引用本文： 嚴律南. 努力加強聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步切肝法的臨床應用和研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(12): 1425-1426. doi: 10.7507/1007-9424.201710065 復制
2000 年以后，肝臟外科進入了快速發展階段，一方面，微創肝切除技術逐漸成熟及普及，絕大部分三級醫院都開始廣泛開展腹腔鏡下肝切除，機器人肝切除也日趨廣泛；另一方面，相對于微創，肝切除的“巨創”（masive invasion）手術逐漸抬頭，包括困難肝切除中導入了血管外科技術（如肝動脈、門靜脈、肝靜脈及腔靜脈的切除重建）、體外肝切除、自體肝移植、聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步切肝法（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）等，反映了外科醫生勇于創新、勇于挑戰極限的精神。特別是 Schnitzbauer 教授等[1]于 2012 年首次正式描述了 ALPPS 并在 Annuals of Surgery 上報道之后，這一術式很快引起了全球肝臟外科醫師的注意，并在全球有經驗的大型肝臟外科中心得到開展，且中國各大肝臟外科中心也爭先恐后地開展 ALPPS，掀起了這一新技術的熱潮。迄今（至 2017 年）為止，全球已有至少 700 例正式的 ALPPS 病例報道，國內也有數百例報道。但究竟 ALPPS 的前景如何，能否持續發展，尚存在各種爭議。筆者現根據個人體會對 ALPPS 這一術式作一初步評價。
1 ALPPS 能否應用于合并肝硬變的肝細胞癌（HCC）患者？
目前，關于 ALPPS 的研究多集中于結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）患者。不同于西方國家，我國肝癌患者以原發性 HCC 為主，多合并慢性肝病甚至具有肝硬變背景。肝纖維化或肝硬變可影響未來剩余肝臟（future liver remnant，FLR）的再生，同時由于硬變肝臟的代償功能降低，往往需要更大體積的 FLR 以保證術后肝臟功能得以代償。在國際上，ALPPS 在合并肝硬變的 HCC 患者中的應用研究較少，且結果差異較大。總的觀點是，ALPPS 能誘導 FLR 的增生，并為 HCC 提供根治性切除機會，然而，ALPPS 的圍手術期死亡率及并發癥發生率較高。筆者所在醫院對 23 例合并肝硬變的 HCC 患者施行了 ALPPS，結果一期術后發生嚴重并發癥 3 例（13.0%，3/23），二期術后發生嚴重并發癥3 例（15.8%，3/19），90 d 死亡率為 10.5%（2/19），R0 切除率為100%，6、12 及 18 個月無瘤生存率分別為 70.6%、41.2% 和 34.3%，6、12 及 18 個月總體生存率分別為 78.9%、73.3% 和 67.2%，提示 ALPPS 在肝硬變患者中具有可行性及安全性（待發表）。
至于 ALPPS 的優勢，則在于對巨大肝癌行右半肝或右三肝切除后，其能降低術后肝功能衰竭的發生率，而且對于術前評估發生肝功能衰竭可能性很大的肝癌患者（通常情況下需放棄切除），亦能通過 ALPPS 獲得切除。針對第一種情況，筆者回顧性分析了 2014 年 8 月至 2016 年 9 月期間于華西醫院行半肝及以上切除手術的 300 例 HCC 患者，旨在了解術前評估可以行半肝及以上肝切除的 HCC 患者術后發生肝功能衰竭的比例，結果證實，術后有 38.3%（115/300）的患者發生了肝功能衰竭，1.4%（4/300）的患者死亡（待發表）。這類患者術前雖經過嚴格評估，但術后仍因肝功能衰竭延長了住院時間，增加了費用，推測如果這部分患者采用 ALPPS 可能會有較好的結果，當然還需較高的證據及隨機對照研究（RCT）進行證實。
目前國內關于 ALPPS 治療合并肝硬變的 HCC 的報道已有數百例，總的觀點認為是可行的。針對巨大肝癌，行半肝或三肝切除術的風險極大，術后肝功能衰竭的發生率及死亡率極高，過去這類患者多行經肝動脈栓塞化療（TACE）或放棄手術，但 ALPPS 的出現使這類患者獲得治療的機會，因此受到外科醫生的推崇和應用。但由于受手術創傷大、風險高及每個醫院的學習曲線不同的影響，其應用也受到一定限制。
2 合并肝硬變的 HCC 患者 FLR 再生的程度
研究[2]顯示，伴肝炎的肝臟的增生速度是（30.94±10.95）mL/d，伴一級纖維化是（12.34±4.38）mL/d，伴二級纖維化是（4.74±0.59）mL/d，伴三級纖維化為（2.98±0.65）mL/d，伴肝硬變為（1.52±0.40）mL/d。筆者團隊的資料[3]顯示，15 例合并肝硬變的 HCC 患者行 ALPPS 后的 FLR 體積平均增長率僅為 56.5%（1.89%～134.74%）；Ishak 評分為 0 分及 3 分患者的 FLR 體積平均增長率分別為 60.57% 和 134.74%，Ishak 評分為 6 分的 9 例患者的 FLR 體積平均增長率為 37.1%（29.34%～56.42%）。可以看出，評分為 0 分和 3 分患者的 FLR 體積增長率明顯高于評分為 6 分的患者。很明顯，隨著肝纖維化程度的加重，肝臟的增生能力明顯減弱。
3 關于 FLR 再生機制的研究
ALPPS 術后肝臟快速再生通常認為是由肝臟實質離斷和左右肝血流交通支阻斷造成的，目前研究[4]進一步證實手術后炎癥反應刺激了肝臟的快速增生。有研究[5]證實，在結扎門靜脈之后，不離斷肝斷面，而是同時給予腎臟、肺或者脾臟相似的損傷，也可以得到相似的肝臟增生。在動物模型上發現，部分離斷肝實質（75%～80%）也能得到與完全離斷肝實質相似的肝臟再生[6]。有研究[7]證實，在肝臟原位離斷后，擬切除的患側肝臟的低血流灌注，FLR 組織中的細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、肝細胞生長因子（HGF）、熱休克蛋白70（HSP70）等的表達上調，以及門靜脈中營養因子的集中灌注，均促進了 FLR 的增生。但目前尚缺乏更深入的、更令人信服的研究結論，值得我們進一步關注和研究。
4 如何降低并發癥發生率和死亡率
目前各大中心均提出了自己的適應證標準，松嚴不一，尚未達到臨床公認，因為適應證過嚴會導致過多患者失去了獲救的機會，太松又會影響手術效果。總之，有研究[8-9]指出，嚴格掌握 ALPPS 的適應證，可以明顯降低 ALPPS 的并發癥發生率和死亡率，最佳的適應證尚有待臨床病例的積累和前瞻性 RCT 研究的結果。
5 ALPPS 的改進和探索
近年 ALPPS 的術式在不斷探索和改進[10-11]，一類是針對劈肝的方式，有繞肝帶提拉法、繞肝帶捆綁法、射頻消融法、微波消融法、肝部分離斷法等；其次是針對開腹手術的創傷大問題而采用腹腔鏡微創手術等。各種改進均取得了一定的成效，有其優點，但仍未形成系統和共識，尚需病例的積累。筆者所在醫院目前提倡首次手術采用純腹腔鏡行門靜脈右支結扎及繞肝帶捆綁，可明顯降低首次手術的并發癥發生率及死亡率，待左肝再生增大后，由于繞肝帶捆綁處的壓迫緊縮，劈肝變得容易；再次手術可經上腹正中切口行開腹手術，或經腔鏡進行手術操作，操作簡單且效果良好，筆者正在積累病例進行總結。
6 展望
綜上所述，ALPPS 可有效地使因 FLR 不足而分期較晚的不可切除的肝腫瘤變為可切除，是肝臟外科的一項有意義的新技術，但目前尚存許多未知問題需要肝外科醫生解決。首先，要勇于開展這一手術，對于有適應證的患者要勇于冒一定風險實施，只有積累了足夠病例，才能總結出最佳適應證，才有可能進一步改進手術方式，降低并發癥發生率及死亡率，才有可能進行一些基礎研究探討再生的機理，使這一技術逐漸完善和合理，使近遠期療效得到進一步改善，讓更多的患者獲益！
2000 年以后，肝臟外科進入了快速發展階段，一方面，微創肝切除技術逐漸成熟及普及，絕大部分三級醫院都開始廣泛開展腹腔鏡下肝切除，機器人肝切除也日趨廣泛；另一方面，相對于微創，肝切除的“巨創”（masive invasion）手術逐漸抬頭，包括困難肝切除中導入了血管外科技術（如肝動脈、門靜脈、肝靜脈及腔靜脈的切除重建）、體外肝切除、自體肝移植、聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步切肝法（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）等，反映了外科醫生勇于創新、勇于挑戰極限的精神。特別是 Schnitzbauer 教授等[1]于 2012 年首次正式描述了 ALPPS 并在 Annuals of Surgery 上報道之后，這一術式很快引起了全球肝臟外科醫師的注意，并在全球有經驗的大型肝臟外科中心得到開展，且中國各大肝臟外科中心也爭先恐后地開展 ALPPS，掀起了這一新技術的熱潮。迄今（至 2017 年）為止，全球已有至少 700 例正式的 ALPPS 病例報道，國內也有數百例報道。但究竟 ALPPS 的前景如何，能否持續發展，尚存在各種爭議。筆者現根據個人體會對 ALPPS 這一術式作一初步評價。
1 ALPPS 能否應用于合并肝硬變的肝細胞癌（HCC）患者？
目前，關于 ALPPS 的研究多集中于結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）患者。不同于西方國家，我國肝癌患者以原發性 HCC 為主，多合并慢性肝病甚至具有肝硬變背景。肝纖維化或肝硬變可影響未來剩余肝臟（future liver remnant，FLR）的再生，同時由于硬變肝臟的代償功能降低，往往需要更大體積的 FLR 以保證術后肝臟功能得以代償。在國際上，ALPPS 在合并肝硬變的 HCC 患者中的應用研究較少，且結果差異較大。總的觀點是，ALPPS 能誘導 FLR 的增生，并為 HCC 提供根治性切除機會，然而，ALPPS 的圍手術期死亡率及并發癥發生率較高。筆者所在醫院對 23 例合并肝硬變的 HCC 患者施行了 ALPPS，結果一期術后發生嚴重并發癥 3 例（13.0%，3/23），二期術后發生嚴重并發癥3 例（15.8%，3/19），90 d 死亡率為 10.5%（2/19），R0 切除率為100%，6、12 及 18 個月無瘤生存率分別為 70.6%、41.2% 和 34.3%，6、12 及 18 個月總體生存率分別為 78.9%、73.3% 和 67.2%，提示 ALPPS 在肝硬變患者中具有可行性及安全性（待發表）。
至于 ALPPS 的優勢，則在于對巨大肝癌行右半肝或右三肝切除后，其能降低術后肝功能衰竭的發生率，而且對于術前評估發生肝功能衰竭可能性很大的肝癌患者（通常情況下需放棄切除），亦能通過 ALPPS 獲得切除。針對第一種情況，筆者回顧性分析了 2014 年 8 月至 2016 年 9 月期間于華西醫院行半肝及以上切除手術的 300 例 HCC 患者，旨在了解術前評估可以行半肝及以上肝切除的 HCC 患者術后發生肝功能衰竭的比例，結果證實，術后有 38.3%（115/300）的患者發生了肝功能衰竭，1.4%（4/300）的患者死亡（待發表）。這類患者術前雖經過嚴格評估，但術后仍因肝功能衰竭延長了住院時間，增加了費用，推測如果這部分患者采用 ALPPS 可能會有較好的結果，當然還需較高的證據及隨機對照研究（RCT）進行證實。
目前國內關于 ALPPS 治療合并肝硬變的 HCC 的報道已有數百例，總的觀點認為是可行的。針對巨大肝癌，行半肝或三肝切除術的風險極大，術后肝功能衰竭的發生率及死亡率極高，過去這類患者多行經肝動脈栓塞化療（TACE）或放棄手術，但 ALPPS 的出現使這類患者獲得治療的機會，因此受到外科醫生的推崇和應用。但由于受手術創傷大、風險高及每個醫院的學習曲線不同的影響，其應用也受到一定限制。
2 合并肝硬變的 HCC 患者 FLR 再生的程度
研究[2]顯示，伴肝炎的肝臟的增生速度是（30.94±10.95）mL/d，伴一級纖維化是（12.34±4.38）mL/d，伴二級纖維化是（4.74±0.59）mL/d，伴三級纖維化為（2.98±0.65）mL/d，伴肝硬變為（1.52±0.40）mL/d。筆者團隊的資料[3]顯示，15 例合并肝硬變的 HCC 患者行 ALPPS 后的 FLR 體積平均增長率僅為 56.5%（1.89%～134.74%）；Ishak 評分為 0 分及 3 分患者的 FLR 體積平均增長率分別為 60.57% 和 134.74%，Ishak 評分為 6 分的 9 例患者的 FLR 體積平均增長率為 37.1%（29.34%～56.42%）。可以看出，評分為 0 分和 3 分患者的 FLR 體積增長率明顯高于評分為 6 分的患者。很明顯，隨著肝纖維化程度的加重，肝臟的增生能力明顯減弱。
3 關于 FLR 再生機制的研究
ALPPS 術后肝臟快速再生通常認為是由肝臟實質離斷和左右肝血流交通支阻斷造成的，目前研究[4]進一步證實手術后炎癥反應刺激了肝臟的快速增生。有研究[5]證實，在結扎門靜脈之后，不離斷肝斷面，而是同時給予腎臟、肺或者脾臟相似的損傷，也可以得到相似的肝臟增生。在動物模型上發現，部分離斷肝實質（75%～80%）也能得到與完全離斷肝實質相似的肝臟再生[6]。有研究[7]證實，在肝臟原位離斷后，擬切除的患側肝臟的低血流灌注，FLR 組織中的細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、肝細胞生長因子（HGF）、熱休克蛋白70（HSP70）等的表達上調，以及門靜脈中營養因子的集中灌注，均促進了 FLR 的增生。但目前尚缺乏更深入的、更令人信服的研究結論，值得我們進一步關注和研究。
4 如何降低并發癥發生率和死亡率
目前各大中心均提出了自己的適應證標準，松嚴不一，尚未達到臨床公認，因為適應證過嚴會導致過多患者失去了獲救的機會，太松又會影響手術效果。總之，有研究[8-9]指出，嚴格掌握 ALPPS 的適應證，可以明顯降低 ALPPS 的并發癥發生率和死亡率，最佳的適應證尚有待臨床病例的積累和前瞻性 RCT 研究的結果。
5 ALPPS 的改進和探索
近年 ALPPS 的術式在不斷探索和改進[10-11]，一類是針對劈肝的方式，有繞肝帶提拉法、繞肝帶捆綁法、射頻消融法、微波消融法、肝部分離斷法等；其次是針對開腹手術的創傷大問題而采用腹腔鏡微創手術等。各種改進均取得了一定的成效，有其優點，但仍未形成系統和共識，尚需病例的積累。筆者所在醫院目前提倡首次手術采用純腹腔鏡行門靜脈右支結扎及繞肝帶捆綁，可明顯降低首次手術的并發癥發生率及死亡率，待左肝再生增大后，由于繞肝帶捆綁處的壓迫緊縮，劈肝變得容易；再次手術可經上腹正中切口行開腹手術，或經腔鏡進行手術操作，操作簡單且效果良好，筆者正在積累病例進行總結。
6 展望
綜上所述，ALPPS 可有效地使因 FLR 不足而分期較晚的不可切除的肝腫瘤變為可切除，是肝臟外科的一項有意義的新技術，但目前尚存許多未知問題需要肝外科醫生解決。首先，要勇于開展這一手術，對于有適應證的患者要勇于冒一定風險實施，只有積累了足夠病例，才能總結出最佳適應證，才有可能進一步改進手術方式，降低并發癥發生率及死亡率，才有可能進行一些基礎研究探討再生的機理，使這一技術逐漸完善和合理，使近遠期療效得到進一步改善，讓更多的患者獲益！