引用本文： 王宜文, 胡孔旺. 普外科圍手術期抗栓治療管理進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(6): 754-760. doi: 10.7507/1007-9424.201711029 復制
靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是外科手術后常見的并發癥，包括肺血栓栓塞癥（pulmonary embolism，PE）和深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）這兩種疾病。對于沒有采取任何預防措施的普通外科患者，圍手術期 DVT 的發生率為 10%～40%[1]。風險創傷更大的大型手術患者同時合并有多種 VTE 風險因素時（高齡、既往卒中、腫瘤等），其致死性 PE 發生率則高達約 5%[2-3]。在亞洲人群當中，對于沒有接受抗凝預防的手術患者，術后 DVT 的發生率為 13%，相關有癥狀的 PE 的發生率約為 1%[4]。有證據[5-6]表明，如果采取了有效合理的預防措施，圍手術期 DVT 的相對風險可降低 50%～60%，PE 的相對風險可以降低 66.7%。普外科圍手術期血栓栓塞事件發生很普遍，對患者的危害極大。因此對于外科醫師來說，其不僅要認識目前 VTE 發生的危險性，還需要掌握如何在圍手術期進行有效的預防。筆者現就普外科圍手術期抗栓治療管理的進展作一綜述。
1 圍手術期 VTE 的預防
1.1 VTE 形成的危險因素
VTE 的發生主要與靜脈血管損傷、靜脈血流瘀滯和血液高凝狀態有關。VTE 形成的危險因素主要包括個體化因素和相關手術操作因素[7-8]。① 個體化因素包括：高齡、既往卒中、房顫、機械心臟瓣膜置換術后、VTE 病史、腫瘤及相關治療史、肥胖、妊娠及產后、感染（如膿毒血癥）、炎癥性腸病（如潰瘍性結腸炎）、長期臥床、關節制動，長期中心靜脈置管、遺傳性易栓癥（如異常纖維蛋白原血癥和遺傳性抗凝血酶缺乏）、慢性腎臟疾病（如腎病綜合征）、口服避孕藥等。② 手術操作因素包括：手術方式、操作類型、手術時間、麻醉方式等。手術時間越長，手術方式越復雜，VTE 風險越高，且涉及到重要器官及大血管的手術患者的 VTE 風險都相對較高。全身麻醉患者的 VTE 風險也比局部麻醉患者更高[9]。
1.2 普通外科患者 VTE 的評估方法及預防策略
臨床醫師在術前要對普通外科患者進行相關的 VTE 風險及出血風險評估，根據相關評估風險結果并結合患者具體情況，來考慮是否需要給予患者 VTE 預防及選擇預防的方法。
1.2.1 VTE 風險評估
VTE 風險評估模型有很多種，目前臨床上推薦使用 Caprini 模型對普通外科患者進行 VTE 風險評估（表 1[10]）。不同類型手術的出血風險評估方法見表 2[11]。
表1
VTE 風險評估模型（Caprini 模型）[10]
表2
不同類型手術操作的出血風險評估[11]
1.2.2 VTE 的預防及治療策略
根據 Caprini 評分及相應手術出血風險評估標準，對于圍手術期患者的初步預防建議[12]如下。① 對于術后患者建議早期下床活動以防止 DVT 和 PE 不良并發癥的發生。② 對于低度危險及以上患者，需要適時動態觀察評估患者的血栓形成及出血風險的變化，以給予對應的治療措施：對于低度 VTE 風險患者最好給予早期機械性預防措施，如穿彈力襪或者規律使用間歇充氣加壓泵（intermittent pneumatic compression，IPC）。③ 對于中度 VTE 風險不伴有高出血風險患者，術前給予皮下注射小劑量普通肝素、低分子肝素或者使用 IPC；對于中度 VTE 風險伴有高出血風險的患者建議使用 IPC。④ 對于高度 VTE 風險不伴有高出血風險的患者，術前給予皮下注射小劑量普通肝素或低分子肝素，建議同時使用彈力襪或者 IPC。⑤ 對于高度 VTE 風險伴有高出血風險的患者需要先長期使用 IPC，直到相關檢查或監測提示出血風險顯著降低時，才可以開始使用合適的抗凝藥物。一般先考慮使用肝素，如果有肝素禁忌證則可以考慮使用磺達肝葵鈉或者小劑量阿司匹林。與低分子肝素相比，磺達肝葵鈉雖能更有效降低 VTE 風險，但其造成的出血風險也更高。⑥ 對于手術患者一般預防 1～2 周或者到患者出院。⑦ 對于高度 VTE 風險患者，如高齡的腹盆腔惡性腫瘤患者，一般建議給予患者 4 周的低分子肝素預防。
2 圍手術期橋接抗凝治療
2.1 橋接抗凝治療概述
在圍手術期間以合適劑量的普通肝素或低分子肝素去暫時替代維生素 K 拮抗劑（VKA）治療的方法稱為傳統的橋接抗凝治療[13-14]。有些慢性房顫、心臟機械瓣膜置換及具有 VTE 病史患者，需要長期服用抗凝藥物或者抗血小板藥物。對于這些長期服用抗栓藥物并需要行外科手術的患者，藥物引起的凝血功能異常會直接影響到手術的安全及患者的術后康復，因此需要對圍手術期患者進行多學科綜合評估，并根據具體評估情況來決定圍手術期是否應該暫停抗栓藥物治療，以及在停藥期間是否需要進行相應的橋接抗凝治療[15]。橋接抗凝治療對于圍手術期處理是一把雙刃劍，合適的橋接抗凝治療可以有效減少血栓及出血并發癥的發生，但不合理的橋接抗凝方案可能不僅不能減少血栓栓塞并發癥的發生，還會引起圍手術期出血風險的增加[16]。對于接受過渡階段治療的患者，VKA 在中小型手術后 12～24 h 即可恢復應用；對于大型手術及出血風險較高的患者，肝素可以推遲到術后 3 d 或待患者的凝血系統功能趨于穩定后再使用[17]。傳統的橋接抗凝是以肝素來替代 VKA 進行過渡治療。目前也有研究[18]表明，對于上述需要長期抗栓的患者，若給予的是新型口服抗凝藥物，在圍手術期則不需要進行橋接抗凝治療。新型口服抗凝藥物相對于其他傳統抗凝藥物，其起效作用快且在用藥過程中不需要實時監測，只需要了解相關用藥指征和在術前注意把握停藥時間即可有效降低圍手術期血栓栓塞及出血不良事件的風險[19]。
2.2 房顫患者的橋接抗凝治療
房顫患者是否需要橋接抗凝治療取決于每例患者的具體病情。研究[20]表明，房顫患者圍手術期發生栓塞的風險要比無房顫患者要高，提示有必要對圍手術期房顫患者進行非瓣膜房顫患者風險評估評分（CHADS2 評分），然后根據 CHADS2 評分進行血栓栓塞風險分層。一般認為，對于高度血栓栓塞風險患者（如 CHADS2 評分≥5 分、3 個月內出現卒中或短暫性腦缺血發作）推薦接受橋接抗凝治療；而對于低中度血栓栓塞風險的房顫患者（CHADS2 評分≤4 分），并不推薦給予圍手術期橋接抗凝治療[21]。但對于房顫患者在圍手術期是否需要橋接抗凝治療的爭論一直存在。Douketis 等[22]的研究表明，對于接受華法林治療的房顫患者，在接受手術或其他侵入性操作前中斷華法林治療后，不進行肝素橋接抗凝治療與進行圍手術期肝素橋接抗凝治療相比，前者并不增加術后血栓栓塞風險，反而還會降低術后相關出血風險，提示房顫患者在圍手術期進行肝素橋接治療可能是不必要的。對房顫患者進行橋接抗凝還需要更多的循證醫學證據，具體實施時還需結合患者的個體化條件。
2.3 心臟機械瓣膜置換患者的橋接抗凝治療
心臟機械瓣膜置換患者術后 3 個月內形成血栓栓塞的風險較高。心臟不同部位及不同形狀的瓣膜置換后栓塞的發生風險不同：二尖瓣相對主動脈瓣膜置換其栓塞風險更高；傳統的籠球形瓣膜置換術后的栓塞風險較傾斜蝶形瓣膜也更高[23]。心臟機械瓣膜置換術后潛在血栓栓塞風險比較高的患者需要服用 VKA，對于血栓栓塞風險較高（如二尖瓣置換、籠球瓣或傾斜碟形主動脈瓣置換術、機械瓣膜置換 6 個月內卒中或短暫性腦缺血發作）的患者，在接受手術治療時，圍手術期應用肝素橋接抗凝治療是有必要的[24]。與普通肝素相比，低分子肝素可以降低機械瓣膜置換患者圍手術期橋接治療后的血栓栓塞及出血風險[25]。在應用肝素橋接抗凝時要實時監測患者的器官功能狀態，同時確保凝血功能的各項指標在允許的正常范圍之內。此外，還可以應用合適劑量的魚精蛋白以拮抗肝素引起的出血并發癥。
2.4 既往有 VTE 病史患者的橋接抗凝治療
對于既往有 VTE 病史的患者，若在圍手術期間處理不當，術后發生栓塞的風險會明顯增高，同時也可能發生不良出血事件。需要對這些患者發生潛在血栓栓塞的風險進行分層[26]，筆者歸納如下。① 高度危險：3 個月內 VTE 病史及明顯血栓形成風險（體內蛋白 S、蛋白 C及抗凝血酶缺乏，有抗磷脂抗體等情況時）；② 中度危險：既往 3～12 個月內 VTE 病史；③ 低度危險：不明顯血栓形成風險（Leiden 雜合子和凝血酶原基因變異）、VTE 復發、癌癥姑息性治療半年內及既往 VTE 病史超過 1 年且沒有合并其他危險因素。有研究[15-16]表明，對于中高度危險分層的患者，在圍手術期間推薦接受肝素橋接抗凝治療；對于低度危險分層的患者不需要進行肝素橋接抗凝治療。對高出血但低凝風險的患者，需要去臨時停用抗凝治療而不是去橋接治療，因在這些患者當中，進行橋接治療不能降低血栓栓塞風險，反而會增加出血風險。
3 圍手術期新型直接口服抗凝藥物的應用
3.1 新型口服抗凝藥物的特點
目前常見的新型口服抗凝藥物有達比加群酯、阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班，其特點見表 3[27]。
表3
幾種新型口服抗凝藥物比較[27]
3.2 圍手術期新型口服抗凝藥物的應用
3.2.1 術前口服抗凝藥物的停藥時間
對于行擇期手術的正在服用新型口服抗凝藥物的患者，圍手術期口服抗凝藥何時停止主要是根據藥物的生物半衰期、藥物腎臟代謝程度、患者的腎功能情況等。一般口服抗凝藥物需要在體內經過至少 2～3 個生物半衰期后再行手術治療，這樣可以有效降低術后血栓栓塞及出血風險[28]。新型口服抗凝藥物起效快，藥物在體內代謝也相對比較快，對于一般風險手術患者可在術前 48 h 內停止口服直接抗凝藥。隨著出血風險的不斷增加，這些新型口服抗凝藥的術前停止時間是需要不斷延長的。如果患者存在腎功能清除障礙，那么術前停藥時間也應該適當延長，具體參考表 4[29]。
表4
不同新型口服抗凝藥物的術前停藥時間[29]
3.2.2 術后啟用抗凝藥物的時間
在術后何時啟用抗凝藥物需要綜合考慮手術創傷的大小及出血風險的高低。對于大多數外科手術和操作來說，術后重新啟用新型口服抗凝藥物需要至少等到術后 1～2 d，部分患者需要適當延長到術后 5 d[28]。術后抗凝藥物的使用需要小劑量逐漸遞增到術前使用量，過早的大劑量使用會增加出血風險。新型口服抗凝藥物的拮抗劑目前也在研究當中，它們能在短時間內有效逆轉新型口服抗凝藥物引起的出血并發癥。Idarucizumab 是治療達比加群酯過度抗凝引起出血的第 1 類有效逆轉劑，2015 年 10 月被 FDA 批準用于臨床[30]。Andexanet alfa 是一種新型的直接 Xa 因子抑制劑逆轉劑，能逆轉利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班的抗凝效果，達到短時間內止血目的，目前還在研究中、未被批準進入臨床[31]。
4 圍手術期抗血小板藥物的應用
4.1 抗血小板藥物概述
抗血小板藥物目前在心腦血管疾病的預防和治療當中應用很廣泛，特別是在經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和急性冠狀動脈綜合征（acutecoronary syndrome，ACS）患者當中。聯合雙抗血小板藥物治療能有效減少 PCI 術后引起的支架內血栓形成，而圍手術期不適當的停藥會造成血栓形成、心肌梗塞甚至死亡。
4.2 不同抗血小板藥物的特點比較
目前常用的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛、阿昔單抗、依替巴肽及替羅非班，其特點見表 5[32-33]。
4.3 應用抗血小板藥物后圍手術期心血管風險評估
對外科手術患者進行常規心血管風險評估時，以及對高風險心臟病患者接受復雜高風險手術前，需要多學科評估具體風險。不同手術操作 1 個月內不良心血管事件的風險分級見表 6[34]。
表6
不同手術操作 1 個月內不良心血管事件風險分級[34]
4.4 圍手術期抗血小板藥物治療管理
圍手術期抗血小板藥物治療管理是一個挑戰。對于有高出血風險的擇期手術患者需要停用抗血小板藥物一段時間，而對于出血風險低的小手術患者，可以不停用抗血小板藥物。術者需要精確預測圍手術期出血風險，如果同時存在高心血管事件風險，則抗血小板治療需要持續一段時間且手術需要擇期安排；對于低心血管事件風險患者，抗血小板藥物需要在術前適時停止[35]。常規抗血小板藥物的生物半衰期都相對比較長，一般需要術前 7～10 d 停藥[28, 35]。GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑（如阿昔單抗、依替巴肽及替羅非班）為靜脈用藥，已經被 FDA 批準應用到 PCI 和 ACS 的治療當中[35]。這些藥物起效快，藥效持續時間相對較短，對于術前服用這類藥物的患者來說，術前藥物停止時間可以相應縮短。對于使用雙聯抗血小板藥物的冠脈支架置入患者，需要推遲手術至裸金屬支架置入后 6 周以上，而對于藥物洗脫支架置入者則需要 6 個月以上[36]。理想情況下，擇期手術都應推遲至冠脈支架置入后 1 年以上[36]。如果患者必須于支架置入后近期接受手術治療，那么應盡量在圍手術期保留雙聯抗血小板治療，至少需要保留阿司匹林治療[36]。如果患者在裸金屬支架置入 6 周或者藥物洗脫支架置入 6 個月以后進行高出血風險手術，患者應持續不停用阿司匹林但需要在術前擇期停用氯吡格雷；對于低出血風險手術患者需要保留雙聯抗血小板治療[36]。對于術前停用的抗血小板藥物一般在術后 1 d 恢復使用。術前冠脈支架置入患者應用雙聯抗血小板藥物后若發生出血，術前需輸注血小板或者其他止血藥物。對這些長期服用抗血小板藥物的患者是否能在圍手術期進行肝素橋接抗凝還是缺乏證據；同時，對能否在圍手術期應用藥效持續時間相對較短的 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑替代藥效持續時間相對較長的抗血小板藥物以進行過渡階段治療，也還在研究當中[37]。
5 抗栓治療患者急診手術的處理
醫生面對長期口服抗凝藥物及抗血小板藥物的患者在遭遇特殊疾病、需要急診手術處理時，需要對患者進行詳細的體格檢查及病史詢問，通過了解患者術前抗栓藥物的最近一次使用時間及使用量來判斷藥物在體內的代謝情況，評估患者是否能夠立即接受手術治療。術前需要檢測患者的血常規及凝血功能，了解患者的血小板功能是否正常，同時需判斷國際標準化比值（INR）是否在正常范圍之內。一般情況下 INR<1.5 時，大多數手術都可以安全進行，而不需要進行特殊處置[38]。對于術前口服 VKA（如華法林等）藥物的患者，若需要急診手術而術前檢查示 INR 延長，則可以術前給予患者輸注血漿或凝血酶原復合物。術前口服氯吡格雷等抗血小板藥物的患者，若行急診手術時出血，可以給予輸注氨甲環酸等抗纖溶藥物或補充纖維蛋白原。對于特殊急診手術患者，若在圍手術期不能停用阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板藥物，可以暫時用 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑替代以進行短暫的橋接抗凝治療，以減少圍手術期相關栓塞及出血事件的發生[36]。
6 圍手術期止血劑的應用
圍手術期選擇止血藥時，應明確患者的凝血功能狀態，同時要了解不同止血藥物的藥理特性及作用機制，嚴格掌握適應證，合理個體化使用止血藥。不合理的使用止血藥物可能會引起術后 VTE 的發生。止血藥物的使用有特定的適應證，除了凝血功能嚴重障礙外，止血藥物的相對適應證為[39]：特定的凝血因子缺乏（如血友病）；年老體衰、既往有手術大出血病史而無血栓病史的患者；嚴重貧血及大出血經輸血后難以糾正的患者；術中有明顯的出血、超過 800 mL 且經過補液稀釋血液的患者。外科手術的創傷較大、操作粗暴傷及血管及組織、手術時間過長、術中止血不徹底等都容易導致術后發生出血。臨床上術后止血劑的不規范使用現象越來越普遍。但對高凝狀態的患者（如高齡、肥胖、合并糖尿病、高血脂等）盲目地大量應用止血藥物，則會明顯增加術后 VTE 的形成風險。惡性腫瘤患者體內可合成釋放促凝血因子和癌癥促凝物質以激活體內凝血系統，在各個環節激活血小板，引起血小板粘附聚集[40]。另外腫瘤患者的臥床時間相對較長，術后血流瘀滯，血液黏稠度增高，腫瘤侵犯、壓迫周圍血管還會引起血管壁的損傷，因而術后血栓栓塞的風險較高。因此對惡性腫瘤患者在術后應用止血藥物也需要特別慎重[41]。高凝狀態的患者圍手術期一般不用止血藥，尤其對于慢性房顫、卒中及左心房附壁血栓在圍手術期無明顯出血的患者，在圍手術期禁用止血藥[42]。圍手術期止血藥物一般只提倡在患者需要的條件下于術前及術中適量使用，以防止術中出血、使手術視野清晰、避免血腫形成等。對于術后患者，由于其血液處于高凝狀態，一般不提倡使用止血藥物。術后只有在有適應證條件下合理使用止血藥，才能有效避免血栓栓塞及出血并發癥的發生。
7 小結
目前，臨床上術后血栓栓塞事件不斷增多，但通過術前評估相關栓塞風險而制定合理個體化的圍手術期抗栓治療方案仍是一個挑戰。在圍手術期對特殊患者，如房顫、心臟機械瓣膜置換術后、既往 VTE 病史以及冠脈支架置入患者，如何進行有效科學的抗栓治療也是一個難點。對于臨床醫師來說，抗栓治療是多學科結合的管理，它需要我們了解 VTE 的發病機制，并需在掌握不同抗栓藥物藥理特性及作用機制的同時結合患者的具體情況，以設計個體化的抗栓治療方案。同時，在圍手術期合理應用止血藥也能有效避免術后 VTE 的發生。在市場經濟時代，新型口服抗凝藥物及抗血小板藥物不斷涌現，并出現了新型口服抗凝藥物逆轉劑，這對臨床醫師來說是一個機遇也更是一個大的挑戰。如何去平衡好血栓栓塞與出血之間的平衡是一個富有爭議但也不斷發展進步的話題，需要我們去學習并加以掌握，以應用于臨床，從而更好地為患者服務。
靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是外科手術后常見的并發癥，包括肺血栓栓塞癥（pulmonary embolism，PE）和深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）這兩種疾病。對于沒有采取任何預防措施的普通外科患者，圍手術期 DVT 的發生率為 10%～40%[1]。風險創傷更大的大型手術患者同時合并有多種 VTE 風險因素時（高齡、既往卒中、腫瘤等），其致死性 PE 發生率則高達約 5%[2-3]。在亞洲人群當中，對于沒有接受抗凝預防的手術患者，術后 DVT 的發生率為 13%，相關有癥狀的 PE 的發生率約為 1%[4]。有證據[5-6]表明，如果采取了有效合理的預防措施，圍手術期 DVT 的相對風險可降低 50%～60%，PE 的相對風險可以降低 66.7%。普外科圍手術期血栓栓塞事件發生很普遍，對患者的危害極大。因此對于外科醫師來說，其不僅要認識目前 VTE 發生的危險性，還需要掌握如何在圍手術期進行有效的預防。筆者現就普外科圍手術期抗栓治療管理的進展作一綜述。
1 圍手術期 VTE 的預防
1.1 VTE 形成的危險因素
VTE 的發生主要與靜脈血管損傷、靜脈血流瘀滯和血液高凝狀態有關。VTE 形成的危險因素主要包括個體化因素和相關手術操作因素[7-8]。① 個體化因素包括：高齡、既往卒中、房顫、機械心臟瓣膜置換術后、VTE 病史、腫瘤及相關治療史、肥胖、妊娠及產后、感染（如膿毒血癥）、炎癥性腸病（如潰瘍性結腸炎）、長期臥床、關節制動，長期中心靜脈置管、遺傳性易栓癥（如異常纖維蛋白原血癥和遺傳性抗凝血酶缺乏）、慢性腎臟疾病（如腎病綜合征）、口服避孕藥等。② 手術操作因素包括：手術方式、操作類型、手術時間、麻醉方式等。手術時間越長，手術方式越復雜，VTE 風險越高，且涉及到重要器官及大血管的手術患者的 VTE 風險都相對較高。全身麻醉患者的 VTE 風險也比局部麻醉患者更高[9]。
1.2 普通外科患者 VTE 的評估方法及預防策略
臨床醫師在術前要對普通外科患者進行相關的 VTE 風險及出血風險評估，根據相關評估風險結果并結合患者具體情況，來考慮是否需要給予患者 VTE 預防及選擇預防的方法。
1.2.1 VTE 風險評估
VTE 風險評估模型有很多種，目前臨床上推薦使用 Caprini 模型對普通外科患者進行 VTE 風險評估（表 1[10]）。不同類型手術的出血風險評估方法見表 2[11]。
表1
VTE 風險評估模型（Caprini 模型）[10]
表2
不同類型手術操作的出血風險評估[11]
1.2.2 VTE 的預防及治療策略
根據 Caprini 評分及相應手術出血風險評估標準，對于圍手術期患者的初步預防建議[12]如下。① 對于術后患者建議早期下床活動以防止 DVT 和 PE 不良并發癥的發生。② 對于低度危險及以上患者，需要適時動態觀察評估患者的血栓形成及出血風險的變化，以給予對應的治療措施：對于低度 VTE 風險患者最好給予早期機械性預防措施，如穿彈力襪或者規律使用間歇充氣加壓泵（intermittent pneumatic compression，IPC）。③ 對于中度 VTE 風險不伴有高出血風險患者，術前給予皮下注射小劑量普通肝素、低分子肝素或者使用 IPC；對于中度 VTE 風險伴有高出血風險的患者建議使用 IPC。④ 對于高度 VTE 風險不伴有高出血風險的患者，術前給予皮下注射小劑量普通肝素或低分子肝素，建議同時使用彈力襪或者 IPC。⑤ 對于高度 VTE 風險伴有高出血風險的患者需要先長期使用 IPC，直到相關檢查或監測提示出血風險顯著降低時，才可以開始使用合適的抗凝藥物。一般先考慮使用肝素，如果有肝素禁忌證則可以考慮使用磺達肝葵鈉或者小劑量阿司匹林。與低分子肝素相比，磺達肝葵鈉雖能更有效降低 VTE 風險，但其造成的出血風險也更高。⑥ 對于手術患者一般預防 1～2 周或者到患者出院。⑦ 對于高度 VTE 風險患者，如高齡的腹盆腔惡性腫瘤患者，一般建議給予患者 4 周的低分子肝素預防。
2 圍手術期橋接抗凝治療
2.1 橋接抗凝治療概述
在圍手術期間以合適劑量的普通肝素或低分子肝素去暫時替代維生素 K 拮抗劑（VKA）治療的方法稱為傳統的橋接抗凝治療[13-14]。有些慢性房顫、心臟機械瓣膜置換及具有 VTE 病史患者，需要長期服用抗凝藥物或者抗血小板藥物。對于這些長期服用抗栓藥物并需要行外科手術的患者，藥物引起的凝血功能異常會直接影響到手術的安全及患者的術后康復，因此需要對圍手術期患者進行多學科綜合評估，并根據具體評估情況來決定圍手術期是否應該暫停抗栓藥物治療，以及在停藥期間是否需要進行相應的橋接抗凝治療[15]。橋接抗凝治療對于圍手術期處理是一把雙刃劍，合適的橋接抗凝治療可以有效減少血栓及出血并發癥的發生，但不合理的橋接抗凝方案可能不僅不能減少血栓栓塞并發癥的發生，還會引起圍手術期出血風險的增加[16]。對于接受過渡階段治療的患者，VKA 在中小型手術后 12～24 h 即可恢復應用；對于大型手術及出血風險較高的患者，肝素可以推遲到術后 3 d 或待患者的凝血系統功能趨于穩定后再使用[17]。傳統的橋接抗凝是以肝素來替代 VKA 進行過渡治療。目前也有研究[18]表明，對于上述需要長期抗栓的患者，若給予的是新型口服抗凝藥物，在圍手術期則不需要進行橋接抗凝治療。新型口服抗凝藥物相對于其他傳統抗凝藥物，其起效作用快且在用藥過程中不需要實時監測，只需要了解相關用藥指征和在術前注意把握停藥時間即可有效降低圍手術期血栓栓塞及出血不良事件的風險[19]。
2.2 房顫患者的橋接抗凝治療
房顫患者是否需要橋接抗凝治療取決于每例患者的具體病情。研究[20]表明，房顫患者圍手術期發生栓塞的風險要比無房顫患者要高，提示有必要對圍手術期房顫患者進行非瓣膜房顫患者風險評估評分（CHADS2 評分），然后根據 CHADS2 評分進行血栓栓塞風險分層。一般認為，對于高度血栓栓塞風險患者（如 CHADS2 評分≥5 分、3 個月內出現卒中或短暫性腦缺血發作）推薦接受橋接抗凝治療；而對于低中度血栓栓塞風險的房顫患者（CHADS2 評分≤4 分），并不推薦給予圍手術期橋接抗凝治療[21]。但對于房顫患者在圍手術期是否需要橋接抗凝治療的爭論一直存在。Douketis 等[22]的研究表明，對于接受華法林治療的房顫患者，在接受手術或其他侵入性操作前中斷華法林治療后，不進行肝素橋接抗凝治療與進行圍手術期肝素橋接抗凝治療相比，前者并不增加術后血栓栓塞風險，反而還會降低術后相關出血風險，提示房顫患者在圍手術期進行肝素橋接治療可能是不必要的。對房顫患者進行橋接抗凝還需要更多的循證醫學證據，具體實施時還需結合患者的個體化條件。
2.3 心臟機械瓣膜置換患者的橋接抗凝治療
心臟機械瓣膜置換患者術后 3 個月內形成血栓栓塞的風險較高。心臟不同部位及不同形狀的瓣膜置換后栓塞的發生風險不同：二尖瓣相對主動脈瓣膜置換其栓塞風險更高；傳統的籠球形瓣膜置換術后的栓塞風險較傾斜蝶形瓣膜也更高[23]。心臟機械瓣膜置換術后潛在血栓栓塞風險比較高的患者需要服用 VKA，對于血栓栓塞風險較高（如二尖瓣置換、籠球瓣或傾斜碟形主動脈瓣置換術、機械瓣膜置換 6 個月內卒中或短暫性腦缺血發作）的患者，在接受手術治療時，圍手術期應用肝素橋接抗凝治療是有必要的[24]。與普通肝素相比，低分子肝素可以降低機械瓣膜置換患者圍手術期橋接治療后的血栓栓塞及出血風險[25]。在應用肝素橋接抗凝時要實時監測患者的器官功能狀態，同時確保凝血功能的各項指標在允許的正常范圍之內。此外，還可以應用合適劑量的魚精蛋白以拮抗肝素引起的出血并發癥。
2.4 既往有 VTE 病史患者的橋接抗凝治療
對于既往有 VTE 病史的患者，若在圍手術期間處理不當，術后發生栓塞的風險會明顯增高，同時也可能發生不良出血事件。需要對這些患者發生潛在血栓栓塞的風險進行分層[26]，筆者歸納如下。① 高度危險：3 個月內 VTE 病史及明顯血栓形成風險（體內蛋白 S、蛋白 C及抗凝血酶缺乏，有抗磷脂抗體等情況時）；② 中度危險：既往 3～12 個月內 VTE 病史；③ 低度危險：不明顯血栓形成風險（Leiden 雜合子和凝血酶原基因變異）、VTE 復發、癌癥姑息性治療半年內及既往 VTE 病史超過 1 年且沒有合并其他危險因素。有研究[15-16]表明，對于中高度危險分層的患者，在圍手術期間推薦接受肝素橋接抗凝治療；對于低度危險分層的患者不需要進行肝素橋接抗凝治療。對高出血但低凝風險的患者，需要去臨時停用抗凝治療而不是去橋接治療，因在這些患者當中，進行橋接治療不能降低血栓栓塞風險，反而會增加出血風險。
3 圍手術期新型直接口服抗凝藥物的應用
3.1 新型口服抗凝藥物的特點
目前常見的新型口服抗凝藥物有達比加群酯、阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班，其特點見表 3[27]。
表3
幾種新型口服抗凝藥物比較[27]
3.2 圍手術期新型口服抗凝藥物的應用
3.2.1 術前口服抗凝藥物的停藥時間
對于行擇期手術的正在服用新型口服抗凝藥物的患者，圍手術期口服抗凝藥何時停止主要是根據藥物的生物半衰期、藥物腎臟代謝程度、患者的腎功能情況等。一般口服抗凝藥物需要在體內經過至少 2～3 個生物半衰期后再行手術治療，這樣可以有效降低術后血栓栓塞及出血風險[28]。新型口服抗凝藥物起效快，藥物在體內代謝也相對比較快，對于一般風險手術患者可在術前 48 h 內停止口服直接抗凝藥。隨著出血風險的不斷增加，這些新型口服抗凝藥的術前停止時間是需要不斷延長的。如果患者存在腎功能清除障礙，那么術前停藥時間也應該適當延長，具體參考表 4[29]。
表4
不同新型口服抗凝藥物的術前停藥時間[29]
3.2.2 術后啟用抗凝藥物的時間
在術后何時啟用抗凝藥物需要綜合考慮手術創傷的大小及出血風險的高低。對于大多數外科手術和操作來說，術后重新啟用新型口服抗凝藥物需要至少等到術后 1～2 d，部分患者需要適當延長到術后 5 d[28]。術后抗凝藥物的使用需要小劑量逐漸遞增到術前使用量，過早的大劑量使用會增加出血風險。新型口服抗凝藥物的拮抗劑目前也在研究當中，它們能在短時間內有效逆轉新型口服抗凝藥物引起的出血并發癥。Idarucizumab 是治療達比加群酯過度抗凝引起出血的第 1 類有效逆轉劑，2015 年 10 月被 FDA 批準用于臨床[30]。Andexanet alfa 是一種新型的直接 Xa 因子抑制劑逆轉劑，能逆轉利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班的抗凝效果，達到短時間內止血目的，目前還在研究中、未被批準進入臨床[31]。
4 圍手術期抗血小板藥物的應用
4.1 抗血小板藥物概述
抗血小板藥物目前在心腦血管疾病的預防和治療當中應用很廣泛，特別是在經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和急性冠狀動脈綜合征（acutecoronary syndrome，ACS）患者當中。聯合雙抗血小板藥物治療能有效減少 PCI 術后引起的支架內血栓形成，而圍手術期不適當的停藥會造成血栓形成、心肌梗塞甚至死亡。
4.2 不同抗血小板藥物的特點比較
目前常用的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛、阿昔單抗、依替巴肽及替羅非班，其特點見表 5[32-33]。
4.3 應用抗血小板藥物后圍手術期心血管風險評估
對外科手術患者進行常規心血管風險評估時，以及對高風險心臟病患者接受復雜高風險手術前，需要多學科評估具體風險。不同手術操作 1 個月內不良心血管事件的風險分級見表 6[34]。
表6
不同手術操作 1 個月內不良心血管事件風險分級[34]
4.4 圍手術期抗血小板藥物治療管理
圍手術期抗血小板藥物治療管理是一個挑戰。對于有高出血風險的擇期手術患者需要停用抗血小板藥物一段時間，而對于出血風險低的小手術患者，可以不停用抗血小板藥物。術者需要精確預測圍手術期出血風險，如果同時存在高心血管事件風險，則抗血小板治療需要持續一段時間且手術需要擇期安排；對于低心血管事件風險患者，抗血小板藥物需要在術前適時停止[35]。常規抗血小板藥物的生物半衰期都相對比較長，一般需要術前 7～10 d 停藥[28, 35]。GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑（如阿昔單抗、依替巴肽及替羅非班）為靜脈用藥，已經被 FDA 批準應用到 PCI 和 ACS 的治療當中[35]。這些藥物起效快，藥效持續時間相對較短，對于術前服用這類藥物的患者來說，術前藥物停止時間可以相應縮短。對于使用雙聯抗血小板藥物的冠脈支架置入患者，需要推遲手術至裸金屬支架置入后 6 周以上，而對于藥物洗脫支架置入者則需要 6 個月以上[36]。理想情況下，擇期手術都應推遲至冠脈支架置入后 1 年以上[36]。如果患者必須于支架置入后近期接受手術治療，那么應盡量在圍手術期保留雙聯抗血小板治療，至少需要保留阿司匹林治療[36]。如果患者在裸金屬支架置入 6 周或者藥物洗脫支架置入 6 個月以后進行高出血風險手術，患者應持續不停用阿司匹林但需要在術前擇期停用氯吡格雷；對于低出血風險手術患者需要保留雙聯抗血小板治療[36]。對于術前停用的抗血小板藥物一般在術后 1 d 恢復使用。術前冠脈支架置入患者應用雙聯抗血小板藥物后若發生出血，術前需輸注血小板或者其他止血藥物。對這些長期服用抗血小板藥物的患者是否能在圍手術期進行肝素橋接抗凝還是缺乏證據；同時，對能否在圍手術期應用藥效持續時間相對較短的 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑替代藥效持續時間相對較長的抗血小板藥物以進行過渡階段治療，也還在研究當中[37]。
5 抗栓治療患者急診手術的處理
醫生面對長期口服抗凝藥物及抗血小板藥物的患者在遭遇特殊疾病、需要急診手術處理時，需要對患者進行詳細的體格檢查及病史詢問，通過了解患者術前抗栓藥物的最近一次使用時間及使用量來判斷藥物在體內的代謝情況，評估患者是否能夠立即接受手術治療。術前需要檢測患者的血常規及凝血功能，了解患者的血小板功能是否正常，同時需判斷國際標準化比值（INR）是否在正常范圍之內。一般情況下 INR<1.5 時，大多數手術都可以安全進行，而不需要進行特殊處置[38]。對于術前口服 VKA（如華法林等）藥物的患者，若需要急診手術而術前檢查示 INR 延長，則可以術前給予患者輸注血漿或凝血酶原復合物。術前口服氯吡格雷等抗血小板藥物的患者，若行急診手術時出血，可以給予輸注氨甲環酸等抗纖溶藥物或補充纖維蛋白原。對于特殊急診手術患者，若在圍手術期不能停用阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板藥物，可以暫時用 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑替代以進行短暫的橋接抗凝治療，以減少圍手術期相關栓塞及出血事件的發生[36]。
6 圍手術期止血劑的應用
圍手術期選擇止血藥時，應明確患者的凝血功能狀態，同時要了解不同止血藥物的藥理特性及作用機制，嚴格掌握適應證，合理個體化使用止血藥。不合理的使用止血藥物可能會引起術后 VTE 的發生。止血藥物的使用有特定的適應證，除了凝血功能嚴重障礙外，止血藥物的相對適應證為[39]：特定的凝血因子缺乏（如血友病）；年老體衰、既往有手術大出血病史而無血栓病史的患者；嚴重貧血及大出血經輸血后難以糾正的患者；術中有明顯的出血、超過 800 mL 且經過補液稀釋血液的患者。外科手術的創傷較大、操作粗暴傷及血管及組織、手術時間過長、術中止血不徹底等都容易導致術后發生出血。臨床上術后止血劑的不規范使用現象越來越普遍。但對高凝狀態的患者（如高齡、肥胖、合并糖尿病、高血脂等）盲目地大量應用止血藥物，則會明顯增加術后 VTE 的形成風險。惡性腫瘤患者體內可合成釋放促凝血因子和癌癥促凝物質以激活體內凝血系統，在各個環節激活血小板，引起血小板粘附聚集[40]。另外腫瘤患者的臥床時間相對較長，術后血流瘀滯，血液黏稠度增高，腫瘤侵犯、壓迫周圍血管還會引起血管壁的損傷，因而術后血栓栓塞的風險較高。因此對惡性腫瘤患者在術后應用止血藥物也需要特別慎重[41]。高凝狀態的患者圍手術期一般不用止血藥，尤其對于慢性房顫、卒中及左心房附壁血栓在圍手術期無明顯出血的患者，在圍手術期禁用止血藥[42]。圍手術期止血藥物一般只提倡在患者需要的條件下于術前及術中適量使用，以防止術中出血、使手術視野清晰、避免血腫形成等。對于術后患者，由于其血液處于高凝狀態，一般不提倡使用止血藥物。術后只有在有適應證條件下合理使用止血藥，才能有效避免血栓栓塞及出血并發癥的發生。
7 小結
目前，臨床上術后血栓栓塞事件不斷增多，但通過術前評估相關栓塞風險而制定合理個體化的圍手術期抗栓治療方案仍是一個挑戰。在圍手術期對特殊患者，如房顫、心臟機械瓣膜置換術后、既往 VTE 病史以及冠脈支架置入患者，如何進行有效科學的抗栓治療也是一個難點。對于臨床醫師來說，抗栓治療是多學科結合的管理，它需要我們了解 VTE 的發病機制，并需在掌握不同抗栓藥物藥理特性及作用機制的同時結合患者的具體情況，以設計個體化的抗栓治療方案。同時，在圍手術期合理應用止血藥也能有效避免術后 VTE 的發生。在市場經濟時代，新型口服抗凝藥物及抗血小板藥物不斷涌現，并出現了新型口服抗凝藥物逆轉劑，這對臨床醫師來說是一個機遇也更是一個大的挑戰。如何去平衡好血栓栓塞與出血之間的平衡是一個富有爭議但也不斷發展進步的話題，需要我們去學習并加以掌握，以應用于臨床，從而更好地為患者服務。
