引用本文： 王曉璐, 汪靜. 化生性乳腺癌的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(6): 761-766. doi: 10.7507/1007-9424.201711046 復制
化生性乳腺癌（metaplastic breast cancer，MBC）是一種具有異源性成分的乳腺癌，其在臨床較為罕見，在所有的乳腺惡性腫瘤中其發病率低于 1%[1]。1973 年Huvos 等[2]首次將混合有上皮樣組織和肉瘤樣組織的乳腺腫瘤描述為一種特異性的乳腺惡性腫瘤， 2000 年 MBC 被 WHO 定義為一種特殊的腫瘤實體類型[3]。MBC 的生物學形態與其他乳腺癌有一些區別，可能存在上皮樣組織、間葉細胞組織、或兩者均存在、或存在 3 種以上不同的組成成分[4]。在臨床中診斷和治療均有一定的難度，預后不理想，且缺乏相關的大樣本研究。筆者現根據已有的研究結果對 MBC 的發生、診斷、治療、預后等特點做一歸納，希望對臨床工作有所幫助。
1 MBC 的分型及發病機制
1.1 組織學分型
MBC 作為乳腺癌的一種特殊類型，在形態結構和生物化學成分上均產生了異源性成分。化生并不是成熟細胞的直接轉化，而是儲備細胞、干細胞等多能細胞的再生、增生、分化來實現的，且分化可向多種方向發展，成為多向分化[5]，因此，MBC 具有多種分型。
隨著對分型的不同認識，MBC 的分類也在逐漸改變。1981 年，WHO 乳腺腫瘤組織學分類將 MBC 分為 4 種不同的組織學類型[6]：鱗狀上皮型、梭形細胞型、軟骨/骨型及混合型（前 3 種成分的混合）。2012 年，WHO 乳腺腫瘤組織學分類（第 4 版）中將 MBC 分為 5 型[7]：低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌及伴有間質分化的癌，其中伴有間質分化的癌包括伴骨或軟骨化生的癌及其他類型的間葉分化癌。多數文獻[8-10]報道，鱗狀細胞癌為 MBC 最常見的組織學類型；伴有間質分化的癌，尤其是伴骨或軟骨化生的癌是 MBC 中最少見的一種類型[11]。
1.2 相關的發病機制
雖然 MBC 的發病機制目前仍不確定，但已有多種學說。傳統認為，MBC 具有上皮組織來源的癌性成分及間葉組織來源的異構肉瘤成分。癌性成分和異構肉瘤成分可能來自于相同或不同的干細胞，也有可能異構肉瘤成分是由癌性成分轉化而來[12]，上皮間充質轉化可能是其轉化的重要機制[13]。也有學者[14]認為，盡管 MBC 具有肌上皮的免疫表型，但也只能看作是伴有肌上皮分化的癌而不能被視為起源于肌上皮的癌。
上皮間充質轉化在乳腺癌等惡性上皮腫瘤的發生、發展及轉移中起著重要作用。在上皮間充質轉化過程中，E-cadherin 及閉合蛋白表達的缺失使細胞之間的黏附性降低，并有間質蛋白如波形蛋白及平滑肌肌動蛋白表達下調，且有成纖維樣梭形細胞的產生，促進細胞之間互相分離，從而增強了腫瘤的侵襲性及轉移性[15]。 ZEB1 作為 E-cadherin 的轉錄子抑制物，它的高表達可促進乳腺癌細胞的上述特性[16]。因此，E-cadherin 的下調及 ZEB1 的高表達是上皮間充質轉化的兩個重要的標志性變化。Snail 基因屬于鋅蛋白 Snail 超家族，可通過競爭性結合 E-cadherin 啟動子區來抑制 E-cadherin 的表達，也可促進上皮間充質轉化過程與腫瘤細胞的轉移[17]。而 E-cadherin 的轉錄激活因子，如 EP300、FOXA1、RUNX1 等，可以維持上皮細胞的狀態，防止其向惡性轉化[18]。
2 MBC 的免疫組織化學特點
對乳腺癌組織進行免疫組織化學的檢查十分有必要，不僅可以了解腫瘤組織的來源，還可以通過不同的特點將其分類，為后續的輔助治療提供依據。 2013 年 St Gallen 國際乳腺癌會議專家組以免疫組織化學為分類標準，將乳腺癌分為 4 大類：Luminal A 型、Luminal B 型（包括 HER-2 陽性及陰性型）、HER-2 過表達型及基底樣型[19]。而有研究[11, 20]指出，絕大多數 MBC 表現為基底樣型，且其雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及 HER-2 多為陰性，Ki-67 呈高水平。
基底樣型乳腺癌是指具有基底細胞基因表型并不同程度地表達基底細胞角蛋白（如 CK5、CK5/6、CK14 和 CK17）和肌上皮標志物的乳腺癌。多數研究[2, 21-22]表明，基底樣型乳腺癌的 ER、PR 及 HER-2 為陰性，與三陰性乳腺癌的免疫組織化學結果相一致，易將這二者混為一談。但也有研究[23]結果顯示，三陰性乳腺癌與基底樣型乳腺癌并不能完全等同，基底細胞角蛋白等的檢測有助于確定基底樣型乳腺癌。除此之外，相比于三陰性乳腺癌，在多數 MBC 組織中表皮生長因子受體基因過表達[24]且 YAP（Yes-associated protein）表達較高，可以提示 MBC 的上皮間充質轉化特性[25]。
MBC 的每個亞型都有各自的免疫組織化學特點。在 MBC 的各類型中，鱗狀細胞癌的 CK5 或 CK34βE12 多為陽性且血管生長因子及缺氧誘發因子 1α 有較高表達[15]，梭形細胞癌的 CK7 多為陽性且 PIK3CA 基因有較高的突變率[26]，伴骨或軟骨化生的癌 S-100 多為陽性[27-28]。
3 MBC 的診斷
3.1 臨床表現
MBC 發病率較低，發病中位年齡為 45～50 歲[29-30]。MBC 的臨床表現缺乏特異性，常表現為乳房無痛性的腫塊，若侵犯到乳房皮膚，也會有酒窩征、橘皮征等表現。與臨床較常見的浸潤性乳腺癌等相比，MBC 的腫瘤體積更大、生長更快、分化程度更低[12, 31]，其局部及遠處轉移風險較高而淋巴結轉移較少見，約 50% 的患者在 5 年內就可發生局部或者遠處轉移，腦、肺、骨為常見的轉移器官[32]。因此，MBC 的預后比浸潤性導管癌更差。
3.2 影像學及其他檢查
MBC 的診斷非常困難，與臨床表現一樣，輔助檢查也缺乏特異性。關于影像學檢查，建議所有可觸及包塊的乳腺疾病都應行超聲或鉬靶檢查[12]。在超聲檢查中，MBC 可表現為邊界不清的分葉狀、實性與囊性的混雜樣回聲影[33]。在彩色多普勒的檢查圖像中，大多數為少血流信號[34]。在乳腺鉬靶片中，MBC 與浸潤性導管癌十分相似，通常為形狀不規則、邊界清楚的高密度區或腺樣囊性的表現[10, 32]，骨化生的腫瘤有較特殊、較明顯的表現。在乳腺核磁共振檢查中，常可見到 T2 加權圖像上信號增加，這是因為 T2 高信號與腫瘤組織的壞死有關，而 MBC 的組織學顯示壞死成分較多[35]。
由于 MBC 的影像學檢查價值有限，故術前穿刺可以提供較為可靠的診斷依據。但 MBC 的亞型較多，術前通過活檢來區分及確診也較為困難[36]，因此探索一些具有特異性的分子靶點可以更好地幫助診斷。雖然術前檢查可常規按乳腺癌的三重檢查方法，但疾病的確診還是有賴于術后病理學及免疫組織化學的檢查結果。
4 MBC 的治療
4.1 傳統治療方法
由于 MBC 至今仍沒有詳細的治療指南，在臨床工作中常以浸潤性導管癌的治療指南為標準來治療 MBC。手術仍為主要的治療方式，常見的手術方法如乳腺癌改良根治術、乳腺癌根治術、保乳手術、乳腺區段切除術等，這幾種手術后的結局比較并沒有明顯差異[26, 37]。就目前而言，仍以乳腺癌改良根治術為多，且手術須保證腫瘤完全切除并切緣陰性。MBC 患者腋窩淋巴結轉移相對少見，前哨淋巴結活檢在治療中具有重要地位，若結果為陽性，則需行腋窩淋巴結清掃。
由于 MBC 免疫組織化學多表達為基底樣型，ER、PR 與 HER-2 常為陰性，故內分泌治療與靶向治療的作用很有限，此時綜合治療顯得極為重要。Luini 等[32]的研究顯示，雖然輔助性放療在 MBC 治療中的應用率較低，但是放療仍可以提高患者的總存活率并延長無病生存期；另外，Leyrer 等[36]的回顧性研究表明，輔助性放療可以控制 MBC 的局部復發。
系統性化療對于 MBC 無明顯的療效，有研究[38]認為，若 MBC 為乳腺癌干細胞發展而來，則干細胞對化療藥物不敏感就可以解釋該情況。
新輔助化療作為乳腺癌的一種治療方式，對 MBC 病情的控制能力比較有限[26, 39]，且有極少數腫瘤會發生臨床進展（尤其是具有上皮間充質轉化標志者[40]）。但有文獻[41]指出，對低級別的腺鱗癌可使用鉑類藥物進行化療，可有較好的療效。
MBC 的傳統治療方法比較局限，且采取什么治療方法才能取得較為滿意的療效目前沒有統一的定論。而且由于 MBC 有多種分型，每一種都有其獨特的生物學特征，所以在治療方式的選擇上應更為靈活。
4.2 治療新思路
由于 MBC 異質性較高，近年來很多研究提示其具有獨特的分子表達，再加上精準醫學逐漸成為惡性腫瘤治療的研究熱點，因此，“分子靶向”提供給我們很多新的治療思路。
MBC 中的梭形細胞癌較為少見，有文獻[42]報道過相關病例，手術及放療可能對低級別梭形細胞癌的局部治療有著積極的意義。
目前，已發現血管內皮生長因子及其受體在惡性腫瘤的進展中有促進作用，故使用酪氨酸激酶抑制劑進行了對于血管內皮生長因子受體的靶向治療，阿帕替尼作為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，其在針對血管內皮生長因子受體的靶向治療中起了重要作用。阿帕替尼本身已是消化系統惡性腫瘤的三線推薦用藥，而目前其對乳腺癌及肺癌的治療仍在試驗之中[43]。
CCN 家族已經被證明可以介導細胞內外的信號通路，并可在很多發展過程中起到重要作用，如在惡性腫瘤發展中作為抑癌基因或致癌基因，其中 CCN6 基因表達的缺失與上皮間充質轉化的啟動有關，可能導致乳腺癌的發生[44]。近年來，Martin 等[45]的研究表明，在 MBC 患者中 CCN6 基因呈低表達，通過進一步的體外研究發現，其表達缺失可以導致乳腺腺體的異常增生和發育；此外，在小鼠體內的 CCN6 還可作為乳腺癌的一種抑癌基因，這也給我們提供了靶向治療的新思路。
核糖體蛋白是核糖體的主要成分，在細胞內蛋白質生物合成中發揮著重要作用。有研究[46]表明，核糖體蛋白 L39（ribosomal protein L39，RPL39）可以影響細胞的“腫瘤啟動特性”，從而介導腫瘤的發生。Dave 等[47]的進一步研究指出，RPL39 不僅在三陰性乳腺癌中表達活躍，它在 MBC 中也有較高的表達。RPL39 可以通過誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）信號通路來促進腫瘤發展，而 iNOS 是由 RNA 編輯酶的腺苷脫氨酶作用于 RNA1 所驅動的，因此，iNOS 抑制劑和 RNA 編輯調節劑的使用有望給 MBC 帶來新的治療方案。
程序性死亡配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）是一種跨膜蛋白，可表達于多種細胞表面，如單核細胞、淋巴細胞等，通過與程序性死亡受體-1 結合，最終使 T 淋巴細胞增殖受抑，削弱機體的免疫應答能力[48]。近年來有研究[49]指出，PD-L1 在 MBC 中呈現高表達，而這在其他類型的乳腺癌中較少出現。由于 PD-L1 與機體免疫有密切關系，故針對它的靶向治療可增強機體對乳腺癌細胞的清除[50]。Adams[51]報道了 1 例 MBC 并 PD-L1 高表達的患者，通過聯合紫杉醇與派姆單抗對其進行了針對 PD-L1 的治療，患者因 MBC 而發生的胸壁潰爛及脈管內轉移都得到了很好、很快的控制。
由于上皮間充質轉化在 MBC 的發生、發展中的重要作用，針對上皮間充質轉化的分子靶向治療可作為新的治療思路，以阻止腫瘤的進一步發展[52]。有研究[53]表明，由于 MBC 有惡性腫瘤干細胞的表達特性，故可針對 Nestin 及 CD146 位點來進行靶向治療，以此對上皮間充質轉化過程造成干擾。Asaduzzaman 等[54]的最新研究結果表明，在 MBC 患者中 EP300 基因呈低表達狀態，一方面可促進上皮間充質轉化從而使腫瘤細胞更具有侵襲性，另一方面增強了腫瘤細胞對于紫杉醇類藥物的抵抗性，反之，EP300 的過表達可以使腫瘤細胞對上述藥物更敏感，這或許可以在我們選擇化療方案時提供一定的信息。
表皮生長因子受體基因在 MBC 中過表達，故可選擇蛋白激酶抑制劑如吉非替尼來作為一種新的治療手段[20, 24]。
Edenfield 等[55]的研究指出，MBC 患者中 ERBB4、FLT3 等基因位點突變都可以提供靶向治療的新思路，但由于 MBC 的發病率較浸潤性導管癌低，無法納入足夠的病例來進行研究，故該治療方法仍不成熟。
綜上，MBC 的治療應基于其分型、免疫組織化學等按需選擇較為合適的綜合治療方案。分子靶向治療雖不成熟，但有大的探索空間，值得我們進一步研究。
5 MBC 的預后及影響因素
5.1 MBC 的預后生存情況
雖然 MBC 患者的淋巴結轉移率較低，但是若有腋窩淋巴結轉移，患者的無進展生存期及 5 年生存率則較低[56]。且 MBC 對化療治療有較強的抵抗性，容易發生局部復發及遠處轉移，有文獻[9]報道，若發生轉移，MBC 患者的平均總生存期<1 年。
與浸潤性導管癌（非特殊型）相比，MBC 的 TNM 分期高、侵襲性強及預后差[36]。有研究[32, 57]發現，MBC 與浸潤性導管癌的無病生存期并沒有太大區別，但 MBC 的總生存率更低；且不同的 MBC 亞型之間預后存在差異，其中產生基質的 MBC 結局最好，梭形細胞以及梭形細胞與鱗狀細胞共同存在的 MBC 結局最差[57]。
近年來，越來越多的研究表明，MBC 的預后并不簡單地由它“基底樣型”的特性所決定。雖然 MBC 多具有“三陰性”乳腺癌的特征，但相比于非化生型的三陰性乳腺癌，MBC 的侵襲性更高，結局也更差[58]。
另外，西方國家與亞洲國家的 MBC 的預后結果有明顯的差別[37]，這可能與治療方式的不同有關。
總體來說，MBC 的惡性度和侵襲性強，在手術的基礎上，對放化療等輔助治療的反應不理想，患者的預后均較差。因此，更需要進一步探索新的治療方式，以期待更好的療效。
5.2 MBC 的預后影響因素
目前，尚無公認的因素來預測 MBC 的預后。Paul Wright等[1]的研究發現，對于激素受體陽性或陰性的患者來說，MBC 的 5 年生存率并沒有很大的區別，所以認為激素受體的狀態不能作為 MBC 預后的預測因素。有研究[59]指出，MBC 的亞型可作為它預后的獨立預測因素。也有研究[39, 60]認為，MBC 若腫瘤體積較大且已有淋巴結轉移，則其預后一般比較差。近年來也有部分研究[47, 55]將重點放在了基因水平，如 RPL39 的高表達、集落生長因子 1 號受體的突變，均可提示不良預后。因此，對 MBC 預測因素的研究，不應只局限在傳統的免疫組織化學、激素受體等方面，更應該將其“異質性”追根溯源，從更深的層面去探索和發現。
6 小結
MBC 作為一種強特異性的乳腺癌類型，與浸潤性導管癌相比，其發病率較低、腋窩淋巴結轉移較少，但侵襲性及惡性程度高。由于 MBC 分類復雜且臨床表現及術前檢查缺乏特異性，容易造成誤診或漏診。一旦確診，應考慮患者自身情況、腫瘤的免疫組織化學特點、分型等，結合手術、放化療、靶向治療等進行綜合性治療，以求最佳預后。但由于在治療方面仍缺乏一套較為成熟的標準，此方面仍需多加探索與總結。另外，影響預后的相關因素、MBC 各型之間的早期區分及診斷都有很大的探索空間，在今后的研究中也可對此多加關注，以為臨床工作提供更多的指導。
化生性乳腺癌（metaplastic breast cancer，MBC）是一種具有異源性成分的乳腺癌，其在臨床較為罕見，在所有的乳腺惡性腫瘤中其發病率低于 1%[1]。1973 年Huvos 等[2]首次將混合有上皮樣組織和肉瘤樣組織的乳腺腫瘤描述為一種特異性的乳腺惡性腫瘤， 2000 年 MBC 被 WHO 定義為一種特殊的腫瘤實體類型[3]。MBC 的生物學形態與其他乳腺癌有一些區別，可能存在上皮樣組織、間葉細胞組織、或兩者均存在、或存在 3 種以上不同的組成成分[4]。在臨床中診斷和治療均有一定的難度，預后不理想，且缺乏相關的大樣本研究。筆者現根據已有的研究結果對 MBC 的發生、診斷、治療、預后等特點做一歸納，希望對臨床工作有所幫助。
1 MBC 的分型及發病機制
1.1 組織學分型
MBC 作為乳腺癌的一種特殊類型，在形態結構和生物化學成分上均產生了異源性成分。化生并不是成熟細胞的直接轉化，而是儲備細胞、干細胞等多能細胞的再生、增生、分化來實現的，且分化可向多種方向發展，成為多向分化[5]，因此，MBC 具有多種分型。
隨著對分型的不同認識，MBC 的分類也在逐漸改變。1981 年，WHO 乳腺腫瘤組織學分類將 MBC 分為 4 種不同的組織學類型[6]：鱗狀上皮型、梭形細胞型、軟骨/骨型及混合型（前 3 種成分的混合）。2012 年，WHO 乳腺腫瘤組織學分類（第 4 版）中將 MBC 分為 5 型[7]：低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌及伴有間質分化的癌，其中伴有間質分化的癌包括伴骨或軟骨化生的癌及其他類型的間葉分化癌。多數文獻[8-10]報道，鱗狀細胞癌為 MBC 最常見的組織學類型；伴有間質分化的癌，尤其是伴骨或軟骨化生的癌是 MBC 中最少見的一種類型[11]。
1.2 相關的發病機制
雖然 MBC 的發病機制目前仍不確定，但已有多種學說。傳統認為，MBC 具有上皮組織來源的癌性成分及間葉組織來源的異構肉瘤成分。癌性成分和異構肉瘤成分可能來自于相同或不同的干細胞，也有可能異構肉瘤成分是由癌性成分轉化而來[12]，上皮間充質轉化可能是其轉化的重要機制[13]。也有學者[14]認為，盡管 MBC 具有肌上皮的免疫表型，但也只能看作是伴有肌上皮分化的癌而不能被視為起源于肌上皮的癌。
上皮間充質轉化在乳腺癌等惡性上皮腫瘤的發生、發展及轉移中起著重要作用。在上皮間充質轉化過程中，E-cadherin 及閉合蛋白表達的缺失使細胞之間的黏附性降低，并有間質蛋白如波形蛋白及平滑肌肌動蛋白表達下調，且有成纖維樣梭形細胞的產生，促進細胞之間互相分離，從而增強了腫瘤的侵襲性及轉移性[15]。 ZEB1 作為 E-cadherin 的轉錄子抑制物，它的高表達可促進乳腺癌細胞的上述特性[16]。因此，E-cadherin 的下調及 ZEB1 的高表達是上皮間充質轉化的兩個重要的標志性變化。Snail 基因屬于鋅蛋白 Snail 超家族，可通過競爭性結合 E-cadherin 啟動子區來抑制 E-cadherin 的表達，也可促進上皮間充質轉化過程與腫瘤細胞的轉移[17]。而 E-cadherin 的轉錄激活因子，如 EP300、FOXA1、RUNX1 等，可以維持上皮細胞的狀態，防止其向惡性轉化[18]。
2 MBC 的免疫組織化學特點
對乳腺癌組織進行免疫組織化學的檢查十分有必要，不僅可以了解腫瘤組織的來源，還可以通過不同的特點將其分類，為后續的輔助治療提供依據。 2013 年 St Gallen 國際乳腺癌會議專家組以免疫組織化學為分類標準，將乳腺癌分為 4 大類：Luminal A 型、Luminal B 型（包括 HER-2 陽性及陰性型）、HER-2 過表達型及基底樣型[19]。而有研究[11, 20]指出，絕大多數 MBC 表現為基底樣型，且其雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及 HER-2 多為陰性，Ki-67 呈高水平。
基底樣型乳腺癌是指具有基底細胞基因表型并不同程度地表達基底細胞角蛋白（如 CK5、CK5/6、CK14 和 CK17）和肌上皮標志物的乳腺癌。多數研究[2, 21-22]表明，基底樣型乳腺癌的 ER、PR 及 HER-2 為陰性，與三陰性乳腺癌的免疫組織化學結果相一致，易將這二者混為一談。但也有研究[23]結果顯示，三陰性乳腺癌與基底樣型乳腺癌并不能完全等同，基底細胞角蛋白等的檢測有助于確定基底樣型乳腺癌。除此之外，相比于三陰性乳腺癌，在多數 MBC 組織中表皮生長因子受體基因過表達[24]且 YAP（Yes-associated protein）表達較高，可以提示 MBC 的上皮間充質轉化特性[25]。
MBC 的每個亞型都有各自的免疫組織化學特點。在 MBC 的各類型中，鱗狀細胞癌的 CK5 或 CK34βE12 多為陽性且血管生長因子及缺氧誘發因子 1α 有較高表達[15]，梭形細胞癌的 CK7 多為陽性且 PIK3CA 基因有較高的突變率[26]，伴骨或軟骨化生的癌 S-100 多為陽性[27-28]。
3 MBC 的診斷
3.1 臨床表現
MBC 發病率較低，發病中位年齡為 45～50 歲[29-30]。MBC 的臨床表現缺乏特異性，常表現為乳房無痛性的腫塊，若侵犯到乳房皮膚，也會有酒窩征、橘皮征等表現。與臨床較常見的浸潤性乳腺癌等相比，MBC 的腫瘤體積更大、生長更快、分化程度更低[12, 31]，其局部及遠處轉移風險較高而淋巴結轉移較少見，約 50% 的患者在 5 年內就可發生局部或者遠處轉移，腦、肺、骨為常見的轉移器官[32]。因此，MBC 的預后比浸潤性導管癌更差。
3.2 影像學及其他檢查
MBC 的診斷非常困難，與臨床表現一樣，輔助檢查也缺乏特異性。關于影像學檢查，建議所有可觸及包塊的乳腺疾病都應行超聲或鉬靶檢查[12]。在超聲檢查中，MBC 可表現為邊界不清的分葉狀、實性與囊性的混雜樣回聲影[33]。在彩色多普勒的檢查圖像中，大多數為少血流信號[34]。在乳腺鉬靶片中，MBC 與浸潤性導管癌十分相似，通常為形狀不規則、邊界清楚的高密度區或腺樣囊性的表現[10, 32]，骨化生的腫瘤有較特殊、較明顯的表現。在乳腺核磁共振檢查中，常可見到 T2 加權圖像上信號增加，這是因為 T2 高信號與腫瘤組織的壞死有關，而 MBC 的組織學顯示壞死成分較多[35]。
由于 MBC 的影像學檢查價值有限，故術前穿刺可以提供較為可靠的診斷依據。但 MBC 的亞型較多，術前通過活檢來區分及確診也較為困難[36]，因此探索一些具有特異性的分子靶點可以更好地幫助診斷。雖然術前檢查可常規按乳腺癌的三重檢查方法，但疾病的確診還是有賴于術后病理學及免疫組織化學的檢查結果。
4 MBC 的治療
4.1 傳統治療方法
由于 MBC 至今仍沒有詳細的治療指南，在臨床工作中常以浸潤性導管癌的治療指南為標準來治療 MBC。手術仍為主要的治療方式，常見的手術方法如乳腺癌改良根治術、乳腺癌根治術、保乳手術、乳腺區段切除術等，這幾種手術后的結局比較并沒有明顯差異[26, 37]。就目前而言，仍以乳腺癌改良根治術為多，且手術須保證腫瘤完全切除并切緣陰性。MBC 患者腋窩淋巴結轉移相對少見，前哨淋巴結活檢在治療中具有重要地位，若結果為陽性，則需行腋窩淋巴結清掃。
由于 MBC 免疫組織化學多表達為基底樣型，ER、PR 與 HER-2 常為陰性，故內分泌治療與靶向治療的作用很有限，此時綜合治療顯得極為重要。Luini 等[32]的研究顯示，雖然輔助性放療在 MBC 治療中的應用率較低，但是放療仍可以提高患者的總存活率并延長無病生存期；另外，Leyrer 等[36]的回顧性研究表明，輔助性放療可以控制 MBC 的局部復發。
系統性化療對于 MBC 無明顯的療效，有研究[38]認為，若 MBC 為乳腺癌干細胞發展而來，則干細胞對化療藥物不敏感就可以解釋該情況。
新輔助化療作為乳腺癌的一種治療方式，對 MBC 病情的控制能力比較有限[26, 39]，且有極少數腫瘤會發生臨床進展（尤其是具有上皮間充質轉化標志者[40]）。但有文獻[41]指出，對低級別的腺鱗癌可使用鉑類藥物進行化療，可有較好的療效。
MBC 的傳統治療方法比較局限，且采取什么治療方法才能取得較為滿意的療效目前沒有統一的定論。而且由于 MBC 有多種分型，每一種都有其獨特的生物學特征，所以在治療方式的選擇上應更為靈活。
4.2 治療新思路
由于 MBC 異質性較高，近年來很多研究提示其具有獨特的分子表達，再加上精準醫學逐漸成為惡性腫瘤治療的研究熱點，因此，“分子靶向”提供給我們很多新的治療思路。
MBC 中的梭形細胞癌較為少見，有文獻[42]報道過相關病例，手術及放療可能對低級別梭形細胞癌的局部治療有著積極的意義。
目前，已發現血管內皮生長因子及其受體在惡性腫瘤的進展中有促進作用，故使用酪氨酸激酶抑制劑進行了對于血管內皮生長因子受體的靶向治療，阿帕替尼作為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，其在針對血管內皮生長因子受體的靶向治療中起了重要作用。阿帕替尼本身已是消化系統惡性腫瘤的三線推薦用藥，而目前其對乳腺癌及肺癌的治療仍在試驗之中[43]。
CCN 家族已經被證明可以介導細胞內外的信號通路，并可在很多發展過程中起到重要作用，如在惡性腫瘤發展中作為抑癌基因或致癌基因，其中 CCN6 基因表達的缺失與上皮間充質轉化的啟動有關，可能導致乳腺癌的發生[44]。近年來，Martin 等[45]的研究表明，在 MBC 患者中 CCN6 基因呈低表達，通過進一步的體外研究發現，其表達缺失可以導致乳腺腺體的異常增生和發育；此外，在小鼠體內的 CCN6 還可作為乳腺癌的一種抑癌基因，這也給我們提供了靶向治療的新思路。
核糖體蛋白是核糖體的主要成分，在細胞內蛋白質生物合成中發揮著重要作用。有研究[46]表明，核糖體蛋白 L39（ribosomal protein L39，RPL39）可以影響細胞的“腫瘤啟動特性”，從而介導腫瘤的發生。Dave 等[47]的進一步研究指出，RPL39 不僅在三陰性乳腺癌中表達活躍，它在 MBC 中也有較高的表達。RPL39 可以通過誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）信號通路來促進腫瘤發展，而 iNOS 是由 RNA 編輯酶的腺苷脫氨酶作用于 RNA1 所驅動的，因此，iNOS 抑制劑和 RNA 編輯調節劑的使用有望給 MBC 帶來新的治療方案。
程序性死亡配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）是一種跨膜蛋白，可表達于多種細胞表面，如單核細胞、淋巴細胞等，通過與程序性死亡受體-1 結合，最終使 T 淋巴細胞增殖受抑，削弱機體的免疫應答能力[48]。近年來有研究[49]指出，PD-L1 在 MBC 中呈現高表達，而這在其他類型的乳腺癌中較少出現。由于 PD-L1 與機體免疫有密切關系，故針對它的靶向治療可增強機體對乳腺癌細胞的清除[50]。Adams[51]報道了 1 例 MBC 并 PD-L1 高表達的患者，通過聯合紫杉醇與派姆單抗對其進行了針對 PD-L1 的治療，患者因 MBC 而發生的胸壁潰爛及脈管內轉移都得到了很好、很快的控制。
由于上皮間充質轉化在 MBC 的發生、發展中的重要作用，針對上皮間充質轉化的分子靶向治療可作為新的治療思路，以阻止腫瘤的進一步發展[52]。有研究[53]表明，由于 MBC 有惡性腫瘤干細胞的表達特性，故可針對 Nestin 及 CD146 位點來進行靶向治療，以此對上皮間充質轉化過程造成干擾。Asaduzzaman 等[54]的最新研究結果表明，在 MBC 患者中 EP300 基因呈低表達狀態，一方面可促進上皮間充質轉化從而使腫瘤細胞更具有侵襲性，另一方面增強了腫瘤細胞對于紫杉醇類藥物的抵抗性，反之，EP300 的過表達可以使腫瘤細胞對上述藥物更敏感，這或許可以在我們選擇化療方案時提供一定的信息。
表皮生長因子受體基因在 MBC 中過表達，故可選擇蛋白激酶抑制劑如吉非替尼來作為一種新的治療手段[20, 24]。
Edenfield 等[55]的研究指出，MBC 患者中 ERBB4、FLT3 等基因位點突變都可以提供靶向治療的新思路，但由于 MBC 的發病率較浸潤性導管癌低，無法納入足夠的病例來進行研究，故該治療方法仍不成熟。
綜上，MBC 的治療應基于其分型、免疫組織化學等按需選擇較為合適的綜合治療方案。分子靶向治療雖不成熟，但有大的探索空間，值得我們進一步研究。
5 MBC 的預后及影響因素
5.1 MBC 的預后生存情況
雖然 MBC 患者的淋巴結轉移率較低，但是若有腋窩淋巴結轉移，患者的無進展生存期及 5 年生存率則較低[56]。且 MBC 對化療治療有較強的抵抗性，容易發生局部復發及遠處轉移，有文獻[9]報道，若發生轉移，MBC 患者的平均總生存期<1 年。
與浸潤性導管癌（非特殊型）相比，MBC 的 TNM 分期高、侵襲性強及預后差[36]。有研究[32, 57]發現，MBC 與浸潤性導管癌的無病生存期并沒有太大區別，但 MBC 的總生存率更低；且不同的 MBC 亞型之間預后存在差異，其中產生基質的 MBC 結局最好，梭形細胞以及梭形細胞與鱗狀細胞共同存在的 MBC 結局最差[57]。
近年來，越來越多的研究表明，MBC 的預后并不簡單地由它“基底樣型”的特性所決定。雖然 MBC 多具有“三陰性”乳腺癌的特征，但相比于非化生型的三陰性乳腺癌，MBC 的侵襲性更高，結局也更差[58]。
另外，西方國家與亞洲國家的 MBC 的預后結果有明顯的差別[37]，這可能與治療方式的不同有關。
總體來說，MBC 的惡性度和侵襲性強，在手術的基礎上，對放化療等輔助治療的反應不理想，患者的預后均較差。因此，更需要進一步探索新的治療方式，以期待更好的療效。
5.2 MBC 的預后影響因素
目前，尚無公認的因素來預測 MBC 的預后。Paul Wright等[1]的研究發現，對于激素受體陽性或陰性的患者來說，MBC 的 5 年生存率并沒有很大的區別，所以認為激素受體的狀態不能作為 MBC 預后的預測因素。有研究[59]指出，MBC 的亞型可作為它預后的獨立預測因素。也有研究[39, 60]認為，MBC 若腫瘤體積較大且已有淋巴結轉移，則其預后一般比較差。近年來也有部分研究[47, 55]將重點放在了基因水平，如 RPL39 的高表達、集落生長因子 1 號受體的突變，均可提示不良預后。因此，對 MBC 預測因素的研究，不應只局限在傳統的免疫組織化學、激素受體等方面，更應該將其“異質性”追根溯源，從更深的層面去探索和發現。
6 小結
MBC 作為一種強特異性的乳腺癌類型，與浸潤性導管癌相比，其發病率較低、腋窩淋巴結轉移較少，但侵襲性及惡性程度高。由于 MBC 分類復雜且臨床表現及術前檢查缺乏特異性，容易造成誤診或漏診。一旦確診，應考慮患者自身情況、腫瘤的免疫組織化學特點、分型等，結合手術、放化療、靶向治療等進行綜合性治療，以求最佳預后。但由于在治療方面仍缺乏一套較為成熟的標準，此方面仍需多加探索與總結。另外，影響預后的相關因素、MBC 各型之間的早期區分及診斷都有很大的探索空間，在今后的研究中也可對此多加關注，以為臨床工作提供更多的指導。