引用本文： 賈榮保, 姜立新, 姚增武, 胡金晨, 王熙勛, 張翼飛, 李波, 于華隆. 碳納米材料在胃癌治療中的應用進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(4): 499-504. doi: 10.7507/1007-9424.201711042 復制
胃癌是人類最常見的消化道惡性腫瘤之一[1]，主要采用以手術切除為主的綜合治療。我國的胃癌患者在就診時大部分已存在區域淋巴結轉移[2]，由于淋巴結轉移與否是決定患者術后治療方式和預后的重要因素[3-4]，因此，如何提高術中淋巴結的檢出率一直是臨床關注的重點和難點。化療藥物治療胃癌其靶向效果差，對人體損傷大，如何提高化療藥物的靶向性以及減輕其副作用一直被關注。碳納米材料作為一種新型材料，擁有較好的表面積及體積比、可功能化等特點，被制作成了具有染色明顯、示蹤效果好和染色持久的淋巴示蹤劑以及具有良好靶向作用的藥物載體，在乳腺以及胃腸道等腫瘤中得到了廣泛應用，現對碳納米材料在胃癌中的應用進展進行綜述。
1 碳納米材料
1.1 碳納米材料的結構特點
隨著納米技術的發展，人們對碳納米材料的研究越來越多，發現它們擁有較好的表面積及體積比、可功能化、淋巴靶向等特點。碳納米材料主要有碳納米懸浮液、碳納米管、碳納米纖維等，下面主要介紹應用較廣泛的碳納米懸浮液及碳納米管兩種材料。
1.1.1 碳納米懸浮液
它是一種由普通活性炭經技術處理制成光滑碳顆粒再添加助懸劑聚乙烯吡咯烷酮和生理鹽水后制成[5]，其平均直徑為 150 nm。因為毛細血管內皮細胞間隙為 30～50 nm 且基膜發育完整，而毛細淋巴管內皮細胞間隙達 100～150 nm 且基膜發育不完全[6]，故碳納米顆粒在腫瘤周圍注射后不進入血管而迅速進入淋巴管，并直接流入相應的淋巴結，使淋巴結黑染[7]。
1.1.2 碳納米管
其為中空的納米管道，根據碳壁的層數可分為單壁碳納米管和多壁碳納米管，具有良好的內在穩定性和結構靈活性[8]，良好的中空結構及良好的表面積及體積比有利于搭載藥物[9-11]。
1.2 碳納米材料的理化性質
碳納米材料不易溶于水，可以在循環中保持良好的特性；其具有特殊的結構，可以與功能基團及特殊抗原結合而具有靶向運輸藥物的作用，這兩者主要通過共價形式（如脂質體[12]）及非共價形式（如聚乙酰胺[13]）結合[14]。
碳納米材料與功能基團結合后理化性質發生改變[15-16]，如與聚乙二醇相結合后水溶性及生物相容性增加[17-18]；如果將藥物搭載在碳納米材料上，碳納米材料可以根據環境的改變而控制藥物的釋放，如周圍的 pH[19]、溫度等改變，將影響藥物釋放速度及釋放量，能夠使化療藥物在腫瘤處保持足夠恒定濃度，防止化療藥物在正常組織處被釋放。碳納米材料的這種可修飾性和能夠控制藥物釋放的特點在生物醫學領域有廣闊的應用前景。人們還將基因、蛋白質等[20-23]材料加載到碳納米材料上進行研究。
1.3 碳納米材料的毒性
隨著碳納米材料的廣泛應用，其毒性備受關注。部分研究[24-27]發現，通過口服或靜脈注射讓碳納米材料進入體內，將導致肺部及胸膜損害，主要引起其炎性改變，更甚者會引起肺部細胞癌變。碳納米材料在體內亦會引起免疫反應而導致脾臟增大，且發現它的毒性及免疫原性主要與其墻壁數、長度、縱橫比等因素及其疏水性、氧化程度等有關，如長度小的碳納米材料較長度大者容易跨膜，造成膜損傷小，毒性低[28-29]。但亦有研究[30]發現，對碳納米材料進行適當的功能化，能夠降低其毒性，如聚乙二醇修飾碳納米材料后，能夠增加碳納米材料的溶解度及生物相容性，減輕其在體內的免疫反應；透明質酸修飾后，能夠減輕碳納米材料對肺的損傷[31]。亦有研究[32]發現，當碳納米材料僅僅進行局部注射作為淋巴結示蹤劑時，未發現其對人體引起損害。因此，對于碳納米材料的毒性原理仍需進一步研究，碳納米材料仍需進行不斷改進。
2 碳納米材料在胃癌淋巴結檢測中的應用
碳納米材料作為一種新型的淋巴結示蹤劑及化療藥物載體在乳腺癌[33]、甲狀腺癌[34]等中已得到了廣泛的研究。近年來，其在胃癌手術的淋巴結檢測中也有了廣泛應用。
2.1 碳納米材料作為淋巴結示蹤劑應用的優點
手術治療胃癌的主要目的是去除腫瘤，包括轉移、潛在轉移及可能轉移的淋巴結，可見淋巴結的清掃是相當重要的[35]。隨著腹腔鏡技術的發展，其相對于傳統的開腹手術具有明顯的微創優勢，且具有較好的安全性及可行性，但其在淋巴結清掃上一直是一個難題，尤其胃癌中轉移性淋巴結直徑小于 5 mm 者比率較高[36]，因此，如何提高胃癌術中淋巴結的檢出率成為了人們關注的重點。研究者[37]曾經應用亞甲藍等作為淋巴結示蹤劑，但發現它們著色不明顯、持續時間短、使周圍組織也染色等缺點，影響淋巴結檢出。碳納米材料具有操作簡單、示蹤效果好、持續時間長、不使周圍組織黑染等優點，其使淋巴結具有較高的黑染率，能有效地提高淋巴結尤其微小淋巴結的檢出數量。
2.2 碳納米材料作為淋巴示蹤劑在使用中的爭論
作為淋巴結示蹤劑的碳納米材料為懸浮液，通過注射到腫瘤周圍而進入淋巴管道進行染色。主要方法為在腫瘤周圍黏膜下分 4～6 點注射碳納米混懸注射液共 1 mL（50 mg）。雖然現在碳納米材料的注射位置及方法已經得到人們的認可，但其注射的時間仍存在爭議。部分學者[38-39]認為，碳納米材料術中注射較容易，注射后短時間內便能見到淋巴結顯影。Wang 等[39]建議術前 6～12 h 應用內鏡注射，認為碳納米材料在淋巴系統中擴散需要一定時間，時間太短碳納米材料不能進行有效的擴散，影響染色效果。李天梁等[40]將術前 24 h 注射碳納米材料和術中注射進行對比，結果發現，術前注射更能有效地使淋巴結顯色，提高淋巴結的檢出率。現在還沒有比較肯定的數據顯示碳納米材料在組織中的擴散速度，故仍需進一步研究確定碳納米材料的注射時間。
2.3 碳納米材料在胃癌淋巴結檢出中的臨床應用
2.3.1 在早期胃癌前哨淋巴結活檢中的應用
前哨淋巴結是指最先接受腫瘤引流的第 1 組淋巴結并常常是最先發生轉移的部位。根據前哨淋巴結轉移情況可以對腫瘤區域的淋巴結進行評估，前哨淋巴結活檢已經較廣泛地應用于乳腺、甲狀腺等腫瘤中，用來指導手術方案的制定。現研究者們[41]已逐漸將前哨淋巴結活檢技術應用于胃癌中。應用前哨淋巴結活檢技術的前提是前哨淋巴結的檢出率必須有較高的精確性。Yan 等[42]將碳納米材料于術前在內鏡下應用于 91 例早期胃癌患者，全部患者均存在前哨淋巴結黑染，10 例存在淋巴結轉移者中有 9 例前哨淋巴結陽性，黑染前哨淋巴結的靈敏度、特異度及準確性分別為 90%、100% 及 98.9%，提示碳納米材料應用于前哨淋巴結是可行的。但亦有學者[43]通過對 9 例患者分別注射碳納米材料和吲哚菁綠發現，碳納米材料雖然能夠顯影前哨淋巴結，但準確性較低，且由于碳納米材料排空較慢，術后并發癥的發生率較高。盡管如此，碳納米材料應用于早期胃癌前哨淋巴結示蹤是有效的，但其準確性和安全性仍需進一步確定。
2.3.2 在進展期胃癌根治術中的應用
在我國，大部分胃癌患者確診時已經是晚期，存在淋巴結轉移。腹腔鏡下胃癌 D2 根治術已經成為治療胃癌的重要術式，但由于其操作難度大，尤其對淋巴結清掃難度較大，通常僅僅依靠感觀及經驗，容易將淋巴結漏檢，因此，如何能較精確地對淋巴結進行清掃一直備受關注。碳納米材料在術中能夠較好地顯示淋巴結，將碳納米材料注射到腫瘤周圍組織后，其移行至淋巴管和淋巴結，使淋巴結染成黑色，給術者一種很直觀的認識；并且碳納米材料沿著淋巴系統走行能夠提供一定的導向作用，使術者能夠較精細地進行淋巴結清掃，即使對直徑較小的淋巴結也能顯色[44]，不易被漏檢，可提高淋巴結的檢出數量。陳鴻源等[38]將碳納米材料作為淋巴結示蹤劑應用于胃癌根治術中，碳納米材料組的淋巴結清掃數量明顯高于對照組，且檢出時間也較短。碳納米材料還能夠提高微小淋巴結的檢出率，如程科等[45]的研究中發現，碳納米材料組≤5 mm 淋巴結的檢出率為 71.68%（486/678），明顯高于對照組的 48.99%（219/447），二者比較差異有統計學意義（χ2=62.851，P<0.01）。一般術中并不能將標本中的淋巴結完全檢出，因此，需要助手再次對標本進行淋巴結撿取，將能發現的淋巴結全部檢出。另外，有學者[38]發現，由于碳納米材料染色時間較持久，淋巴結在標本中亦能很好地顯色，能夠有效地檢出漏檢的淋巴結，縮短淋巴結的檢出時間。淋巴結轉移陽性率能夠更加準確、客觀地預測胃癌患者的預后[46-47]，并且淋巴結的陽性個數能夠間接地確定胃癌患者術后的下一步治療措施[48]。研究[49-50]發現，碳納米材料應用后黑染淋巴結的轉移陽性率較高，提示碳納米材料對轉移淋巴結有一定的親和性，可以減少轉移性淋巴結的漏檢。但 Wang 等[39]的研究卻對此提出質疑，認為碳納米材料對轉移淋巴結并沒有良好的親和性。
總體而言，碳納米材料的應用能夠較好地對淋巴結示蹤，提高淋巴結的檢出數量，對于術中淋巴結的清掃有較好的幫助，但它對前哨淋巴結示蹤及轉移淋巴結是否存在親和性還沒有有效證據證明其機制，仍待進一步研究。
3 碳納米材料在胃癌載藥化療中的應用
3.1 靶向載藥化療
化療現在已成為胃癌綜合治療的重要組成部分。化療藥物主要依靠彌散作用進入腫瘤組織周圍，藥物沒有良好的靶向效果，且它們大部分都有毒性且療效較低[51-52]。針對這一問題，研究者們逐漸發現將化療藥物搭載到某種載體上進行化療具有良好的靶向性，這種靶向性藥物的傳遞通常有被動靶向和主動靶向兩種途徑。被動靶向即由于腫瘤內皮細胞較正常細胞間隔遠，應用載體的特殊體積使其進入腫瘤而不進入正常組織；主動靶向即載體主動將化療藥物運載到腫瘤處，一般主要通過將載體功能化及在載體上搭載腫瘤靶向配體，使其能夠較準確地識別腫瘤細胞。納米藥物載體主要有脂質載體、綜合載體、碳納米載體等[53]。碳納米材料由于其優越的表面體積比及可被基團功能化修飾得到了人們青睞，廣泛應用于靶向載藥的研究中。
3.2 碳納米材料載藥
以碳納米材料為中心的靶向藥物載體由 3 部分組成：碳納米材料、功能化基團及特異性基團。功能化基團及特異性基團通過羧化、酰化、氨基化、聚乙二醇化等方式連接到碳納米材料上。功能化基團主要包括脂聚乙二醇、脂質體、芳香類物質等。功能化了的碳納米材料可以提高自身及藥物的溶解性、選擇性及血液循環時間，促進化療藥物在腫瘤處的累積[54] 。Hashemzadeh 等[55]將紫杉醇搭載在碳納米材料上被功能化基團修飾者與未被修飾者相比，在相同培養基中紫杉醇的濃度明顯較高。靶向基團是根據癌細胞上特殊產物制定配體，主要有葉酸、透明質酸等[56]，如 CD44 蛋白在多種癌細胞中表達，Hou 等[57]以透明質酸作為其配體搭載造影劑后發現，載體可以對癌細胞進行有效識別，磁共振檢查時能夠準確發現腫瘤位置。藥物本身生物學特性在搭載后不受影響，碳納米材料能夠使藥物在體內有較好的生物分布，增強其藥性[23]。Shao 等[58]將紫杉醇搭載在以碳納米材料、葉酸及脂質組成的載體（實驗組）上，與未搭載載體的紫杉醇及生理鹽水（對照組）分別注射入不同小鼠體內，這些小鼠體內均有大小相同的乳腺腫瘤，42 d 后對比小鼠體內腫瘤的大小，結果發現，與對照組比較，實驗組對腫瘤具有顯著的抑制作用（23.5%比9%，P<0.001）。
3.3 碳納米材料在胃癌載藥化療中的研究
因碳納米材料具有良好的載藥效果，有研究者[59-61]開始將其應用于胃癌細胞的研究中，結果發現，碳納米材料本身對癌細胞并沒有抑制效果，但它可以增強搭載藥物的作用。Ghasemvand 等[61]將碳納米材料與紫杉醇結合作用于胃癌細胞，結果發現，其與單純紫杉醇組相比，胃癌細胞減少率明顯提高。還有研究發現，碳納米材料搭載配體后對胃癌細胞有良好的靶向效果，如 Yao 等[62]將胃癌干細胞作為對象進行研究，由于胃癌干細胞在胃癌起始、發育、轉移及復發中起著重要作用[63]，其高表達 CD44[64]，他們將鹽霉素搭載在由碳納米材料、殼聚糖及透明質酸合成的載體上，發現較單獨使用鹽霉素能更有效地誘導胃癌干細胞凋亡及抑制胃癌干細胞侵襲，同時發現在低的 pH 值中載體對藥物能夠良好地保持持續釋放；而在正常組織及血液細胞外 pH 值約為 7.4，腫瘤細胞外的 pH 值約為 6.8，細胞內 pH 值為 5～6，溶酶體的 pH 值為 4～5[65]，因腫瘤細胞周圍及腫瘤細胞內 pH 值較低，藥物在這里可以被有效釋放。以上研究結果間接證明，碳納米材料載體能夠使藥物在腫瘤細胞周圍及細胞內維持較好的濃度，使正常組織中積累少量藥物。
碳納米材料不僅可以搭載藥物，還可以搭載 RNA 及 DNA。Taghavi 等[66]將基因沉默子及阿霉素共同加載在以碳納米材料及聚乙二醇組成的載體上，比單獨搭載阿霉素對胃癌細胞增殖有較好的抑制作用。
現在人們對于碳納米材料靶向載藥在胃癌治療中的研究僅僅局限于體外，但有研究者對于其在乳腺癌中已經在體內進行了試驗[67]。相信不久碳納米材料在胃癌治療方面的研究會有更好的結果。
4 展望
碳納米材料作為一種新型的淋巴示蹤劑及化療藥物載體，在胃癌的治療中已經得到了較為廣泛的應用，其作為淋巴示蹤劑，能夠提高淋巴結的檢出數量及有效地提高轉移淋巴結的檢出率；其在化療藥物載體的應用中，可明顯提高淋巴結內藥物的濃度，抑制胃癌細胞的轉移。但是碳納米材料在胃癌的根治術中是否會增加患者的并發癥及是否能夠改善患者的預后鮮有研究報道，在這方面仍需要進一步研究。
胃癌是人類最常見的消化道惡性腫瘤之一[1]，主要采用以手術切除為主的綜合治療。我國的胃癌患者在就診時大部分已存在區域淋巴結轉移[2]，由于淋巴結轉移與否是決定患者術后治療方式和預后的重要因素[3-4]，因此，如何提高術中淋巴結的檢出率一直是臨床關注的重點和難點。化療藥物治療胃癌其靶向效果差，對人體損傷大，如何提高化療藥物的靶向性以及減輕其副作用一直被關注。碳納米材料作為一種新型材料，擁有較好的表面積及體積比、可功能化等特點，被制作成了具有染色明顯、示蹤效果好和染色持久的淋巴示蹤劑以及具有良好靶向作用的藥物載體，在乳腺以及胃腸道等腫瘤中得到了廣泛應用，現對碳納米材料在胃癌中的應用進展進行綜述。
1 碳納米材料
1.1 碳納米材料的結構特點
隨著納米技術的發展，人們對碳納米材料的研究越來越多，發現它們擁有較好的表面積及體積比、可功能化、淋巴靶向等特點。碳納米材料主要有碳納米懸浮液、碳納米管、碳納米纖維等，下面主要介紹應用較廣泛的碳納米懸浮液及碳納米管兩種材料。
1.1.1 碳納米懸浮液
它是一種由普通活性炭經技術處理制成光滑碳顆粒再添加助懸劑聚乙烯吡咯烷酮和生理鹽水后制成[5]，其平均直徑為 150 nm。因為毛細血管內皮細胞間隙為 30～50 nm 且基膜發育完整，而毛細淋巴管內皮細胞間隙達 100～150 nm 且基膜發育不完全[6]，故碳納米顆粒在腫瘤周圍注射后不進入血管而迅速進入淋巴管，并直接流入相應的淋巴結，使淋巴結黑染[7]。
1.1.2 碳納米管
其為中空的納米管道，根據碳壁的層數可分為單壁碳納米管和多壁碳納米管，具有良好的內在穩定性和結構靈活性[8]，良好的中空結構及良好的表面積及體積比有利于搭載藥物[9-11]。
1.2 碳納米材料的理化性質
碳納米材料不易溶于水，可以在循環中保持良好的特性；其具有特殊的結構，可以與功能基團及特殊抗原結合而具有靶向運輸藥物的作用，這兩者主要通過共價形式（如脂質體[12]）及非共價形式（如聚乙酰胺[13]）結合[14]。
碳納米材料與功能基團結合后理化性質發生改變[15-16]，如與聚乙二醇相結合后水溶性及生物相容性增加[17-18]；如果將藥物搭載在碳納米材料上，碳納米材料可以根據環境的改變而控制藥物的釋放，如周圍的 pH[19]、溫度等改變，將影響藥物釋放速度及釋放量，能夠使化療藥物在腫瘤處保持足夠恒定濃度，防止化療藥物在正常組織處被釋放。碳納米材料的這種可修飾性和能夠控制藥物釋放的特點在生物醫學領域有廣闊的應用前景。人們還將基因、蛋白質等[20-23]材料加載到碳納米材料上進行研究。
1.3 碳納米材料的毒性
隨著碳納米材料的廣泛應用，其毒性備受關注。部分研究[24-27]發現，通過口服或靜脈注射讓碳納米材料進入體內，將導致肺部及胸膜損害，主要引起其炎性改變，更甚者會引起肺部細胞癌變。碳納米材料在體內亦會引起免疫反應而導致脾臟增大，且發現它的毒性及免疫原性主要與其墻壁數、長度、縱橫比等因素及其疏水性、氧化程度等有關，如長度小的碳納米材料較長度大者容易跨膜，造成膜損傷小，毒性低[28-29]。但亦有研究[30]發現，對碳納米材料進行適當的功能化，能夠降低其毒性，如聚乙二醇修飾碳納米材料后，能夠增加碳納米材料的溶解度及生物相容性，減輕其在體內的免疫反應；透明質酸修飾后，能夠減輕碳納米材料對肺的損傷[31]。亦有研究[32]發現，當碳納米材料僅僅進行局部注射作為淋巴結示蹤劑時，未發現其對人體引起損害。因此，對于碳納米材料的毒性原理仍需進一步研究，碳納米材料仍需進行不斷改進。
2 碳納米材料在胃癌淋巴結檢測中的應用
碳納米材料作為一種新型的淋巴結示蹤劑及化療藥物載體在乳腺癌[33]、甲狀腺癌[34]等中已得到了廣泛的研究。近年來，其在胃癌手術的淋巴結檢測中也有了廣泛應用。
2.1 碳納米材料作為淋巴結示蹤劑應用的優點
手術治療胃癌的主要目的是去除腫瘤，包括轉移、潛在轉移及可能轉移的淋巴結，可見淋巴結的清掃是相當重要的[35]。隨著腹腔鏡技術的發展，其相對于傳統的開腹手術具有明顯的微創優勢，且具有較好的安全性及可行性，但其在淋巴結清掃上一直是一個難題，尤其胃癌中轉移性淋巴結直徑小于 5 mm 者比率較高[36]，因此，如何提高胃癌術中淋巴結的檢出率成為了人們關注的重點。研究者[37]曾經應用亞甲藍等作為淋巴結示蹤劑，但發現它們著色不明顯、持續時間短、使周圍組織也染色等缺點，影響淋巴結檢出。碳納米材料具有操作簡單、示蹤效果好、持續時間長、不使周圍組織黑染等優點，其使淋巴結具有較高的黑染率，能有效地提高淋巴結尤其微小淋巴結的檢出數量。
2.2 碳納米材料作為淋巴示蹤劑在使用中的爭論
作為淋巴結示蹤劑的碳納米材料為懸浮液，通過注射到腫瘤周圍而進入淋巴管道進行染色。主要方法為在腫瘤周圍黏膜下分 4～6 點注射碳納米混懸注射液共 1 mL（50 mg）。雖然現在碳納米材料的注射位置及方法已經得到人們的認可，但其注射的時間仍存在爭議。部分學者[38-39]認為，碳納米材料術中注射較容易，注射后短時間內便能見到淋巴結顯影。Wang 等[39]建議術前 6～12 h 應用內鏡注射，認為碳納米材料在淋巴系統中擴散需要一定時間，時間太短碳納米材料不能進行有效的擴散，影響染色效果。李天梁等[40]將術前 24 h 注射碳納米材料和術中注射進行對比，結果發現，術前注射更能有效地使淋巴結顯色，提高淋巴結的檢出率。現在還沒有比較肯定的數據顯示碳納米材料在組織中的擴散速度，故仍需進一步研究確定碳納米材料的注射時間。
2.3 碳納米材料在胃癌淋巴結檢出中的臨床應用
2.3.1 在早期胃癌前哨淋巴結活檢中的應用
前哨淋巴結是指最先接受腫瘤引流的第 1 組淋巴結并常常是最先發生轉移的部位。根據前哨淋巴結轉移情況可以對腫瘤區域的淋巴結進行評估，前哨淋巴結活檢已經較廣泛地應用于乳腺、甲狀腺等腫瘤中，用來指導手術方案的制定。現研究者們[41]已逐漸將前哨淋巴結活檢技術應用于胃癌中。應用前哨淋巴結活檢技術的前提是前哨淋巴結的檢出率必須有較高的精確性。Yan 等[42]將碳納米材料于術前在內鏡下應用于 91 例早期胃癌患者，全部患者均存在前哨淋巴結黑染，10 例存在淋巴結轉移者中有 9 例前哨淋巴結陽性，黑染前哨淋巴結的靈敏度、特異度及準確性分別為 90%、100% 及 98.9%，提示碳納米材料應用于前哨淋巴結是可行的。但亦有學者[43]通過對 9 例患者分別注射碳納米材料和吲哚菁綠發現，碳納米材料雖然能夠顯影前哨淋巴結，但準確性較低，且由于碳納米材料排空較慢，術后并發癥的發生率較高。盡管如此，碳納米材料應用于早期胃癌前哨淋巴結示蹤是有效的，但其準確性和安全性仍需進一步確定。
2.3.2 在進展期胃癌根治術中的應用
在我國，大部分胃癌患者確診時已經是晚期，存在淋巴結轉移。腹腔鏡下胃癌 D2 根治術已經成為治療胃癌的重要術式，但由于其操作難度大，尤其對淋巴結清掃難度較大，通常僅僅依靠感觀及經驗，容易將淋巴結漏檢，因此，如何能較精確地對淋巴結進行清掃一直備受關注。碳納米材料在術中能夠較好地顯示淋巴結，將碳納米材料注射到腫瘤周圍組織后，其移行至淋巴管和淋巴結，使淋巴結染成黑色，給術者一種很直觀的認識；并且碳納米材料沿著淋巴系統走行能夠提供一定的導向作用，使術者能夠較精細地進行淋巴結清掃，即使對直徑較小的淋巴結也能顯色[44]，不易被漏檢，可提高淋巴結的檢出數量。陳鴻源等[38]將碳納米材料作為淋巴結示蹤劑應用于胃癌根治術中，碳納米材料組的淋巴結清掃數量明顯高于對照組，且檢出時間也較短。碳納米材料還能夠提高微小淋巴結的檢出率，如程科等[45]的研究中發現，碳納米材料組≤5 mm 淋巴結的檢出率為 71.68%（486/678），明顯高于對照組的 48.99%（219/447），二者比較差異有統計學意義（χ2=62.851，P<0.01）。一般術中并不能將標本中的淋巴結完全檢出，因此，需要助手再次對標本進行淋巴結撿取，將能發現的淋巴結全部檢出。另外，有學者[38]發現，由于碳納米材料染色時間較持久，淋巴結在標本中亦能很好地顯色，能夠有效地檢出漏檢的淋巴結，縮短淋巴結的檢出時間。淋巴結轉移陽性率能夠更加準確、客觀地預測胃癌患者的預后[46-47]，并且淋巴結的陽性個數能夠間接地確定胃癌患者術后的下一步治療措施[48]。研究[49-50]發現，碳納米材料應用后黑染淋巴結的轉移陽性率較高，提示碳納米材料對轉移淋巴結有一定的親和性，可以減少轉移性淋巴結的漏檢。但 Wang 等[39]的研究卻對此提出質疑，認為碳納米材料對轉移淋巴結并沒有良好的親和性。
總體而言，碳納米材料的應用能夠較好地對淋巴結示蹤，提高淋巴結的檢出數量，對于術中淋巴結的清掃有較好的幫助，但它對前哨淋巴結示蹤及轉移淋巴結是否存在親和性還沒有有效證據證明其機制，仍待進一步研究。
3 碳納米材料在胃癌載藥化療中的應用
3.1 靶向載藥化療
化療現在已成為胃癌綜合治療的重要組成部分。化療藥物主要依靠彌散作用進入腫瘤組織周圍，藥物沒有良好的靶向效果，且它們大部分都有毒性且療效較低[51-52]。針對這一問題，研究者們逐漸發現將化療藥物搭載到某種載體上進行化療具有良好的靶向性，這種靶向性藥物的傳遞通常有被動靶向和主動靶向兩種途徑。被動靶向即由于腫瘤內皮細胞較正常細胞間隔遠，應用載體的特殊體積使其進入腫瘤而不進入正常組織；主動靶向即載體主動將化療藥物運載到腫瘤處，一般主要通過將載體功能化及在載體上搭載腫瘤靶向配體，使其能夠較準確地識別腫瘤細胞。納米藥物載體主要有脂質載體、綜合載體、碳納米載體等[53]。碳納米材料由于其優越的表面體積比及可被基團功能化修飾得到了人們青睞，廣泛應用于靶向載藥的研究中。
3.2 碳納米材料載藥
以碳納米材料為中心的靶向藥物載體由 3 部分組成：碳納米材料、功能化基團及特異性基團。功能化基團及特異性基團通過羧化、酰化、氨基化、聚乙二醇化等方式連接到碳納米材料上。功能化基團主要包括脂聚乙二醇、脂質體、芳香類物質等。功能化了的碳納米材料可以提高自身及藥物的溶解性、選擇性及血液循環時間，促進化療藥物在腫瘤處的累積[54] 。Hashemzadeh 等[55]將紫杉醇搭載在碳納米材料上被功能化基團修飾者與未被修飾者相比，在相同培養基中紫杉醇的濃度明顯較高。靶向基團是根據癌細胞上特殊產物制定配體，主要有葉酸、透明質酸等[56]，如 CD44 蛋白在多種癌細胞中表達，Hou 等[57]以透明質酸作為其配體搭載造影劑后發現，載體可以對癌細胞進行有效識別，磁共振檢查時能夠準確發現腫瘤位置。藥物本身生物學特性在搭載后不受影響，碳納米材料能夠使藥物在體內有較好的生物分布，增強其藥性[23]。Shao 等[58]將紫杉醇搭載在以碳納米材料、葉酸及脂質組成的載體（實驗組）上，與未搭載載體的紫杉醇及生理鹽水（對照組）分別注射入不同小鼠體內，這些小鼠體內均有大小相同的乳腺腫瘤，42 d 后對比小鼠體內腫瘤的大小，結果發現，與對照組比較，實驗組對腫瘤具有顯著的抑制作用（23.5%比9%，P<0.001）。
3.3 碳納米材料在胃癌載藥化療中的研究
因碳納米材料具有良好的載藥效果，有研究者[59-61]開始將其應用于胃癌細胞的研究中，結果發現，碳納米材料本身對癌細胞并沒有抑制效果，但它可以增強搭載藥物的作用。Ghasemvand 等[61]將碳納米材料與紫杉醇結合作用于胃癌細胞，結果發現，其與單純紫杉醇組相比，胃癌細胞減少率明顯提高。還有研究發現，碳納米材料搭載配體后對胃癌細胞有良好的靶向效果，如 Yao 等[62]將胃癌干細胞作為對象進行研究，由于胃癌干細胞在胃癌起始、發育、轉移及復發中起著重要作用[63]，其高表達 CD44[64]，他們將鹽霉素搭載在由碳納米材料、殼聚糖及透明質酸合成的載體上，發現較單獨使用鹽霉素能更有效地誘導胃癌干細胞凋亡及抑制胃癌干細胞侵襲，同時發現在低的 pH 值中載體對藥物能夠良好地保持持續釋放；而在正常組織及血液細胞外 pH 值約為 7.4，腫瘤細胞外的 pH 值約為 6.8，細胞內 pH 值為 5～6，溶酶體的 pH 值為 4～5[65]，因腫瘤細胞周圍及腫瘤細胞內 pH 值較低，藥物在這里可以被有效釋放。以上研究結果間接證明，碳納米材料載體能夠使藥物在腫瘤細胞周圍及細胞內維持較好的濃度，使正常組織中積累少量藥物。
碳納米材料不僅可以搭載藥物，還可以搭載 RNA 及 DNA。Taghavi 等[66]將基因沉默子及阿霉素共同加載在以碳納米材料及聚乙二醇組成的載體上，比單獨搭載阿霉素對胃癌細胞增殖有較好的抑制作用。
現在人們對于碳納米材料靶向載藥在胃癌治療中的研究僅僅局限于體外，但有研究者對于其在乳腺癌中已經在體內進行了試驗[67]。相信不久碳納米材料在胃癌治療方面的研究會有更好的結果。
4 展望
碳納米材料作為一種新型的淋巴示蹤劑及化療藥物載體，在胃癌的治療中已經得到了較為廣泛的應用，其作為淋巴示蹤劑，能夠提高淋巴結的檢出數量及有效地提高轉移淋巴結的檢出率；其在化療藥物載體的應用中，可明顯提高淋巴結內藥物的濃度，抑制胃癌細胞的轉移。但是碳納米材料在胃癌的根治術中是否會增加患者的并發癥及是否能夠改善患者的預后鮮有研究報道，在這方面仍需要進一步研究。