引用本文： 徐民民, 王浩, 竺平, 谷云飛, 陳邑岐, 陳紅錦, 李悠然, 曾莉. 拆除引流掛線后局部注射高濃度葡萄糖對克羅恩病肛瘺的療效初探. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(6): 714-720. doi: 10.7507/1007-9424.201711050 復制
肛瘺是克羅恩病（Crohn’s disease，CD）最常見的肛周病變，大約有 35% 的 CD 患者并發肛瘺[1]，有 5% 的患者首發癥狀為肛瘺[2]。目前生物制劑英夫利昔單抗（infliximab，IFX）聯合手術治療 CD 肛瘺的療效已經得到越來越多的認同[3-4]，但是拆除引流皮筋后部分患者的瘺管難以愈合，疼痛流膿癥狀持續存在，影響患者的生活質量。雖有 1 項薈萃分析[5]表明蜂蜜作為敷料有益于創面愈合，此外 Paine 等[6]提及美國克利夫蘭醫學中心使用 50% 葡萄糖內鏡下注射的方法治療炎癥性腸病患者的瘺管，但鮮見針對 CD 肛瘺用蜂蜜或者高糖治療的臨床對照研究，在拆除引流皮筋的同時追加高糖局部注射對 CD 瘺管的閉合是否會起到協同作用尚無定論。筆者所在團隊開展了 IFX 聯合引流掛線治療 CD 肛瘺患者的前瞻性對照研究，截至 2017 年 7 月共收集到病例 30 例，現總結分析研究結果，報道如下。
1 資料與方法
1.1 病例納入標準和排除標準
納入標準：確診為 CD 肛瘺，符合中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組[7]推薦的 CD 診斷標準，屬于經括約肌肛瘺、括約肌上肛瘺或括約肌外肛瘺；經過評估符合 IFX 治療適應證范圍；年齡 7～65 歲，性別不限。排除標準：CD 肛瘺感染形成較大膿腔者或屬于括約肌間肛瘺；妊娠期和哺乳期婦女；肛瘺合并結直腸癌、直腸息肉等肛腸疾病者；年齡在 7 歲以下或 65 歲以上者；合并有心血管、肝、腎及造血系統嚴重原發疾病，糖尿病以及精神病患者。本項目完成的臨床研究遵循了赫爾辛基宣言及人體生物醫學研究的倫理準則，本研究及其修訂均經南京中醫藥大學附屬醫院倫理委員會審核批準（2015NL-126-03），患者簽署了知情同意書，未成年人由其監護人簽署知情同意書。
1.2 臨床資料
前瞻性收集南京中醫藥大學附屬醫院肛腸科于 2015 年 8 月至 2017 年 7 月期間收住入院的 30 例 CD 肛瘺患者。原擬采用隨機平行對照法進行分組研究，但由于具體臨床工作中的一些限制，未實現完全隨機（試驗后期納入的 5 例患者未遵循隨機原則，人為納入對照組）。其中試驗組納入 12 例患者，對照組納入 18 例患者，2 組患者的性別、年齡、病程、病變部位、合并上消化道病變、藥物治療史、肛門手術史、腹部手術史、疾病行為、肛瘺外口數量、并發膿腫、BMI、克羅恩病活動指數評分（CDAI）和肛周克羅恩病活動指數評分（PDAI）比較差異均無統計學意義（P<0.05），具有可比性（表 1）。2 組患者均接受 IFX 聯合引流掛線治療，手術操作與術后處理相同，且所有手術操作由同一人完成。試驗組在拆除引流掛線的同時局部注射 50% 葡萄糖注射液（總量不超過 20 mL，中國大冢制藥有限公司），對照組不注射任何液體。
表1
2 組患者的臨床資料比較
1.3 方法
1.3.1 手術治療及給藥方法
經筆者所在團隊[8-10]前期臨床研究驗證，保留括約肌掛線引流法治療 CD 肛瘺安全有效，故本組患者均接受該類手術。具體做法是，于蛛網膜下腔阻滯麻醉下將瘺管的內外口之間的瘺道以及外口之間的瘺道給予保留括約肌的松弛引流掛線，并搔刮清除內口周圍的感染壞死組織，適當擴大外口，搔刮瘺管內的壞死組織。術后每天沖洗瘺管。術后 1 周開始使用 IFX（IFX 第0 周），按照第 0、2 及 6 周的時間節點靜脈給予 IFX 作為誘導治療，劑量為 5 mg/kg，隨后每 8 周給予1 次 5 mg/kg 維持治療，直至抗體產生或者患者因經濟原因以及不良反應無法繼續用藥為止。
1.3.2 拆線時機及方法
本研究中的患者均在 3 次 IFX 誘導治療后移除引流掛線，試驗組患者在拆線的同時在瘺管的內口及瘺管管壁局部注射 50% 葡萄糖注射液，內口注射 3～5 mL，每個瘺管沿管壁進行多點注射，每隔 1 cm 注射 1 次，每個瘺管注射 3～5 mL，總量不超過 20 mL。拆線后 2 組患者均用紗布加壓包扎肛門 1 d，次日大便時去除紗布，每日清洗肛周皮膚。
1.4 觀察指標
選擇患者手術治療前，以及 IFX 治療第 6、14、22 和 30 周為觀察時間點進行評估。患者營養狀況用 BMI 來評定[11]。疾病活動的嚴重程度用 Best 的 CDAI 法評估[12]，肛周 CD 的活動性評估用 PDAI 法評估[13]。CD 肛瘺的臨床療效評價[14]：瘺管閉合，定義為無滲出物（即使手指輕壓）；有治療反應，定義為至少 2 次連續隨訪后瘺管引流量減少 50% 或更多；無效，癥狀和體征均無變化。每個觀察時間點均行實驗室檢查，檢測指標包括白細胞（WBC）計數、C 反應蛋白（CRP）水平、紅細胞沉降率（ESR）、血紅蛋白（Hb）水平及血小板（PLT）計數。
1.5 隨訪
患者術后每次輸注 IFX 均需住院輸注，故按照 IFX 的治療時間點采用住院方式進行隨訪，前 3 次隨訪時點為 IFX 第 0、2 及 6 周，之后為每隔 8 周1 次隨訪，隨訪內容包括實驗室檢查、BMI、CDAI、PDAI 及臨床療效情況。
1.6 統計學方法
采用 SPSS 23.0 軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布時，以均數±標準差（
±s）表示，統計方法采用成組 t 檢驗；不服從正態分布時，采用中位數（M）表示，統計方法采用成組設計兩樣本比較的秩和檢驗。計數資料的統計方法采用成組 χ2 檢驗、似然比檢驗和四格表的 Fisher 確切概率法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 實驗室檢查結果
重復測量資料的方差分析結果表明，各指標的組間效應和組別及時點的交互效應均無統計學意義（P>0.05），但時點效應有統計學意義（P<0.05）。總的來說，不管是在試驗組還是在對照組，相比于治療前，第 6 周的 WBC 計數、CRP 水平、ESR 及 PLT 計數均降低，之后幾個時點變化不大；而 Hb 水平的變化趨勢則相反，在第 6 周時增高，之后維持在一定水平。具體見表 2 和圖 1。
表2
2 組患者各時點的實驗室檢查結果
圖1
2 組患者的 WBC 計數、CRP 水平、ESR、Hb 水平 及 PLT 計數變化趨勢
a：WBC 計數；b：CRP 水平；c：ESR；d：Hb 水平；e：PLT 計數
2.2 BMI、CDAI 及 PDAI
重復測量資料的方差分析結果表明，各指標的組間效應和組別及時點的交互效應均無統計學意義（P>0.05），但時點效應有統計學意義（P<0.05）。不管是在試驗組還是在對照組，相比于治療前，第 6 周的 CDAI 及 PDAI 均降低，之后幾個時點變化不大，而 BMI 的變化趨勢則相反，在第 6 周時增高，之后維持在一定水平。具體見圖 2和表 3。
表3
2 組患者各時點的 BMI、CDAI 及 PDAI 結果
圖2
2 組患者的 BMI、CDAI 及 PDAI 變化趨勢
a：BMI；b：CDAI；c：PDAI
2.3 臨床療效
IFX 治療第 14、22 及 30 周時（6 周拆除皮筋，故無療效數據），2 組患者的臨床療效比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 4。
表4
各時點 2 組患者的臨床療效（例）
2.4 不良反應
試驗組發生不良反應 2 例，其中 1 例結核分支桿菌抗原特異性 T 細胞斑點試驗（T-spot）呈陽性、脾腫大；1 例 WBC 和中性粒細胞計數下降明顯。對照組發生不良反應 2 例，其中 1 例轉氨酶升高，輕度脂肪肝；1 例發生輸液反應。四格表的 Fisher 確切概率法結果表明，2 組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義（P=1.000）。T-spot 陽性患者經進一步檢查未發現活動性結核證據，予異煙肼預防性抗結核治療 2 個月后使用 IFX，并繼續使用異煙肼 4 個月；WBC 和中性粒細胞計數下降的患者予以升白細胞治療后繼續使用 IFX；轉氨酶升高者予保肝降酶治療 1 周后降至正常范圍；出現輸液反應的 1 例患者于輸液反應出現時暫停輸液，予吸氧和地塞米松磷酸鈉注射液靜脈注射，待患者生命體征平穩后在心電監護下緩慢輸注完剩余藥物。
3 討論
3.1 CD 肛瘺的治療目標
目前肛周病變作為 CD 的致殘風險之一已被廣泛認識，有 15%～38% 的 CD 患者合并有肛周病變[15]。CD 肛瘺的治療目標分為短期目標和長期目標，短期目標是膿腫引流和緩解癥狀，長期目標是解決瘺管的分泌物、改善生活質量、瘺管閉合、肛門功能的保護和避免直腸切除及造口[14]。
引流掛線帶來的問題是掛線的存在使得瘺管無法“閉合”，且影響患者的生活質量。掛線移除過早容易引起瘺管和膿腔分泌物引流不通暢，導致新發膿腫的產生，而掛線移除過遲又存在瘺管上皮化形成、閉合困難的問題。使用 IFX 聯合掛線引流治療 CD 肛瘺時移除引流掛線的最佳時機目前仍然沒有共識意見。Hyder 等[16]的研究表明，在第 2 次 IFX 治療后移除掛線，短期內可以使 PDAI 的值顯著下降，但是遠期愈合率低；Tanaka 等[17]的研究表明，大部分患者在 5 次 IFX 治療后移除掛線，療效較好；世界胃腸病組織建議至少在 IFX 誘導治療期間保持掛線引流[14]。
3.2 拆除引流掛線時附加局部治療
目前 CD 肛瘺的局部注射研究集中在抗腫瘤壞死因子（TNF）的局部注射和干細胞的局部注射方面。使用較多的是脂肪來源間充質干細胞（MSC），其通過脂肪抽吸術易于提取并且安全性高[18]。近年來對干細胞移植治療 CD 肛瘺的報道顯示，肛瘺愈合率為 56.3%～85%[19]，但長期隨訪顯示療效逐年下降[20]。Alessandroni 等[21]應用 20～25 mg IFX、每 4～6 周注射瘺管，12 個月后持續緩解率為 87.5%，而長期隨訪后緩解率下降至 62.5%。Tonelli 等[22]的 1 項前瞻性開放研究結果表明，2 周 1 次局部注射阿達木單抗治療 CD 肛瘺，有 75% 的患者的瘺管完全停止溢膿，中位注射次數為 7 次。但是抗 TNF 的局部注射需要反復多次注射，增加了患者的醫療成本，并且存在療效隨時間延長而下降的問題。
Paine 等[6]提及在美國克利夫蘭醫學中心使用 50% 的葡萄糖內鏡下注射治療炎癥性腸病患者瘺管，但沒有相關的臨床研究結果。臨床亦可見用蜂蜜注射多發臀部瘺管 6 個月之后達到大部分瘺管閉合的個案報道[23]，以及 1 項薈萃分析[5]得出蜂蜜作為創面敷料有益于創面愈合。考慮到臨床注射藥物的安全性，本研究使用 50% 葡萄糖注射液進行移除引流掛線時瘺管的局部注射，但本研究并未發現局部注射高糖在改善實驗室指標、營養指標、疾病活動程度、肛周疾病活動程度等方面優于對照組，也未能在拆除引流皮筋后瘺管閉合效果上優于對照組。
本研究陰性結果可能與下述原因相關：高滲葡萄糖硬化注射療法的原理是使組織的壁細胞產生脫水變性或者無菌性炎癥，進而成纖維細胞增生，從而產生硬化粘連的作用，可運用于內痔的硬化注射、直腸脫垂的硬化注射等，前提是不存在直腸炎癥；而 CD 為免疫系統異常疾病，表現為腸道的慢性透壁性炎癥改變，CD 肛瘺亦常表現為伴有廣泛炎癥和瘢痕的復雜性病變[24]，因此高糖注射刺激產生的無菌性炎癥的生長環境或許并不利于緩解 CD 肛瘺本身就存在的透壁性炎癥。
關于蜂蜜作為創面敷料的薈萃分析的結果比較理想，其作用原理是，蜂蜜的抗菌活性能迅速清除感染，提供了無細菌生長的治療環境；其抗炎活性能降低水腫和滲出物，防止或減少肥厚性瘢痕；它還能刺激肉芽組織和上皮組織的生長，從而加速愈合[25]。但現有研究適用的創面類型多為可以浸漬蜂蜜為敷料或填塞料的創面類型，其是否適用于 CD 肛瘺的治療，尚需要進一步的驗證。多發臀瘺的蜂蜜注射成功個案[23]也為 CD 肛瘺的治療提供了新思路。
3.3 本研究存在的不足及展望
本研究的樣本量偏小，不一定就此得出高糖局部注射 CD 肛瘺優劣性的定性結論。此外，本研究的隨訪時間短，只在引流皮筋拆除后連續隨訪3 次，時長 6 個月，對瘺管的遠期復發情況尚未觀察，仍然有待于臨床大樣本的數據分析來進一步驗證。
肛瘺是克羅恩病（Crohn’s disease，CD）最常見的肛周病變，大約有 35% 的 CD 患者并發肛瘺[1]，有 5% 的患者首發癥狀為肛瘺[2]。目前生物制劑英夫利昔單抗（infliximab，IFX）聯合手術治療 CD 肛瘺的療效已經得到越來越多的認同[3-4]，但是拆除引流皮筋后部分患者的瘺管難以愈合，疼痛流膿癥狀持續存在，影響患者的生活質量。雖有 1 項薈萃分析[5]表明蜂蜜作為敷料有益于創面愈合，此外 Paine 等[6]提及美國克利夫蘭醫學中心使用 50% 葡萄糖內鏡下注射的方法治療炎癥性腸病患者的瘺管，但鮮見針對 CD 肛瘺用蜂蜜或者高糖治療的臨床對照研究，在拆除引流皮筋的同時追加高糖局部注射對 CD 瘺管的閉合是否會起到協同作用尚無定論。筆者所在團隊開展了 IFX 聯合引流掛線治療 CD 肛瘺患者的前瞻性對照研究，截至 2017 年 7 月共收集到病例 30 例，現總結分析研究結果，報道如下。
1 資料與方法
1.1 病例納入標準和排除標準
納入標準：確診為 CD 肛瘺，符合中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組[7]推薦的 CD 診斷標準，屬于經括約肌肛瘺、括約肌上肛瘺或括約肌外肛瘺；經過評估符合 IFX 治療適應證范圍；年齡 7～65 歲，性別不限。排除標準：CD 肛瘺感染形成較大膿腔者或屬于括約肌間肛瘺；妊娠期和哺乳期婦女；肛瘺合并結直腸癌、直腸息肉等肛腸疾病者；年齡在 7 歲以下或 65 歲以上者；合并有心血管、肝、腎及造血系統嚴重原發疾病，糖尿病以及精神病患者。本項目完成的臨床研究遵循了赫爾辛基宣言及人體生物醫學研究的倫理準則，本研究及其修訂均經南京中醫藥大學附屬醫院倫理委員會審核批準（2015NL-126-03），患者簽署了知情同意書，未成年人由其監護人簽署知情同意書。
1.2 臨床資料
前瞻性收集南京中醫藥大學附屬醫院肛腸科于 2015 年 8 月至 2017 年 7 月期間收住入院的 30 例 CD 肛瘺患者。原擬采用隨機平行對照法進行分組研究，但由于具體臨床工作中的一些限制，未實現完全隨機（試驗后期納入的 5 例患者未遵循隨機原則，人為納入對照組）。其中試驗組納入 12 例患者，對照組納入 18 例患者，2 組患者的性別、年齡、病程、病變部位、合并上消化道病變、藥物治療史、肛門手術史、腹部手術史、疾病行為、肛瘺外口數量、并發膿腫、BMI、克羅恩病活動指數評分（CDAI）和肛周克羅恩病活動指數評分（PDAI）比較差異均無統計學意義（P<0.05），具有可比性（表 1）。2 組患者均接受 IFX 聯合引流掛線治療，手術操作與術后處理相同，且所有手術操作由同一人完成。試驗組在拆除引流掛線的同時局部注射 50% 葡萄糖注射液（總量不超過 20 mL，中國大冢制藥有限公司），對照組不注射任何液體。
表1
2 組患者的臨床資料比較
1.3 方法
1.3.1 手術治療及給藥方法
經筆者所在團隊[8-10]前期臨床研究驗證，保留括約肌掛線引流法治療 CD 肛瘺安全有效，故本組患者均接受該類手術。具體做法是，于蛛網膜下腔阻滯麻醉下將瘺管的內外口之間的瘺道以及外口之間的瘺道給予保留括約肌的松弛引流掛線，并搔刮清除內口周圍的感染壞死組織，適當擴大外口，搔刮瘺管內的壞死組織。術后每天沖洗瘺管。術后 1 周開始使用 IFX（IFX 第0 周），按照第 0、2 及 6 周的時間節點靜脈給予 IFX 作為誘導治療，劑量為 5 mg/kg，隨后每 8 周給予1 次 5 mg/kg 維持治療，直至抗體產生或者患者因經濟原因以及不良反應無法繼續用藥為止。
1.3.2 拆線時機及方法
本研究中的患者均在 3 次 IFX 誘導治療后移除引流掛線，試驗組患者在拆線的同時在瘺管的內口及瘺管管壁局部注射 50% 葡萄糖注射液，內口注射 3～5 mL，每個瘺管沿管壁進行多點注射，每隔 1 cm 注射 1 次，每個瘺管注射 3～5 mL，總量不超過 20 mL。拆線后 2 組患者均用紗布加壓包扎肛門 1 d，次日大便時去除紗布，每日清洗肛周皮膚。
1.4 觀察指標
選擇患者手術治療前，以及 IFX 治療第 6、14、22 和 30 周為觀察時間點進行評估。患者營養狀況用 BMI 來評定[11]。疾病活動的嚴重程度用 Best 的 CDAI 法評估[12]，肛周 CD 的活動性評估用 PDAI 法評估[13]。CD 肛瘺的臨床療效評價[14]：瘺管閉合，定義為無滲出物（即使手指輕壓）；有治療反應，定義為至少 2 次連續隨訪后瘺管引流量減少 50% 或更多；無效，癥狀和體征均無變化。每個觀察時間點均行實驗室檢查，檢測指標包括白細胞（WBC）計數、C 反應蛋白（CRP）水平、紅細胞沉降率（ESR）、血紅蛋白（Hb）水平及血小板（PLT）計數。
1.5 隨訪
患者術后每次輸注 IFX 均需住院輸注，故按照 IFX 的治療時間點采用住院方式進行隨訪，前 3 次隨訪時點為 IFX 第 0、2 及 6 周，之后為每隔 8 周1 次隨訪，隨訪內容包括實驗室檢查、BMI、CDAI、PDAI 及臨床療效情況。
1.6 統計學方法
采用 SPSS 23.0 軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布時，以均數±標準差（
±s）表示，統計方法采用成組 t 檢驗；不服從正態分布時，采用中位數（M）表示，統計方法采用成組設計兩樣本比較的秩和檢驗。計數資料的統計方法采用成組 χ2 檢驗、似然比檢驗和四格表的 Fisher 確切概率法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 實驗室檢查結果
重復測量資料的方差分析結果表明，各指標的組間效應和組別及時點的交互效應均無統計學意義（P>0.05），但時點效應有統計學意義（P<0.05）。總的來說，不管是在試驗組還是在對照組，相比于治療前，第 6 周的 WBC 計數、CRP 水平、ESR 及 PLT 計數均降低，之后幾個時點變化不大；而 Hb 水平的變化趨勢則相反，在第 6 周時增高，之后維持在一定水平。具體見表 2 和圖 1。
表2
2 組患者各時點的實驗室檢查結果
圖1
2 組患者的 WBC 計數、CRP 水平、ESR、Hb 水平 及 PLT 計數變化趨勢
a：WBC 計數；b：CRP 水平；c：ESR；d：Hb 水平；e：PLT 計數
2.2 BMI、CDAI 及 PDAI
重復測量資料的方差分析結果表明，各指標的組間效應和組別及時點的交互效應均無統計學意義（P>0.05），但時點效應有統計學意義（P<0.05）。不管是在試驗組還是在對照組，相比于治療前，第 6 周的 CDAI 及 PDAI 均降低，之后幾個時點變化不大，而 BMI 的變化趨勢則相反，在第 6 周時增高，之后維持在一定水平。具體見圖 2和表 3。
表3
2 組患者各時點的 BMI、CDAI 及 PDAI 結果
圖2
2 組患者的 BMI、CDAI 及 PDAI 變化趨勢
a：BMI；b：CDAI；c：PDAI
2.3 臨床療效
IFX 治療第 14、22 及 30 周時（6 周拆除皮筋，故無療效數據），2 組患者的臨床療效比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 4。
表4
各時點 2 組患者的臨床療效（例）
2.4 不良反應
試驗組發生不良反應 2 例，其中 1 例結核分支桿菌抗原特異性 T 細胞斑點試驗（T-spot）呈陽性、脾腫大；1 例 WBC 和中性粒細胞計數下降明顯。對照組發生不良反應 2 例，其中 1 例轉氨酶升高，輕度脂肪肝；1 例發生輸液反應。四格表的 Fisher 確切概率法結果表明，2 組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義（P=1.000）。T-spot 陽性患者經進一步檢查未發現活動性結核證據，予異煙肼預防性抗結核治療 2 個月后使用 IFX，并繼續使用異煙肼 4 個月；WBC 和中性粒細胞計數下降的患者予以升白細胞治療后繼續使用 IFX；轉氨酶升高者予保肝降酶治療 1 周后降至正常范圍；出現輸液反應的 1 例患者于輸液反應出現時暫停輸液，予吸氧和地塞米松磷酸鈉注射液靜脈注射，待患者生命體征平穩后在心電監護下緩慢輸注完剩余藥物。
3 討論
3.1 CD 肛瘺的治療目標
目前肛周病變作為 CD 的致殘風險之一已被廣泛認識，有 15%～38% 的 CD 患者合并有肛周病變[15]。CD 肛瘺的治療目標分為短期目標和長期目標，短期目標是膿腫引流和緩解癥狀，長期目標是解決瘺管的分泌物、改善生活質量、瘺管閉合、肛門功能的保護和避免直腸切除及造口[14]。
引流掛線帶來的問題是掛線的存在使得瘺管無法“閉合”，且影響患者的生活質量。掛線移除過早容易引起瘺管和膿腔分泌物引流不通暢，導致新發膿腫的產生，而掛線移除過遲又存在瘺管上皮化形成、閉合困難的問題。使用 IFX 聯合掛線引流治療 CD 肛瘺時移除引流掛線的最佳時機目前仍然沒有共識意見。Hyder 等[16]的研究表明，在第 2 次 IFX 治療后移除掛線，短期內可以使 PDAI 的值顯著下降，但是遠期愈合率低；Tanaka 等[17]的研究表明，大部分患者在 5 次 IFX 治療后移除掛線，療效較好；世界胃腸病組織建議至少在 IFX 誘導治療期間保持掛線引流[14]。
3.2 拆除引流掛線時附加局部治療
目前 CD 肛瘺的局部注射研究集中在抗腫瘤壞死因子（TNF）的局部注射和干細胞的局部注射方面。使用較多的是脂肪來源間充質干細胞（MSC），其通過脂肪抽吸術易于提取并且安全性高[18]。近年來對干細胞移植治療 CD 肛瘺的報道顯示，肛瘺愈合率為 56.3%～85%[19]，但長期隨訪顯示療效逐年下降[20]。Alessandroni 等[21]應用 20～25 mg IFX、每 4～6 周注射瘺管，12 個月后持續緩解率為 87.5%，而長期隨訪后緩解率下降至 62.5%。Tonelli 等[22]的 1 項前瞻性開放研究結果表明，2 周 1 次局部注射阿達木單抗治療 CD 肛瘺，有 75% 的患者的瘺管完全停止溢膿，中位注射次數為 7 次。但是抗 TNF 的局部注射需要反復多次注射，增加了患者的醫療成本，并且存在療效隨時間延長而下降的問題。
Paine 等[6]提及在美國克利夫蘭醫學中心使用 50% 的葡萄糖內鏡下注射治療炎癥性腸病患者瘺管，但沒有相關的臨床研究結果。臨床亦可見用蜂蜜注射多發臀部瘺管 6 個月之后達到大部分瘺管閉合的個案報道[23]，以及 1 項薈萃分析[5]得出蜂蜜作為創面敷料有益于創面愈合。考慮到臨床注射藥物的安全性，本研究使用 50% 葡萄糖注射液進行移除引流掛線時瘺管的局部注射，但本研究并未發現局部注射高糖在改善實驗室指標、營養指標、疾病活動程度、肛周疾病活動程度等方面優于對照組，也未能在拆除引流皮筋后瘺管閉合效果上優于對照組。
本研究陰性結果可能與下述原因相關：高滲葡萄糖硬化注射療法的原理是使組織的壁細胞產生脫水變性或者無菌性炎癥，進而成纖維細胞增生，從而產生硬化粘連的作用，可運用于內痔的硬化注射、直腸脫垂的硬化注射等，前提是不存在直腸炎癥；而 CD 為免疫系統異常疾病，表現為腸道的慢性透壁性炎癥改變，CD 肛瘺亦常表現為伴有廣泛炎癥和瘢痕的復雜性病變[24]，因此高糖注射刺激產生的無菌性炎癥的生長環境或許并不利于緩解 CD 肛瘺本身就存在的透壁性炎癥。
關于蜂蜜作為創面敷料的薈萃分析的結果比較理想，其作用原理是，蜂蜜的抗菌活性能迅速清除感染，提供了無細菌生長的治療環境；其抗炎活性能降低水腫和滲出物，防止或減少肥厚性瘢痕；它還能刺激肉芽組織和上皮組織的生長，從而加速愈合[25]。但現有研究適用的創面類型多為可以浸漬蜂蜜為敷料或填塞料的創面類型，其是否適用于 CD 肛瘺的治療，尚需要進一步的驗證。多發臀瘺的蜂蜜注射成功個案[23]也為 CD 肛瘺的治療提供了新思路。
3.3 本研究存在的不足及展望
本研究的樣本量偏小，不一定就此得出高糖局部注射 CD 肛瘺優劣性的定性結論。此外，本研究的隨訪時間短，只在引流皮筋拆除后連續隨訪3 次，時長 6 個月，對瘺管的遠期復發情況尚未觀察，仍然有待于臨床大樣本的數據分析來進一步驗證。
