引用本文： 龍斌斌, 張超, 王玲玲, 王耕. DNMT1 基因 rs16999593 位點的多態性與乳腺癌易感性關系的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(6): 721-727. doi: 10.7507/1007-9424.201711041 復制
乳腺癌（breast cancer）是女性最為常見的惡性腫瘤之一，國際癌癥研究所（International Agency for Research on Cancer，IARC）發布的 2012 年全球癌癥報告數據[1]顯示：乳腺癌占女性癌癥發病的首位，全球每年新發乳腺癌病例約 167.1 萬例，每年約 52.2 萬例死于乳腺癌。發達國家的乳腺癌發病率相對發展中國家更高[2-3]。Chen 等[4]發表的《2015 年中國腫瘤登記年報》顯示：乳腺癌的發病率為 268.1/10 萬，居我國女性惡性腫瘤發病率的首位，其死亡率高達 69.5/10 萬。乳腺癌的發病機制復雜，遺傳易感因素與乳腺癌的發病密切相關。抑癌基因甲基化導致相應抑癌基因的蛋白表達下調，從而導致腫瘤的發生[5]。DNA 甲基化是在 DNA 甲基轉移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化作用下完成的。DNMT1 是組織中含量最多的 DNMT，它的主要功能是維持 DNA 甲基化狀態，參與 DNA 復制后新生鏈的甲基化，從而保證親代與子代間甲基化的正確傳遞。有研究[6]報道，DNMT1 單核苷酸多態性可能改變基因的轉錄，從而影響其編碼酶的表達與活性。DNMT1 基因 rs16999593 位點的多態性與乳腺癌易感性的關系已有多篇報道，但結論尚不一致。Ye 等[7]的研究顯示，DNMT1 基因 rs16999593 位點的多態性與乳腺癌的發病無相關性；Xiang 等[8]研究發現，病例組的 rs16999593 位點的 C 堿基和 CT 基因型頻率低于對照組；然而 Sun 等[9]的研究顯示，CT 基因型會增加乳腺癌發病的風險。因此，本研究旨在利用 meta 分析的方法，對國內外公開發表的乳腺癌與 DNMT1 基因 rs16999593 位點多態性關系的研究進行客觀評價，以探討 DNMT1 基因 rs16999593 位點的多態性檢測應用于乳腺癌篩查與診斷中的意義。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的有關 DNMT1 基因多態性與乳腺癌易感性關系的病例對照研究（文獻中提供基因型數據分布，直接或間接提供綜合的統計指標如 OR 值等），語種為漢語和英語。
1.1.2 研究對象
病例組為經組織學檢查確認為乳腺癌的患者，對照組為與患者無血緣關系的健康人群。
1.1.3 暴露因素
DNMT1 基因 rs16999593 位點的多態性。
1.1.4 結局指標
rs16999593 C/T 等位基因及各基因型在 2 組（乳腺癌病例組和對照組）中分布差異的 OR 值及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。
1.1.5 排除標準
① 綜述類文獻；② 重要研究數據缺失的文獻；③ 同一研究重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、中國知網、萬方、中國生物醫學文獻數據庫及維普數據庫，檢索時間均為建庫至 2017 年 3 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：乳腺癌、DNA 甲基轉移酶及基因多態性；英文檢索詞包括：breast cancer/breast carcinomas、DNMT/DNA methytransferases 及 polymorphism/single nucleotide polymorphism/SNP（single nucleotide polymorphism 的英文簡稱）/variants。同時手工檢索納入文獻的參考文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩名研究者獨立進行文獻檢索、標題閱讀及摘要閱讀，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文并提取資料，如有分歧通過討論或由第三位研究者協助解決。納入文獻的提取資料包括：第一作者、文獻發表年份、樣本量、種族、病例組和對照組的基因型分布及 Hardy-Weinberg 平衡（HWE）檢驗結果。
1.4 質量評價
采用 Nwecastle-Ottawa Scale（NOS）量表對納入文獻進行偏倚風險評價[10]。依照 Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0 系統評價員手冊推薦的質量評價標準[11]對納入的參考文獻進行質量評價，包括以下幾個方面：診斷標準是否明確；病例組與對照組的可比性；樣本量是否充足；統計學方法是否恰當。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析。對納入研究的對照組基因型進行 HWE 平衡檢驗，P>0.01 為滿足 HWE 平衡。然后分別計算 5 種遺傳模型（顯性遺傳模型：TT+TCvs. CC；隱性遺傳模型：TT vs. TC+CC；純合子模型：TT vs. CC；雜合子模型：TC vs. CC；等位基因模型：T vs. C）下的遺傳效應，合并效應量采用 OR 值及其 95% CI 表示。納入研究間的異質性采用 χ2檢驗進行分析（檢驗水準 α=0.10），并結合 I2定量判斷異質性的大小[12]。若 P<0.10 且I2>50% 則認為各研究數據的異質性存在統計學意義，采用隨機效應模型進行 meta 分析，否則采用固定效應模型。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只進行描述性分析。結局指標的檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及檢索結果
初步檢索獲得相關文獻 431 篇，經逐層篩選后，最終 5 篇病例對照研究[8-9, 13-15]納入 meta 分析，共計 1 741 例乳腺癌患者和 1 917 位健康對照，研究對象均為亞洲人種。其中包括 3 篇英文文獻[8-9, 13]，2 篇中文文獻[14-15]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價
5 篇文獻的研究對象均為亞洲人種，發表年份為 2010–2015 年。5 篇文獻均符合 HWE 平衡。納入研究的基本特征和方法學質量評價結果見表 1。由表 1 可見，本 meta 分析納入研究的質量較高，NOS 評分均≥6 分。
表1
納入研究的基本特征和質量評分
2.3 meta 分析結果
2.3.1 顯性遺傳模型 以 TT+TC 基因型為暴露因素，CC 基因型為非暴露因素，進行 meta 分析。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性有統計學意義（I2=59%，P=0.04），故用隨機效應模型進行分析。結果顯示，顯性遺傳模型與乳腺癌的發病無相關性［OR=0.63，95% CI 為（0.30，1.30），P=0.21］，具體見圖 2。
圖2
示顯性遺傳模型與乳腺癌發病關系的 meta 分析結果
2.3.2 隱性遺傳模型
以 TT 基因型為暴露因素，TC+CC 基因型為非暴露因素，進行 meta 分析。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性有統計學意義（I2=93%，P<0.000 01），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，與 TC+CC 基因型相比較，TT 基因型在對照組中有較高的頻率，該基因型能降低乳腺癌的發病風險 ［OR=1.74，95% CI 為（1.01，3.00），P=0.04］，具體見圖 3。
圖3
示隱性遺傳模型與乳腺癌發病關系的 meta 分析結果
2.3.3 純合子模型
以 TT 基因型為暴露因素，CC 基因型為非暴露因素，進行 meta 分析。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（I2=28%，P=0.95），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，該基因模型與乳腺癌的發病無相關性 ［OR=1.01，95% CI 為（0.70，1.47），P=0.95］，具體見圖 4。
圖4
示純合子模型與乳腺癌發病關系的 meta 分析結果
2.3.4 雜合子模型
以 TC 基因型為暴露因素，CC 基因型為非暴露因素，進行 meta 分析。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性有統計學意義（I2=69%，P=0.01），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，該基因模型與乳腺癌的發病無相關性 ［OR=0.44，95% CI 為（0.18，1.04），P=0.06］，具體見圖 5。
圖5
示雜合子模型與乳腺癌發病關系的 meta 分析結果
2.3.5 等位基因模型
以 T 基因型為暴露因素，C 基因型為非暴露因素，進行 meta 分析。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性有統計學意義（I2=89%，P<0.000 01），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，該基因模型與乳腺癌的發病無相關性 ［OR=1.29，95% CI 為（0.90，1.86），P=0.16］，具體見圖 6。
圖6
示等位基因模型與乳腺癌發病關系的 meta 分析結果
2.4 發表偏倚評價
本 meta 分析納入的 5 篇文獻的 NOS 質量評分均較高，研究結果包含陰性和陽性結果，文獻質量較高。但由于文獻數量較少，繪制漏斗圖意義不大，因此本 meta 分析未繪制漏斗圖。
2.5 敏感性分析
對 5 篇納入文獻采取逐一排除法進行敏感性分析。結果顯示，任一納入的研究被排除在相應的效應模型后，各模型的 OR 值均比較接近，且與剔除前模型的總體 OR 值無較大差異，提示納入 meta 分析的各文獻對合并效應量估計值的影響不大，研究結果較為可靠。具體見表 2。
表2
合并效應量的敏感性分析結果［OR（95% CI）］
3 討論
乳腺癌的發病機制復雜，基因多態性與乳腺癌發病風險之間的關系已引起了廣泛關注，如主要組織相容性復合體Ⅰ類鏈相關蛋白A（MICA）[16]、簇分化抗原 24（CD24）[17]、細胞色素 P450（CYP）家族[18]、Fas/FasL[19]等基因。由于研究結論的不一致性，近年來，關于多種基因多態性與乳腺癌發病風險的 meta 分析也越來越多。邱秀娟等[20]的 meta 分析結果顯示，成纖維細胞生長因子受體 2（FGFR2）基因的 rs2981582、rs1219648 和 rs2420946 位點多態性與中國人群乳腺癌的發生有關。李卿等[21]發現，白介素-10（IL-10）基因的-1082A/G 的 GG 等位基因和A 等位基因相比，可能增加乳腺癌的發生風險。魏曉東等[22]的研究結果顯示，在亞洲人群患者中，攜帶 MDM2SNP309 不會提高乳腺癌的發病風險。李琳琳等[23]的 meta 分析結果表明，X 射線修復交叉互補基因 1（XRCC1） Arg399Gln 位點的 Gln/Gln突變型可能與亞洲人群的乳腺癌易感性相關。
DNMT1 是 DNMTs 家族的重要成員之一，其主要功能是使雙鏈 DNA 由半甲基化狀態轉變為完全甲基化，是維持 DNA 甲基化持續狀態的關鍵酶[24]。DNMT1 功能發生紊亂可使 DNA 異常甲基化，尤其是抑癌基因的高甲基化，從而引起抑癌基因表達沉默，失去抑癌作用，導致腫瘤發生[25]。有研究表明，DNMT1 基因多態性與胃癌[26]、宮頸癌[27]、前列腺癌[28]等惡性腫瘤的發生相關。DNMT1 基因多態性與乳腺癌發病的關系已有報道，但其結論不盡相同。目前，有相關的基礎研究[1, 29]顯示，DNMT1 基因突變增加乳腺癌的發病風險。rs16999593 位點的等位基因 C 和 TC 基因型在病例組的頻率明顯高于對照組[9, 15]。本次 meta 分析結果顯示，C 等位基因和 TC 基因型均與乳腺癌的發病無相關性。DNMT1 基因 rs16999593 TT 基因型相對于 TC+CC 基因型，在乳腺癌病例組中的頻率低于對照組，說明 TT 基因型是乳腺癌發病的保護因素，能顯著降低乳腺癌的發病風險。
但本 meta 分析存在一定的局限性：① 文獻數量較少，且均為亞洲人種，無高加索人種的相關研究；② 納入文獻均為已經正式發表的文獻，未納入其他未發表文獻，不能排除潛在發表偏倚的影響；③ 未考慮基因與環境相互作用的影響，以及其他乳腺癌發病因素如個體激素水平、月經狀態、家族史等的影響。
總之，本 meta 分析評價了目前公開發表的關于 DNMT1 基因 rs16999593 位點 C/T 多態性與乳腺癌易感性關系的研究，研究結果顯示，DNMT1 基因 rs16999593 位點的 TT 基因型在對照組中的頻率更高，是乳腺癌發病的保護因素，能降低乳腺癌的發病風險，C 等位基因與 TC 基因型與乳腺癌的發病無明顯相關性。受納入文獻數量和質量限制，以上結論尚需要更多大樣本、高質量的研究加以證實。
乳腺癌（breast cancer）是女性最為常見的惡性腫瘤之一，國際癌癥研究所（International Agency for Research on Cancer，IARC）發布的 2012 年全球癌癥報告數據[1]顯示：乳腺癌占女性癌癥發病的首位，全球每年新發乳腺癌病例約 167.1 萬例，每年約 52.2 萬例死于乳腺癌。發達國家的乳腺癌發病率相對發展中國家更高[2-3]。Chen 等[4]發表的《2015 年中國腫瘤登記年報》顯示：乳腺癌的發病率為 268.1/10 萬，居我國女性惡性腫瘤發病率的首位，其死亡率高達 69.5/10 萬。乳腺癌的發病機制復雜，遺傳易感因素與乳腺癌的發病密切相關。抑癌基因甲基化導致相應抑癌基因的蛋白表達下調，從而導致腫瘤的發生[5]。DNA 甲基化是在 DNA 甲基轉移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化作用下完成的。DNMT1 是組織中含量最多的 DNMT，它的主要功能是維持 DNA 甲基化狀態，參與 DNA 復制后新生鏈的甲基化，從而保證親代與子代間甲基化的正確傳遞。有研究[6]報道，DNMT1 單核苷酸多態性可能改變基因的轉錄，從而影響其編碼酶的表達與活性。DNMT1 基因 rs16999593 位點的多態性與乳腺癌易感性的關系已有多篇報道，但結論尚不一致。Ye 等[7]的研究顯示，DNMT1 基因 rs16999593 位點的多態性與乳腺癌的發病無相關性；Xiang 等[8]研究發現，病例組的 rs16999593 位點的 C 堿基和 CT 基因型頻率低于對照組；然而 Sun 等[9]的研究顯示，CT 基因型會增加乳腺癌發病的風險。因此，本研究旨在利用 meta 分析的方法，對國內外公開發表的乳腺癌與 DNMT1 基因 rs16999593 位點多態性關系的研究進行客觀評價，以探討 DNMT1 基因 rs16999593 位點的多態性檢測應用于乳腺癌篩查與診斷中的意義。
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的有關 DNMT1 基因多態性與乳腺癌易感性關系的病例對照研究（文獻中提供基因型數據分布，直接或間接提供綜合的統計指標如 OR 值等），語種為漢語和英語。
1.1.2 研究對象
病例組為經組織學檢查確認為乳腺癌的患者，對照組為與患者無血緣關系的健康人群。
1.1.3 暴露因素
DNMT1 基因 rs16999593 位點的多態性。
1.1.4 結局指標
rs16999593 C/T 等位基因及各基因型在 2 組（乳腺癌病例組和對照組）中分布差異的 OR 值及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。
1.1.5 排除標準
① 綜述類文獻；② 重要研究數據缺失的文獻；③ 同一研究重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、中國知網、萬方、中國生物醫學文獻數據庫及維普數據庫，檢索時間均為建庫至 2017 年 3 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：乳腺癌、DNA 甲基轉移酶及基因多態性；英文檢索詞包括：breast cancer/breast carcinomas、DNMT/DNA methytransferases 及 polymorphism/single nucleotide polymorphism/SNP（single nucleotide polymorphism 的英文簡稱）/variants。同時手工檢索納入文獻的參考文獻。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩名研究者獨立進行文獻檢索、標題閱讀及摘要閱讀，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文并提取資料，如有分歧通過討論或由第三位研究者協助解決。納入文獻的提取資料包括：第一作者、文獻發表年份、樣本量、種族、病例組和對照組的基因型分布及 Hardy-Weinberg 平衡（HWE）檢驗結果。
1.4 質量評價
采用 Nwecastle-Ottawa Scale（NOS）量表對納入文獻進行偏倚風險評價[10]。依照 Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0 系統評價員手冊推薦的質量評價標準[11]對納入的參考文獻進行質量評價，包括以下幾個方面：診斷標準是否明確；病例組與對照組的可比性；樣本量是否充足；統計學方法是否恰當。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析。對納入研究的對照組基因型進行 HWE 平衡檢驗，P>0.01 為滿足 HWE 平衡。然后分別計算 5 種遺傳模型（顯性遺傳模型：TT+TCvs. CC；隱性遺傳模型：TT vs. TC+CC；純合子模型：TT vs. CC；雜合子模型：TC vs. CC；等位基因模型：T vs. C）下的遺傳效應，合并效應量采用 OR 值及其 95% CI 表示。納入研究間的異質性采用 χ2檢驗進行分析（檢驗水準 α=0.10），并結合 I2定量判斷異質性的大小[12]。若 P<0.10 且I2>50% 則認為各研究數據的異質性存在統計學意義，采用隨機效應模型進行 meta 分析，否則采用固定效應模型。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只進行描述性分析。結局指標的檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及檢索結果
初步檢索獲得相關文獻 431 篇，經逐層篩選后，最終 5 篇病例對照研究[8-9, 13-15]納入 meta 分析，共計 1 741 例乳腺癌患者和 1 917 位健康對照，研究對象均為亞洲人種。其中包括 3 篇英文文獻[8-9, 13]，2 篇中文文獻[14-15]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價
5 篇文獻的研究對象均為亞洲人種，發表年份為 2010–2015 年。5 篇文獻均符合 HWE 平衡。納入研究的基本特征和方法學質量評價結果見表 1。由表 1 可見，本 meta 分析納入研究的質量較高，NOS 評分均≥6 分。
表1
納入研究的基本特征和質量評分
2.3 meta 分析結果
2.3.1 顯性遺傳模型 以 TT+TC 基因型為暴露因素，CC 基因型為非暴露因素，進行 meta 分析。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性有統計學意義（I2=59%，P=0.04），故用隨機效應模型進行分析。結果顯示，顯性遺傳模型與乳腺癌的發病無相關性［OR=0.63，95% CI 為（0.30，1.30），P=0.21］，具體見圖 2。
圖2
示顯性遺傳模型與乳腺癌發病關系的 meta 分析結果
2.3.2 隱性遺傳模型
以 TT 基因型為暴露因素，TC+CC 基因型為非暴露因素，進行 meta 分析。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性有統計學意義（I2=93%，P<0.000 01），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，與 TC+CC 基因型相比較，TT 基因型在對照組中有較高的頻率，該基因型能降低乳腺癌的發病風險 ［OR=1.74，95% CI 為（1.01，3.00），P=0.04］，具體見圖 3。
圖3
示隱性遺傳模型與乳腺癌發病關系的 meta 分析結果
2.3.3 純合子模型
以 TT 基因型為暴露因素，CC 基因型為非暴露因素，進行 meta 分析。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（I2=28%，P=0.95），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，該基因模型與乳腺癌的發病無相關性 ［OR=1.01，95% CI 為（0.70，1.47），P=0.95］，具體見圖 4。
圖4
示純合子模型與乳腺癌發病關系的 meta 分析結果
2.3.4 雜合子模型
以 TC 基因型為暴露因素，CC 基因型為非暴露因素，進行 meta 分析。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性有統計學意義（I2=69%，P=0.01），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，該基因模型與乳腺癌的發病無相關性 ［OR=0.44，95% CI 為（0.18，1.04），P=0.06］，具體見圖 5。
圖5
示雜合子模型與乳腺癌發病關系的 meta 分析結果
2.3.5 等位基因模型
以 T 基因型為暴露因素，C 基因型為非暴露因素，進行 meta 分析。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性有統計學意義（I2=89%，P<0.000 01），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，該基因模型與乳腺癌的發病無相關性 ［OR=1.29，95% CI 為（0.90，1.86），P=0.16］，具體見圖 6。
圖6
示等位基因模型與乳腺癌發病關系的 meta 分析結果
2.4 發表偏倚評價
本 meta 分析納入的 5 篇文獻的 NOS 質量評分均較高，研究結果包含陰性和陽性結果，文獻質量較高。但由于文獻數量較少，繪制漏斗圖意義不大，因此本 meta 分析未繪制漏斗圖。
2.5 敏感性分析
對 5 篇納入文獻采取逐一排除法進行敏感性分析。結果顯示，任一納入的研究被排除在相應的效應模型后，各模型的 OR 值均比較接近，且與剔除前模型的總體 OR 值無較大差異，提示納入 meta 分析的各文獻對合并效應量估計值的影響不大，研究結果較為可靠。具體見表 2。
表2
合并效應量的敏感性分析結果［OR（95% CI）］
3 討論
乳腺癌的發病機制復雜，基因多態性與乳腺癌發病風險之間的關系已引起了廣泛關注，如主要組織相容性復合體Ⅰ類鏈相關蛋白A（MICA）[16]、簇分化抗原 24（CD24）[17]、細胞色素 P450（CYP）家族[18]、Fas/FasL[19]等基因。由于研究結論的不一致性，近年來，關于多種基因多態性與乳腺癌發病風險的 meta 分析也越來越多。邱秀娟等[20]的 meta 分析結果顯示，成纖維細胞生長因子受體 2（FGFR2）基因的 rs2981582、rs1219648 和 rs2420946 位點多態性與中國人群乳腺癌的發生有關。李卿等[21]發現，白介素-10（IL-10）基因的-1082A/G 的 GG 等位基因和A 等位基因相比，可能增加乳腺癌的發生風險。魏曉東等[22]的研究結果顯示，在亞洲人群患者中，攜帶 MDM2SNP309 不會提高乳腺癌的發病風險。李琳琳等[23]的 meta 分析結果表明，X 射線修復交叉互補基因 1（XRCC1） Arg399Gln 位點的 Gln/Gln突變型可能與亞洲人群的乳腺癌易感性相關。
DNMT1 是 DNMTs 家族的重要成員之一，其主要功能是使雙鏈 DNA 由半甲基化狀態轉變為完全甲基化，是維持 DNA 甲基化持續狀態的關鍵酶[24]。DNMT1 功能發生紊亂可使 DNA 異常甲基化，尤其是抑癌基因的高甲基化，從而引起抑癌基因表達沉默，失去抑癌作用，導致腫瘤發生[25]。有研究表明，DNMT1 基因多態性與胃癌[26]、宮頸癌[27]、前列腺癌[28]等惡性腫瘤的發生相關。DNMT1 基因多態性與乳腺癌發病的關系已有報道，但其結論不盡相同。目前，有相關的基礎研究[1, 29]顯示，DNMT1 基因突變增加乳腺癌的發病風險。rs16999593 位點的等位基因 C 和 TC 基因型在病例組的頻率明顯高于對照組[9, 15]。本次 meta 分析結果顯示，C 等位基因和 TC 基因型均與乳腺癌的發病無相關性。DNMT1 基因 rs16999593 TT 基因型相對于 TC+CC 基因型，在乳腺癌病例組中的頻率低于對照組，說明 TT 基因型是乳腺癌發病的保護因素，能顯著降低乳腺癌的發病風險。
但本 meta 分析存在一定的局限性：① 文獻數量較少，且均為亞洲人種，無高加索人種的相關研究；② 納入文獻均為已經正式發表的文獻，未納入其他未發表文獻，不能排除潛在發表偏倚的影響；③ 未考慮基因與環境相互作用的影響，以及其他乳腺癌發病因素如個體激素水平、月經狀態、家族史等的影響。
總之，本 meta 分析評價了目前公開發表的關于 DNMT1 基因 rs16999593 位點 C/T 多態性與乳腺癌易感性關系的研究，研究結果顯示，DNMT1 基因 rs16999593 位點的 TT 基因型在對照組中的頻率更高，是乳腺癌發病的保護因素，能降低乳腺癌的發病風險，C 等位基因與 TC 基因型與乳腺癌的發病無明顯相關性。受納入文獻數量和質量限制，以上結論尚需要更多大樣本、高質量的研究加以證實。
