后是否出現肝臟增生不足，出現剩余肝臟增生不足的患者可考慮是否納入行 ALPPS。
另外還需要考慮，在不同的肝臟疾病背景下，ALPPS 術后剩余肝臟體積增生和肝功能的改善情況可能會有較大差異。年齡>60 歲、肝臟的疾病狀態（脂肪肝、肝纖維化及化療相關的損傷）是影響肝臟增生的重要因素，非結直腸癌肝轉移的肝臟惡性腫瘤（主要是指原發灶肝癌）是術后出現嚴重并發癥的風險因素[11]，如黃拼搏等[16]發現，重度肝纖維化的肝癌患者比輕中度肝纖維化者在 ALPPS 術后肝臟體積增生能力相對較弱；Wiederkehr 等[17]發現了兒童肝臟惡性腫瘤患者 ALPPS 術后剩余肝臟快速增加，與成年患者相比能承受更大部分（75%～80%）的肝切除。
由于國內開展的 ALPPS 術主要應用于肝細胞癌患者，這些患者多伴有乙型或丙型肝炎，有不同程度的肝纖維化和肝硬變背景，術后更容易發生肝功能衰竭，故在選擇患者以及評估第二期手術的時機時應考慮到這些因素對肝臟再生的影響，做出更加慎重的判斷。我們的實踐經驗也發現，術前仔細閱讀肝臟 CT 或 MR，對于肝臟體積明顯縮小、形態嚴重失常、肝包膜表面呈波浪狀、預計肝臟增生能力低下的患者，需要謹慎實施 ALPPS 術。另外，在實施 ALPPS 第二期手術之前，再次行吲哚菁綠 15 min 滯留率（ICGR15）測定評估肝功能，若 ICGR15 不足 20%，盡管預計的剩余肝臟體積可達標準肝體積的 40%，但仍需非常謹慎，必要時可延遲第二期手術。
2.2 感染
感染性休克是導致 ALPPS 術后死亡的首要原因。Truant 等[18]發現，ALPPS 術后感染或膿毒血癥的累積發生率為 27.4%，其中第一期手術后為 17.7%，第二期手術后為 18.6%。造成 ALPPS 術后感染高發的原因可能有以下方面：① 兩次手術增加了手術創面，使膽汁漏、肝周積血積液的風險增加；② 在肝實質離斷過程中，分離肝蒂和肝門板可導致離斷區域附近肝段的缺血壞死；③ 繞肝帶、塑膠袋等異物可能成為感染源。
為了減少第一期手術后的死亡率，Robels-Campos 等[19]提出了手術技術上的調整：① 不離斷肝實質，用止血帶阻斷肝內血流；② 部分離斷肝實質，即只離斷 50%～80% 的肝實質。這些調整不僅減少了手術創傷，還有利于保持門靜脈分支血管和通過肝門板的血流完整性，從而減少因缺血壞死的肝段[20]。Alvarez 等[21]也認為，與完全肝實質離斷（到達下腔靜脈）相比，部分肝實質離斷（到達肝中靜脈水平）并不影響肝臟增生且降低了術后并發癥的發生率。術中減少對肝十二指腸韌帶的分離、保護肝中靜脈屬支是避免肝Ⅳ段組織缺血或淤血的關鍵，減少對肝門部的分離也可以減少膽管系統的缺血損傷。筆者的體會有以下幾點：① 術中劈離部分肝臟實質而不離斷入肝血流及大的肝靜脈屬支。② 可采用在腹腔鏡下完成第一期手術，術中仔細檢查肝斷面，以避免膽汁漏。③ 術后加強營養支持治療，快速糾正低蛋白血癥，應用烏司他丁等抗炎治療。④ 加強預防感染治療。多數情況下，術后 48 h 內第 2 代頭孢菌素并不能有效預防 ALPPS 術后感染，因為肝硬變患者免疫功能降低、肝組織缺血、腹腔引流管等都是感染高危因素，術后易發生腸道菌群移位，而一旦發生腹腔感染或門靜脈炎，則明顯增加術后管理上的困難、延長兩期手術的間隔時間。因此，對于肝硬變患者 ALPPS 術后經驗性預防感染比治療感染更為重要，需延長預防性抗生素至術后 3～5 d，藥物選擇上推薦第 3 代頭孢菌素，此后根據是否有感染以及藥敏結果更換抗生素。
Linecker 等[22]提出將風險預測模型用于評價患者術后死亡風險，第一期手術前的預測模型包括年齡>67 歲、腫瘤類型為膽管腫瘤兩項因素，第二期手術前的預測模型包括第二期手術前出現 Clavien 系統分級 3B 級以上的并發癥、血清膽紅素升高、血清肌酐升高、第一期手術前的兩項高危因素等，該風險預測模型可以輔助患者的選擇以及何時進行第二期手術的決策，盡可能提高手術的安全性。
2.3 對腫瘤的影響
目前 ALPPS 在結直腸癌肝轉移患者中應用最多，在 ALPPS.net 網站注冊的病例中 70% 為結直腸癌肝轉移，其他依次為肝細胞癌、肝門部膽管癌、神經內分泌腫瘤、膽囊癌等[11]。
ALPPS 術后因剩余肝臟門靜脈血流增加、促炎因子刺激等因素使剩余肝臟迅速增加，這一方面縮短了兩期手術的間隔時間，降低了腫瘤進展的概率。但另一方面也要注意，這些因素可能會影響腫瘤細胞的增殖[23]。Kokudo 等[24]通過對結直腸癌肝轉移患者的回顧性分析發現，門靜脈栓塞術后肝切除組的剩余肝臟體積比直接肝切除術組明顯增加，但同時腫瘤的體積也有所增加，門靜脈栓塞組肝內轉移瘤中 Ki-67 表達陽性率更高，其無瘤生存率低于直接肝切除組。Oldhafer 等[25]提出 ALPPS 術后腫瘤有早期復發和轉移的風險，他們對結直腸癌肝轉移患者術后隨訪 3 個月發現，多數（6/10）患者出現肝內腫瘤復發，其中有 3 例出現肺轉移。然而目前并沒有足夠的臨床研究數據說明 ALPPS 術后長期的腫瘤學結果。
由于 ALPPS 術對腫瘤復發、轉移的影響尚不明確，因此，Vennarecci 等[26]提出，對于有肝硬變背景的肝細胞癌患者，ALPPS 只適用于以下這些情況：① 門靜脈受侵犯而傳統的二期肝切除不適用者；② 門靜脈栓塞或門靜脈結扎后剩余肝臟增生體積仍無法達到安全切除要求者；③ 肝靜脈癌栓短期內有侵犯腔靜脈的風險者；④ 傳統的二期手術間隔時間可能較長且腫瘤有進展風險者。
3 小結、問題及展望
ALPPS 術憑借促進剩余肝臟明顯增生的優勢，為眾多無法手術切除的肝臟腫瘤患者帶來了新的希望。從 2014 年至今，筆者所在中心開展了 20 余例 ALPPS 術，均為原發性肝癌患者，均按期完成了第二期手術，也無嚴重并發癥和手術死亡發生，雖然有數例患者術后 2～6 個月出現腫瘤復發，但是總體而言，取得了較好的治療效果。筆者的體會是：嚴格按照原發性肝癌的診療規范，將 Child-Pugh A 級、ICGR15<20% 作為實施手術切除的必要條件[3]，對第二期手術時機的選擇應從嚴對待。
ALPPS 術作為一種新的肝切除術式，還有許多問題亟待解決，譬如如何把握手術指征、估計兩期手術的間隔時間、評估肝臟功能的恢復、優化手術技術和圍手術期管理、減少術后并發癥和死亡的發生等；另外，對于中西方 ALPPS 臨床應用的差異、如何安全拓展肝硬變患者 ALPPS 手術適應證、如何采用新的術式在降低手術并發癥的同時仍能達到肝臟快速增長的目的等都有巨大的研究空間。要解決以上這些問題需有賴于更多的基礎研究及大樣本、多中心的臨床試驗研究。此外，結直腸癌肝轉移的多學科協作診治團隊建設也是拓展我國 ALPPS 臨床應用的有效途徑，將此術式惠及更多的患者。
我們必須認識到，ALPPS 術要經歷先后兩次手術創傷，且仍有較高的手術死亡率和并發癥發生率，因此，在決策實施 ALPPS 時一定要充分考慮到患者的具體情況，諸如有無肝硬變、原發病情況、經濟承受能力等，在確實無法一期切除腫瘤且預計切除腫瘤后患者能明顯獲益的前提下，謹慎實施 ALPPS，并對第一期手術進行優化，如此方能凸顯該術式的臨床應用價值。對大范圍肝切除術后肝功能衰竭防治的研究也是肝臟外科研究的重點，若能在第一期切除腫瘤并降低術后小肝綜合征和肝功能衰竭的發生時，可不必進行第二期肝切除。
肝切除術是治療肝臟惡性腫瘤的主要手段，但其能否安全且徹底切除腫瘤受到術后剩余肝臟體積的限制。對于正常肝臟患者而言，可耐受 70% 體積的肝臟切除量，即剩余肝臟體積占標準肝臟體積的比例要達到 30% 才能維持術后正常的肝臟功能，超過此限度則有可能引起剩余肝臟增生及其功能的不足，導致發生肝功能衰竭的風險明顯增加；而對于肝硬變肝臟患者，建議剩余肝臟體積占標準肝臟體積的比例要達到 40% 才能滿足要求[1]。
為了提高肝臟腫瘤的可切除性，臨床上傳統的做法是考慮先行門靜脈栓塞或門靜脈結扎，待剩余肝臟體積增加到足夠程度后再行第二期肝切除手術。目前新興的聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的分階段肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是傳統二期肝切除手術的變革，它最早于 2007 年由德國的 Hans Schlitt 教授在一次肝門部膽管癌患者的手術過程中偶然發現，隨后于 2012 年由德國的 Schnitzbauer 等[2]在《Annals of Surgery》雜志上首次對此手術進行了正式報道，經過第一步手術離斷肝實質和結扎患側門靜脈，使健側剩余肝臟體積在術后 1～2 周可增加 30%～70% 以上，然后行第二期手術，可安全切除腫瘤，它是近年來肝臟外科領域的一個重要的術式創新。
由于近年來 ALPPS 術式的快速發展，在 2017 年 6 月由中華人民共和國衛生和計劃生育委員會醫政醫管局印發的《原發性肝癌診療規范》中已加入了 ALPPS 的相關內容，將其作為提高肝癌可切除率的一種方法[3]。盡管 ALPPS 術在一定程度上提高了肝癌的可切除率，但因其具有較高的手術并發癥發生率和較高的手術死亡率的特點，國內外對 ALPPS 的開展仍有較多爭議。現筆者結合其所在醫院 ALPPS 的實踐經驗將其優勢與不足作一評述。
1 ALPPS 術式的優勢
1.1 術后肝臟增生的速度快
ALPPS 的優勢首先體現在其術后肝臟增生的速度方面。傳統的二期肝切除術是先行門靜脈栓塞或門靜脈結扎，待 4～6 周時間健側肝組織增生后再行肝切除術[4]。與傳統的二期肝切除相比，ALPPS 術后剩余肝臟增生速度快，在短期內腫瘤進展的可能性較小，有效地降低了肝切除術后肝功能衰竭的發生率，為之前認為無法切除的肝臟腫瘤患者創造了根治性切除的機會。一篇納入 218 例患者的薈萃分析[5]提示，ALPPS 促使剩余肝臟體積增加的比例較門靜脈栓塞多 17%，在更短的時間就能達到與之相當的增生效果。Schlegel 等[6]通過 ALPPS 小鼠模型發現，ALPPS 小鼠血清中促炎因子白介素-6 和腫瘤壞死因子-α 的基因表達明顯上調，還發現將 ALPPS 小鼠第一期手術后的血清注射給門靜脈分支結扎小鼠，發現門靜脈分支結扎小鼠對側肝臟體積也顯著增加，該結果提示，促炎因子等可能在 ALPPS 術后的肝臟再生中起重要作用。
雖然 ALPPS 術后剩余肝臟體積能快速增加，但術后肝功能衰竭仍然會發生。對此有研究者[7]推測， ALPPS 術后剩余肝臟體積的增加可能并不一定全是由于肝細胞增殖所致，部分可能是因手術創傷導致肝臟水腫引起的。但 Eshmuminov 等[8]比較了 ALPPS 第一期和第二期手術前后的肝臟磁共振水分數、病理脂肪變比例及肝細胞增殖情況，認為術后肝臟體積的增加并不是由水腫或者脂肪變造成的，的確是有效的肝細胞增殖，但這項研究沒有結合肝功能恢復的數據進行分析。
1.2 明顯提高了肝臟惡性腫瘤的可切除性
由于 ALPPS 術后肝臟體積的快速增加，其明顯提高了肝臟惡性腫瘤的可切除性，使得為肝內多發腫瘤患者開展僅保留單肝段的肝切除術成為可能，這也將大范圍肝切除的手術發展到極致。Schadde 等[6]報道了 12 例保留單肝段的 ALPPS 術，兩期手術間隔的中位時間為 13 d，平均剩余肝臟體積增加達到 160%，在隨訪期內未出現死亡。
1.3 可部分解決肝移植供肝短缺的現狀
因為 ALPPS 促進肝臟快速增生的優勢，其理念被 Line 等[9]在肝移植術中借鑒，他們報道了 1 例無法手術切除的結直腸癌肝轉移患者，先把肝Ⅰ、Ⅱ段切除，并原位移植了劈離的Ⅱ或Ⅲ段供肝（供肝體積占標準肝體積 17.2%），結扎了門靜脈右支，在術后 2 周供肝體積增長了 1 倍，然后行第二期手術安全切除了右肝的腫瘤。這個新穎的理念可能為解決供肝短缺現狀提供一些思路。
1.4 可有效阻止門靜脈新生側支血管形成
術后肝臟增生的程度受剩余肝臟門靜脈血流增加、炎癥因子、細胞增殖等因素的影響。門靜脈栓塞術后新生的門靜脈側支可能是抑制肝臟增生效果的重要原因[2]；而 ALPPS 在第一期手術時通過離斷肝實質兩側的門靜脈血流交通支從而阻止了新生側支血管的形成，并結扎病側肝門靜脈分支，使健側肝血流增加，明顯促進了肝臟增生[7]。
1.5 兩次手術間隔時間短
因為 ALPPS 促進剩余肝臟增生的效果優于傳統的二期肝切除，ALPPS 兩期手術的間隔時間也明顯縮短。文獻[4,10]報道，ALPPS 兩期手術的間隔時間為（14.1±11.2）d，而傳統的二期肝切除手術間隔時間為（25.9±10.1）d，這有利于減輕術后腹腔粘連，降低腫瘤進展的風險。
總之，ALPPS 憑借較傳統門靜脈栓塞或門靜脈結扎的諸多優勢，其在全球迅速得到推廣。ALPPS.net 網站是瑞士蘇黎世大學醫院創建的用于 ALPPS 病例注冊和相關臨床研究課題審核的平臺，自 2012 年創建至 2016 年 10 月 24 日，已經有來自 113 個醫療機構的 856 例 ALPPS 手術在該網站注冊。截止到 2017 年 10 月 29 日有 33 項相關的臨床研究課題獲得批準，其中包括比較 ALPPS 與傳統的二期肝切除的并發癥發生率及圍手術期死亡率、何時實施第二期手術、ALPPS 術后死亡和發生肝功能衰竭的風險因素、ALPPS 對結直腸腫瘤進展的影響等備受關注的問題。
2 ALPPS 術式的不足
雖然 ALPPS 術式被越來越多的肝臟外科醫生所熟知，但是其術后較高的并發癥發生率和死亡率仍舊是這項技術面臨的巨大問題。因為要實施兩期手術，患者不可避免地要遭受更多更大的手術創傷，因而發生并發癥的風險也相應增加。Schadde 等[11-10]通過分析在 ALPPS.net 網站注冊的 ALPPS 手術患者的資料發現，術后 90 d 死亡率為 8.8%～9%，嚴重并發癥的發生率為 28%；而傳統二期肝切除術的死亡率為 3.0%～3.6%[5]。術后肝功能衰竭是 ALPPS 術后最常見的手術并發癥，其他的并發癥還包括感染性休克、膽汁漏、胸腹水、腹腔內出血、心肺并發癥等，其中感染性休克是導致其術后死亡最常見的直接原因。
2.1 術后肝功能衰竭
選擇 ALPPS 術的初衷是為了避免肝切除術后肝功能衰竭的發生，但是第一期手術和第二期手術后的肝功能衰竭發生率仍分別高達 14% 和 30%[10]，分析其原因主要是不合適的患者選擇和肝功能評價，ALPPS 術后肝功能衰竭的發生可能主要與不能準確地評估肝臟功能的恢復有關。
目前有許多研究者也在探討肝功能評價方法，如 Olthof 等[12]用核素肝膽顯像檢測 ALPPS 手術前后的肝功能變化，對比分析其肝臟體積的變化，結果發現，雖然在兩期手術間隔期間剩余肝臟體積平均增加了 78%，但是功能性肝體積只增加了 29%。Tanaka 等[13]用 CT 和 99锝m 標記的半乳糖人血清白蛋白（99Tcm-GSA）作為顯影劑的 SPECT 顯像分別評估剩余肝臟體積和功能性剩余肝臟體積的變化，結果發現，雖然在 ALPPS 第一期手術后 1 周時的殘余肝體積增加比例顯著高于傳統二期肝切除的第一期手術后，但 ALPPS 第一期手術 1 周后功能性殘余肝體積小于傳統二期肝切除第一期手術后 3 周時的功能性殘余肝體積。結果提示，剩余肝臟體積的增加并不等于肝功能的恢復，單純依據肝臟體積的增加來評估肝功能的恢復，其可能會影響對第二期手術時機的判斷，若肝功能尚未真正恢復到安全切除的程度而提前實施了第二期手術，可能會增加肝功能衰竭發生的風險。
由于單純依據肝臟體積的增加來評估肝功能的局限性，因而 Serenari 等[14]提出了經第二期手術前的肝膽顯像計算得到的 HIBA 指數，它反映了放射性核素在剩余肝臟內聚集的比例，可用于預測術后肝功能衰竭的風險，當 HIBA 指數<15% 時發生術后肝功能衰竭的風險是 80%，而≥15% 時無一例患者出現肝功能衰竭，由于這項研究納入的病例數較少（20 例），其結論的可靠性也需要進一步驗證。因此，有必要采用更加完善的檢查手段來評價肝功能的恢復情況，以盡可能準確地評估手術風險是十分有必要的。Cieslak 等[15]用肝膽顯像計算得到的剩余肝臟功能指標用來預測門靜脈栓塞后是否出現肝臟增生不足，出現剩余肝臟增生不足的患者可考慮是否納入行 ALPPS。
另外還需要考慮，在不同的肝臟疾病背景下，ALPPS 術后剩余肝臟體積增生和肝功能的改善情況可能會有較大差異。年齡>60 歲、肝臟的疾病狀態（脂肪肝、肝纖維化及化療相關的損傷）是影響肝臟增生的重要因素，非結直腸癌肝轉移的肝臟惡性腫瘤（主要是指原發灶肝癌）是術后出現嚴重并發癥的風險因素[11]，如黃拼搏等[16]發現，重度肝纖維化的肝癌患者比輕中度肝纖維化者在 ALPPS 術后肝臟體積增生能力相對較弱；Wiederkehr 等[17]發現了兒童肝臟惡性腫瘤患者 ALPPS 術后剩余肝臟快速增加，與成年患者相比能承受更大部分（75%～80%）的肝切除。
由于國內開展的 ALPPS 術主要應用于肝細胞癌患者，這些患者多伴有乙型或丙型肝炎，有不同程度的肝纖維化和肝硬變背景，術后更容易發生肝功能衰竭，故在選擇患者以及評估第二期手術的時機時應考慮到這些因素對肝臟再生的影響，做出更加慎重的判斷。我們的實踐經驗也發現，術前仔細閱讀肝臟 CT 或 MR，對于肝臟體積明顯縮小、形態嚴重失常、肝包膜表面呈波浪狀、預計肝臟增生能力低下的患者，需要謹慎實施 ALPPS 術。另外，在實施 ALPPS 第二期手術之前，再次行吲哚菁綠 15 min 滯留率（ICGR15）測定評估肝功能，若 ICGR15 不足 20%，盡管預計的剩余肝臟體積可達標準肝體積的 40%，但仍需非常謹慎，必要時可延遲第二期手術。
2.2 感染
感染性休克是導致 ALPPS 術后死亡的首要原因。Truant 等[18]發現，ALPPS 術后感染或膿毒血癥的累積發生率為 27.4%，其中第一期手術后為 17.7%，第二期手術后為 18.6%。造成 ALPPS 術后感染高發的原因可能有以下方面：① 兩次手術增加了手術創面，使膽汁漏、肝周積血積液的風險增加；② 在肝實質離斷過程中，分離肝蒂和肝門板可導致離斷區域附近肝段的缺血壞死；③ 繞肝帶、塑膠袋等異物可能成為感染源。
為了減少第一期手術后的死亡率，Robels-Campos 等[19]提出了手術技術上的調整：① 不離斷肝實質，用止血帶阻斷肝內血流；② 部分離斷肝實質，即只離斷 50%～80% 的肝實質。這些調整不僅減少了手術創傷，還有利于保持門靜脈分支血管和通過肝門板的血流完整性，從而減少因缺血壞死的肝段[20]。Alvarez 等[21]也認為，與完全肝實質離斷（到達下腔靜脈）相比，部分肝實質離斷（到達肝中靜脈水平）并不影響肝臟增生且降低了術后并發癥的發生率。術中減少對肝十二指腸韌帶的分離、保護肝中靜脈屬支是避免肝Ⅳ段組織缺血或淤血的關鍵，減少對肝門部的分離也可以減少膽管系統的缺血損傷。筆者的體會有以下幾點：① 術中劈離部分肝臟實質而不離斷入肝血流及大的肝靜脈屬支。② 可采用在腹腔鏡下完成第一期手術，術中仔細檢查肝斷面，以避免膽汁漏。③ 術后加強營養支持治療，快速糾正低蛋白血癥，應用烏司他丁等抗炎治療。④ 加強預防感染治療。多數情況下，術后 48 h 內第 2 代頭孢菌素并不能有效預防 ALPPS 術后感染，因為肝硬變患者免疫功能降低、肝組織缺血、腹腔引流管等都是感染高危因素，術后易發生腸道菌群移位，而一旦發生腹腔感染或門靜脈炎，則明顯增加術后管理上的困難、延長兩期手術的間隔時間。因此，對于肝硬變患者 ALPPS 術后經驗性預防感染比治療感染更為重要，需延長預防性抗生素至術后 3～5 d，藥物選擇上推薦第 3 代頭孢菌素，此后根據是否有感染以及藥敏結果更換抗生素。
Linecker 等[22]提出將風險預測模型用于評價患者術后死亡風險，第一期手術前的預測模型包括年齡>67 歲、腫瘤類型為膽管腫瘤兩項因素，第二期手術前的預測模型包括第二期手術前出現 Clavien 系統分級 3B 級以上的并發癥、血清膽紅素升高、血清肌酐升高、第一期手術前的兩項高危因素等，該風險預測模型可以輔助患者的選擇以及何時進行第二期手術的決策，盡可能提高手術的安全性。
2.3 對腫瘤的影響
目前 ALPPS 在結直腸癌肝轉移患者中應用最多，在 ALPPS.net 網站注冊的病例中 70% 為結直腸癌肝轉移，其他依次為肝細胞癌、肝門部膽管癌、神經內分泌腫瘤、膽囊癌等[11]。
ALPPS 術后因剩余肝臟門靜脈血流增加、促炎因子刺激等因素使剩余肝臟迅速增加，這一方面縮短了兩期手術的間隔時間，降低了腫瘤進展的概率。但另一方面也要注意，這些因素可能會影響腫瘤細胞的增殖[23]。Kokudo 等[24]通過對結直腸癌肝轉移患者的回顧性分析發現，門靜脈栓塞術后肝切除組的剩余肝臟體積比直接肝切除術組明顯增加，但同時腫瘤的體積也有所增加，門靜脈栓塞組肝內轉移瘤中 Ki-67 表達陽性率更高，其無瘤生存率低于直接肝切除組。Oldhafer 等[25]提出 ALPPS 術后腫瘤有早期復發和轉移的風險，他們對結直腸癌肝轉移患者術后隨訪 3 個月發現，多數（6/10）患者出現肝內腫瘤復發，其中有 3 例出現肺轉移。然而目前并沒有足夠的臨床研究數據說明 ALPPS 術后長期的腫瘤學結果。
由于 ALPPS 術對腫瘤復發、轉移的影響尚不明確，因此，Vennarecci 等[26]提出，對于有肝硬變背景的肝細胞癌患者，ALPPS 只適用于以下這些情況：① 門靜脈受侵犯而傳統的二期肝切除不適用者；② 門靜脈栓塞或門靜脈結扎后剩余肝臟增生體積仍無法達到安全切除要求者；③ 肝靜脈癌栓短期內有侵犯腔靜脈的風險者；④ 傳統的二期手術間隔時間可能較長且腫瘤有進展風險者。
3 小結、問題及展望
ALPPS 術憑借促進剩余肝臟明顯增生的優勢，為眾多無法手術切除的肝臟腫瘤患者帶來了新的希望。從 2014 年至今，筆者所在中心開展了 20 余例 ALPPS 術，均為原發性肝癌患者，均按期完成了第二期手術，也無嚴重并發癥和手術死亡發生，雖然有數例患者術后 2～6 個月出現腫瘤復發，但是總體而言，取得了較好的治療效果。筆者的體會是：嚴格按照原發性肝癌的診療規范，將 Child-Pugh A 級、ICGR15<20% 作為實施手術切除的必要條件[3]，對第二期手術時機的選擇應從嚴對待。
ALPPS 術作為一種新的肝切除術式，還有許多問題亟待解決，譬如如何把握手術指征、估計兩期手術的間隔時間、評估肝臟功能的恢復、優化手術技術和圍手術期管理、減少術后并發癥和死亡的發生等；另外，對于中西方 ALPPS 臨床應用的差異、如何安全拓展肝硬變患者 ALPPS 手術適應證、如何采用新的術式在降低手術并發癥的同時仍能達到肝臟快速增長的目的等都有巨大的研究空間。要解決以上這些問題需有賴于更多的基礎研究及大樣本、多中心的臨床試驗研究。此外，結直腸癌肝轉移的多學科協作診治團隊建設也是拓展我國 ALPPS 臨床應用的有效途徑，將此術式惠及更多的患者。
我們必須認識到，ALPPS 術要經歷先后兩次手術創傷，且仍有較高的手術死亡率和并發癥發生率，因此，在決策實施 ALPPS 時一定要充分考慮到患者的具體情況，諸如有無肝硬變、原發病情況、經濟承受能力等，在確實無法一期切除腫瘤且預計切除腫瘤后患者能明顯獲益的前提下，謹慎實施 ALPPS，并對第一期手術進行優化，如此方能凸顯該術式的臨床應用價值。對大范圍肝切除術后肝功能衰竭防治的研究也是肝臟外科研究的重點，若能在第一期切除腫瘤并降低術后小肝綜合征和肝功能衰竭的發生時，可不必進行第二期肝切除。