引用本文： 賈晨, 孫晨, 李福軍, 吳德全. 去乙酰化酶 1 在消化道腫瘤中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(4): 505-509. doi: 10.7507/1007-9424.201709007 復制
去乙酰化酶 1（SIRT1）是 Sirtuins 家族中的一員，廣泛參與細胞的代謝、增殖、分化、衰老與凋亡，其生物學活性主要依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）。SIRT1 蛋白在腫瘤的發生和發展中起著重要的調控作用，但是在不同實體腫瘤中其具體是參與促進還是抑制腫瘤細胞的生長仍存在較大爭議。相關研究[1]報道，SIRT1 蛋白通過調節接觸抑制來控制細胞增殖，提出了 SIRT1 蛋白表達上調導致癌細胞失去了接觸抑制這一機制。因此，SIRT1 蛋白在腫瘤的發生和發展中有著重要的作用，筆者現就 SIRT1 蛋白在消化道腫瘤發生及發展中的作用作一綜述。
1 SIRT1 分子與食管癌
食管癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤中食管癌的死亡率位于第 6 位[2]。食管癌有 2 種主要類型：鱗狀細胞癌（ESCC）和腺癌（EAC），它們有不同的組織學特征[2]。ESCC 患者約占食管癌患者的 90%[3]。盡管手術、放射治療和化療領域有重大進展，但食管癌行相關治療的有效程度仍然很低，由于其具有侵襲性的特征，臨床預后差，5 年生存率僅為 15%～25%[3]，因此，更好地了解食管癌進展的機制對于改善人食管癌的診斷和治療是非常重要的。在大多數 ESCC 細胞系中， SIRT1 蛋白的含量與正常上皮細胞相比均顯著增 高[3]。在 He 等[4]的研究中，研究者納入了 86 例 ESCC 患者，收集其臨床數據和癌組織標本，采用 Western blot 法和實時定量逆轉錄聚合酶鏈反應法（RT-PCR）檢測 4 種人 ESCC 細胞株、1 種人正常上皮細胞系（對照）和 ESCC 組織中 SIRT1 分子的表達，并采用免疫組織化學方法（IHC）檢測上述細胞系/組織標本中 SIRT1 蛋白的表達水平。結果顯示，ESCC 組織和 ESCC 細胞株中 SIRT1 蛋白的表達水平均高于對照組；IHC 結果顯示，ESCC 組織中 SIRT1 基因的表達水平與 ESCC 患者的 TNM 分期和淋巴結轉移顯著相關；此外，SIRT1 蛋白表達的上調與不良的臨床預后相關，ESCC 組織中 SIRT1 蛋白的高表達可作為 ESCC 患者診斷和預后的獨立預測性標志物。在治療方面，傳統的化療旨在觸發癌細胞的凋亡。然而，化療的治療效果受到許多因素的影響，如遺傳背景，包括 p53、人表皮生長因子受體 1（HER1/erbB1）、人表皮生長因子受體 2（HER2/erbB2，乳腺癌家族的成員之一）和肝細胞生長因子（cMET/HGFR）基因的過表達，這些因素使得癌細胞對化療產生抵抗性。Ye 等[5]發現，在 ESCC 中，微小 RNA-34a（microRNA-34a）通過 SIRT1 基因的下調和 p53 基因的上調誘導衰老樣改變。這提示我們，SIRT1 基因是否是通過 micro- RNA-34a 相關的通路來影響細胞的凋亡，從而對化療產生相應的影響？因此，在基因層面下的個體治療將是治療的趨勢。
2 SIRT1 分子與胃癌
胃癌是全球第四大惡性腫瘤，是癌癥相關死亡的第二大原因[6]。晚期胃癌患者的預后差，5 年總體生存率維持在 25% 左右[6]。Qiu 等[7]發現，SIRT1 蛋白通過對自噬的影響參與腫瘤的發生與發展。在胃癌中，SIRT1 蛋白是判斷預后的標志物，并且參與細胞的侵襲、轉移和上皮間質轉化（EMT）。SIRT1 蛋白可以通過自噬相關基因（ATGs）和自噬介導的去乙酰化調節自噬。在饑餓條件下 SIRT1 基因還可以通過降低 FoxO1（胰腺 β 細胞團的關鍵調控因子）基因的去乙酰化來誘導自噬，具體而言，SIRT1 基因可以誘導自噬通道的增加，并上調 Rab7 蛋白（Ras 相關的 GTP 結合蛋白）的表達[7]。Rab7 蛋白是一種在自噬晚期與自噬溶酶體融合的 GTP 結合蛋白，且 SIRT1/FoxO1/Rab7/自噬通路對胃癌具有潛在的調節作用，可能會對胃癌的治療產生新影響。Kim 等[8]通過 Western blot 等技術發現，在低氧條件下 FoxO1 通過缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、血管內皮生長因子（VEGF）以及 FoxO1/SIRT1 通路抑制胃癌組織的生長和血管生成。然而，Li 等[9]通過 SIRT1 基因對腫瘤發生抑制作用的研究，發現了 microRNA-543 對胃癌 SIRT1 基因表達的新調節機制，證明了胃癌患者中 microRNA-543 的表達上調，且其表達與 SIRT1 蛋白的表達呈負相關；此外，microRNA-543 的表達與胃癌患者的腫瘤直徑、臨床分期、TNM 分期和淋巴結轉移呈正相關。這表明 SIRT1 蛋白和 micro- RNA-543/SIRT1 通路可能是胃癌的新治療靶點。
在過去的幾十年中，順鉑是使用最廣泛的胃癌一線化學治療劑[10-11]。越來越多的證據[12-13]表明，胃癌對治療的耐藥性是因癌細胞亞群內在的化學耐藥性導致的。Zhang 等[14]發現，在 Lgr5+胃癌干細胞樣細胞中上調 microRNA-132 的表達后，其通過 SIRT1/環磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）/乳腺癌耐藥蛋白（ABCG2）信號通路增強順鉑的抗性；microRNA-132 的表達上調與胃癌患者的化學抗性相關；Kaplan-Meier 生存曲線顯示，microRNA-132 表達水平較低患者的存活時間明顯延長；功能測定結果表明，microRNA-132 在體外和體內均增強了 Lgr5+胃癌干細胞樣細胞的順鉑抗性；進一步的雙熒光素酶報告基因測定結果顯示，SIRT1 基因是 microRNA-132 的直接靶標；胃癌組織中 micro-RNA-132 的表達與 SIRT1 蛋白的表達呈負相關。microRNA-132 通過調節 SIRT1/CREB/ABCG2 信號通路以增強順鉑的抗性，其可能是胃癌的新型治療靶點。那么，SIRT1 基因到底是通過什么樣的途徑來控制細胞凋亡？是否也和自噬相關？其究竟是怎樣參與順鉑耐藥性的發生？這些值得更進一步的研究。
3 SIRT1 分子與結直腸癌（CRC）
CRC 發生在結腸黏膜、直腸黏膜和結腸腺中，是消化系統惡性腫瘤最常見的類型之一[15-16]。美國的 2017 年度 CRC 統計報告[17]中提到，CRC 的發病率和死亡率大幅度下降，但年齡、種族和腫瘤細胞亞型導致患者的生存率不盡相同。CRC 的發生和發病機制是許多基因參與調控的復雜過程，大約有 25% 的 CRC 患者具有遺傳病史，與家族性腺瘤性息肉病和遺傳性非息肉病性 CRC 有關[18]。分子病理學和 CRC 表達譜芯片篩選的結果已經證明，多種基因在 CRC 的發展過程中起調節作用[19]。在不同刺激條件下，多個基因的異常轉錄和翻譯誘導信號蛋白表達的變化。隨后，信號傳導通路變得不受控制，導致細胞生長、分化和增殖的不平衡[20]。Yu 等[21]發現，SIRT1 蛋白在 CRC 組織中的表達水平與腫瘤直徑、分化程度、浸潤轉移、淋巴結轉移、Duke’s 分期和患者年齡有著密切的聯系（P<0.05）。Shen 等[22]發現，CRC 組織中 microRNA-199b 的表達與 SIRT1 蛋白的表達呈負相關，SIRT1 蛋白的表達下調對 CRC 的影響與 microRNA-199b 過表達對 CRC 的影響相似；通過人類腫瘤 PCR 陣列，發現腫瘤轉移抑制基因 KISS1 是 SIRT1 基因的下游靶標之一；SIRT1 基因沉默后，通過增強轉錄因子 CREB 的乙酰化來上調 KISS1 基因的表達，CREB 再通過結合 KISS1 的啟動子以誘導轉錄。因此，microRNA-199b 調節 SIRT1/CREB/KISS1 信號通路，可能是 CRC 的預后標志物或新的治療靶點。Cheng 等[23]發現，SIRT1 蛋白能增強 CRC 細胞的遷移和侵襲，且 SIRT1 蛋白通過調節 EMT 來促進轉移；同時該研究者還發現，在 CRC 細胞系中 SIRT1 基因和 Fra-1 基因（Fos 轉錄因子的家族成員之一）之間有明顯的相關性，SIRT1 基因以 Fra-1 基因依賴的方式調節 EMT。以上的研究結果提示，在 CRC 細胞中 microRNA 家族與 SIRT1 基因的關系非常密切，但是更加明確的通路還沒有證實，如果有效地證實了相關的基因通路，那么將會對消化系統腫瘤的發生、發展及治療領域帶來巨大的變革。
4 SIRT1 分子與肝癌（HCC）
HCC 是世界上最常見的人類惡性腫瘤之一。盡管對 HCC 的分子生物學和新的化學療法有了更加深刻的認知，但是由于 HCC 的化學耐藥性，它的死亡率并沒有太多地改善。有證據[24-25]表明，保護性自噬是 HCC 細胞化學耐藥的重要原因。Xiong 等[26]發現，在 HCC 細胞中長鏈非編碼 RNA（LncRNA）的高表達通過穩定 SIRT1 基因而觸發自噬，并減弱 HCC 細胞的化學敏感性；且該研究首次證明了用抗腫瘤試劑如奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和吡柔比星（THP）進行治療能顯著上調 LncRNA 的表達和保護性自噬。此外，Xiong 等[26]發現，microRNA-6825-5p、microRNA-6845-5p 和 microRNA-6886-3p 可以通過結合泛素特異性蛋白酶 22（USP22）mRNA 的 3′非編碼區，來降低 USP22 蛋白的表達，上述 3 種 microRNA 都在 HCC 細胞中高表達，進而導致 USP22 蛋白表達水平的升高；另外，人 HCC 組織中 microRNA 的表達水平與 SIRT1 蛋白的表達水平呈正相關。總的來說，USP22/SIRT1 通路通過保護性自噬途徑減弱了 HCC 細胞對化療藥物的敏感性，表明該途徑可能是 HCC 化療藥物的新靶點。同時，Ling 等[27]也提出，USP22 分子通過 SIRT1/AKT/多藥耐藥相關蛋白 1（MRP1）信號通路介導 HCC 的多種藥物耐藥。雖然 SIRT1 基因與 HCC 的關系仍然存在爭議，但有 meta 分析[28]結果表明，SIRT1 蛋白與 HCC 還是存在著相應的關聯，SIRT1 蛋白可能是 HCC 的新標志物以及潛在的治療靶點。Tian 等[29]發現，第 1，microRNA-133b 的表達顯著降低了 SIRT1 的 3′非編碼區序列基因的活性；第 2，在 HCC 細胞中上調 microRNA-133b 的表達后觀察到 SIRT1 蛋白表達的沉默效應；第 3，與其相鄰的正常組織相比，在 HCC 組織中經常觀察到 SIRT1 蛋白的過表達，并且在 HCC 患者中 microRNA-133b 和 SIRT1 蛋白的表達水平之間存在負相關性；最后發現，microRNA-133b 誘導細胞凋亡，并通過抑制 SIRT1/磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）/Wnt/β-連環蛋白信號通路（胚胎發育和腫瘤相關的通路）抑制細胞的增殖和遷移。Jiang 等[30]通過 Western blot 法檢測了人 HCC 組織中 SIRT1 蛋白的表達水平，發現 SIRT1 蛋白呈過表達，且其表達水平與 micro- RNA-204-5p 的表達水平間呈負相關。這些發現強烈提示，SIRT1 蛋白與 microRNA 在 HCC 的發生和發展中可能起著重要的作用。
5 SIRT1 與胰腺癌（PC）
PC 是最具侵襲性和致命性的惡性腫瘤之一[31]，也是中國第六大癌癥死因[32]。PC 的發病率和死亡率逐漸增加，由于發現 PC 時患者往往已處于晚期，腫瘤不能完全切除，所以大多數患者的預后不良。盡管新的治療方法包括手術、放射治療和化療在一定程度上改善了 PC 的預后，但 PC 仍然是一種預后不佳的疾病[33]。Jin 等[34]首次發現，SIRT1 基因能促進人 PC 細胞的增殖和轉移，同時也觀察到 SIRT1 蛋白的過表達與腫瘤的分期顯著相關。這表明，SIRT1 蛋白的過表達可能影響 PC 的進展。該研究者首先研究了一系列 PC 組織和 1 種 PC 細胞系中 SIRT1 蛋白的表達情況，同時通過敲低實驗探索 SIRT1 基因對細胞活性的影響，采用噻唑藍（MTT）法和集落形成實驗測定細胞的生長狀況，采用 Transwell 實驗測試細胞的遷移和侵襲能力。結果發現，SIRT1 蛋白在 PC 的遷移和侵襲中起關鍵作用，SIRT1 蛋白的抑制可能削弱 PC 細胞的遷移和侵襲[34]，這表明 SIRT1 蛋白可能是 PC 的新型治療靶點。Tian 等[35]發現，在 PC 中，microRNA-138-5p 通過降低 SIRT1 蛋白的表達水平抑制自噬，SIRT1 蛋白水解 FoxO1 并通過 FoxO1/Rab7 通路調節自噬。同時，Liu 等[36]發現，microRNA-494 的表達通過調節 SIRT1 基因和 c-Myc 來抑制 PC 的增殖、侵襲和化療耐藥，microRNA-494 可能通過直接下調 c-Myc 和 SIRT1 基因的環路發揮作用，是 PC 診斷的預測因子。在治療方面，Chini 等[37]發現，SIRT1 蛋白的激活化合物（STAC）通過 SIRT1-溶酶體依賴途徑對 PC 細胞的生長起抑制作用，并發現 STAC 是一種有希望的抗癌藥物。SIRT1 蛋白在 PC 細胞中高表達，STAC 增強了 PC 細胞對吉西他濱和紫杉醇的敏感性，表明這些藥物可以與其他化療藥物組合使用[37]。以前有學者[38]研究發現，膀胱癌缺失基因 1（DBC1）是 SIRT1 基因的負調控因子。PC 組織中 SIRT1 蛋白的表達水平較正常組織高，而其 DBC1 蛋白的表達水平低于正常組織。但是 Chini 等[37]發現，SIRT1/DBC1 比值在 PC 細胞中升高可以解釋為什么這些細胞對 SIRT1 激活劑比正常的人胰腺導管上皮細胞（HPDE）更敏感，SIRT1 基因和 DBC1 基因的表達比值可作為 STAC 的預測因子。綜上所述，Chini 等[37]的結果揭示了 SIRT1 蛋白和溶酶體在由 STAC 介導的 PC 細胞死亡中的重要作用。通過以上研究不難看出 SIRT1 基因在自噬和調節 PC 過程中發揮的巨大作用。
6 展望
回顧 SIRT1 的探索歷程，在過去幾十年中，越來越多的證據表明，SIRT1 蛋白可能通過阻斷細胞衰老和細胞凋亡，以及促進細胞的生長、血管生成及免疫逃逸，在腫瘤的發生、進展和化療耐藥中發揮關鍵作用[39-40]。未來對消化系統腫瘤的探索中，將其與 LncRna、microRNA 關聯的研究通路將更加透徹。我們是否還可以假設，SIRT1 基因通過 LncRNA 及 microRNA 來調節自噬以控制細胞的凋亡呢？這些研究將會對消化系統腫瘤的發生、發展、治療及預后改善帶來新的曙光。
去乙酰化酶 1（SIRT1）是 Sirtuins 家族中的一員，廣泛參與細胞的代謝、增殖、分化、衰老與凋亡，其生物學活性主要依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）。SIRT1 蛋白在腫瘤的發生和發展中起著重要的調控作用，但是在不同實體腫瘤中其具體是參與促進還是抑制腫瘤細胞的生長仍存在較大爭議。相關研究[1]報道，SIRT1 蛋白通過調節接觸抑制來控制細胞增殖，提出了 SIRT1 蛋白表達上調導致癌細胞失去了接觸抑制這一機制。因此，SIRT1 蛋白在腫瘤的發生和發展中有著重要的作用，筆者現就 SIRT1 蛋白在消化道腫瘤發生及發展中的作用作一綜述。
1 SIRT1 分子與食管癌
食管癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤中食管癌的死亡率位于第 6 位[2]。食管癌有 2 種主要類型：鱗狀細胞癌（ESCC）和腺癌（EAC），它們有不同的組織學特征[2]。ESCC 患者約占食管癌患者的 90%[3]。盡管手術、放射治療和化療領域有重大進展，但食管癌行相關治療的有效程度仍然很低，由于其具有侵襲性的特征，臨床預后差，5 年生存率僅為 15%～25%[3]，因此，更好地了解食管癌進展的機制對于改善人食管癌的診斷和治療是非常重要的。在大多數 ESCC 細胞系中， SIRT1 蛋白的含量與正常上皮細胞相比均顯著增 高[3]。在 He 等[4]的研究中，研究者納入了 86 例 ESCC 患者，收集其臨床數據和癌組織標本，采用 Western blot 法和實時定量逆轉錄聚合酶鏈反應法（RT-PCR）檢測 4 種人 ESCC 細胞株、1 種人正常上皮細胞系（對照）和 ESCC 組織中 SIRT1 分子的表達，并采用免疫組織化學方法（IHC）檢測上述細胞系/組織標本中 SIRT1 蛋白的表達水平。結果顯示，ESCC 組織和 ESCC 細胞株中 SIRT1 蛋白的表達水平均高于對照組；IHC 結果顯示，ESCC 組織中 SIRT1 基因的表達水平與 ESCC 患者的 TNM 分期和淋巴結轉移顯著相關；此外，SIRT1 蛋白表達的上調與不良的臨床預后相關，ESCC 組織中 SIRT1 蛋白的高表達可作為 ESCC 患者診斷和預后的獨立預測性標志物。在治療方面，傳統的化療旨在觸發癌細胞的凋亡。然而，化療的治療效果受到許多因素的影響，如遺傳背景，包括 p53、人表皮生長因子受體 1（HER1/erbB1）、人表皮生長因子受體 2（HER2/erbB2，乳腺癌家族的成員之一）和肝細胞生長因子（cMET/HGFR）基因的過表達，這些因素使得癌細胞對化療產生抵抗性。Ye 等[5]發現，在 ESCC 中，微小 RNA-34a（microRNA-34a）通過 SIRT1 基因的下調和 p53 基因的上調誘導衰老樣改變。這提示我們，SIRT1 基因是否是通過 micro- RNA-34a 相關的通路來影響細胞的凋亡，從而對化療產生相應的影響？因此，在基因層面下的個體治療將是治療的趨勢。
2 SIRT1 分子與胃癌
胃癌是全球第四大惡性腫瘤，是癌癥相關死亡的第二大原因[6]。晚期胃癌患者的預后差，5 年總體生存率維持在 25% 左右[6]。Qiu 等[7]發現，SIRT1 蛋白通過對自噬的影響參與腫瘤的發生與發展。在胃癌中，SIRT1 蛋白是判斷預后的標志物，并且參與細胞的侵襲、轉移和上皮間質轉化（EMT）。SIRT1 蛋白可以通過自噬相關基因（ATGs）和自噬介導的去乙酰化調節自噬。在饑餓條件下 SIRT1 基因還可以通過降低 FoxO1（胰腺 β 細胞團的關鍵調控因子）基因的去乙酰化來誘導自噬，具體而言，SIRT1 基因可以誘導自噬通道的增加，并上調 Rab7 蛋白（Ras 相關的 GTP 結合蛋白）的表達[7]。Rab7 蛋白是一種在自噬晚期與自噬溶酶體融合的 GTP 結合蛋白，且 SIRT1/FoxO1/Rab7/自噬通路對胃癌具有潛在的調節作用，可能會對胃癌的治療產生新影響。Kim 等[8]通過 Western blot 等技術發現，在低氧條件下 FoxO1 通過缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、血管內皮生長因子（VEGF）以及 FoxO1/SIRT1 通路抑制胃癌組織的生長和血管生成。然而，Li 等[9]通過 SIRT1 基因對腫瘤發生抑制作用的研究，發現了 microRNA-543 對胃癌 SIRT1 基因表達的新調節機制，證明了胃癌患者中 microRNA-543 的表達上調，且其表達與 SIRT1 蛋白的表達呈負相關；此外，microRNA-543 的表達與胃癌患者的腫瘤直徑、臨床分期、TNM 分期和淋巴結轉移呈正相關。這表明 SIRT1 蛋白和 micro- RNA-543/SIRT1 通路可能是胃癌的新治療靶點。
在過去的幾十年中，順鉑是使用最廣泛的胃癌一線化學治療劑[10-11]。越來越多的證據[12-13]表明，胃癌對治療的耐藥性是因癌細胞亞群內在的化學耐藥性導致的。Zhang 等[14]發現，在 Lgr5+胃癌干細胞樣細胞中上調 microRNA-132 的表達后，其通過 SIRT1/環磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）/乳腺癌耐藥蛋白（ABCG2）信號通路增強順鉑的抗性；microRNA-132 的表達上調與胃癌患者的化學抗性相關；Kaplan-Meier 生存曲線顯示，microRNA-132 表達水平較低患者的存活時間明顯延長；功能測定結果表明，microRNA-132 在體外和體內均增強了 Lgr5+胃癌干細胞樣細胞的順鉑抗性；進一步的雙熒光素酶報告基因測定結果顯示，SIRT1 基因是 microRNA-132 的直接靶標；胃癌組織中 micro-RNA-132 的表達與 SIRT1 蛋白的表達呈負相關。microRNA-132 通過調節 SIRT1/CREB/ABCG2 信號通路以增強順鉑的抗性，其可能是胃癌的新型治療靶點。那么，SIRT1 基因到底是通過什么樣的途徑來控制細胞凋亡？是否也和自噬相關？其究竟是怎樣參與順鉑耐藥性的發生？這些值得更進一步的研究。
3 SIRT1 分子與結直腸癌（CRC）
CRC 發生在結腸黏膜、直腸黏膜和結腸腺中，是消化系統惡性腫瘤最常見的類型之一[15-16]。美國的 2017 年度 CRC 統計報告[17]中提到，CRC 的發病率和死亡率大幅度下降，但年齡、種族和腫瘤細胞亞型導致患者的生存率不盡相同。CRC 的發生和發病機制是許多基因參與調控的復雜過程，大約有 25% 的 CRC 患者具有遺傳病史，與家族性腺瘤性息肉病和遺傳性非息肉病性 CRC 有關[18]。分子病理學和 CRC 表達譜芯片篩選的結果已經證明，多種基因在 CRC 的發展過程中起調節作用[19]。在不同刺激條件下，多個基因的異常轉錄和翻譯誘導信號蛋白表達的變化。隨后，信號傳導通路變得不受控制，導致細胞生長、分化和增殖的不平衡[20]。Yu 等[21]發現，SIRT1 蛋白在 CRC 組織中的表達水平與腫瘤直徑、分化程度、浸潤轉移、淋巴結轉移、Duke’s 分期和患者年齡有著密切的聯系（P<0.05）。Shen 等[22]發現，CRC 組織中 microRNA-199b 的表達與 SIRT1 蛋白的表達呈負相關，SIRT1 蛋白的表達下調對 CRC 的影響與 microRNA-199b 過表達對 CRC 的影響相似；通過人類腫瘤 PCR 陣列，發現腫瘤轉移抑制基因 KISS1 是 SIRT1 基因的下游靶標之一；SIRT1 基因沉默后，通過增強轉錄因子 CREB 的乙酰化來上調 KISS1 基因的表達，CREB 再通過結合 KISS1 的啟動子以誘導轉錄。因此，microRNA-199b 調節 SIRT1/CREB/KISS1 信號通路，可能是 CRC 的預后標志物或新的治療靶點。Cheng 等[23]發現，SIRT1 蛋白能增強 CRC 細胞的遷移和侵襲，且 SIRT1 蛋白通過調節 EMT 來促進轉移；同時該研究者還發現，在 CRC 細胞系中 SIRT1 基因和 Fra-1 基因（Fos 轉錄因子的家族成員之一）之間有明顯的相關性，SIRT1 基因以 Fra-1 基因依賴的方式調節 EMT。以上的研究結果提示，在 CRC 細胞中 microRNA 家族與 SIRT1 基因的關系非常密切，但是更加明確的通路還沒有證實，如果有效地證實了相關的基因通路，那么將會對消化系統腫瘤的發生、發展及治療領域帶來巨大的變革。
4 SIRT1 分子與肝癌（HCC）
HCC 是世界上最常見的人類惡性腫瘤之一。盡管對 HCC 的分子生物學和新的化學療法有了更加深刻的認知，但是由于 HCC 的化學耐藥性，它的死亡率并沒有太多地改善。有證據[24-25]表明，保護性自噬是 HCC 細胞化學耐藥的重要原因。Xiong 等[26]發現，在 HCC 細胞中長鏈非編碼 RNA（LncRNA）的高表達通過穩定 SIRT1 基因而觸發自噬，并減弱 HCC 細胞的化學敏感性；且該研究首次證明了用抗腫瘤試劑如奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和吡柔比星（THP）進行治療能顯著上調 LncRNA 的表達和保護性自噬。此外，Xiong 等[26]發現，microRNA-6825-5p、microRNA-6845-5p 和 microRNA-6886-3p 可以通過結合泛素特異性蛋白酶 22（USP22）mRNA 的 3′非編碼區，來降低 USP22 蛋白的表達，上述 3 種 microRNA 都在 HCC 細胞中高表達，進而導致 USP22 蛋白表達水平的升高；另外，人 HCC 組織中 microRNA 的表達水平與 SIRT1 蛋白的表達水平呈正相關。總的來說，USP22/SIRT1 通路通過保護性自噬途徑減弱了 HCC 細胞對化療藥物的敏感性，表明該途徑可能是 HCC 化療藥物的新靶點。同時，Ling 等[27]也提出，USP22 分子通過 SIRT1/AKT/多藥耐藥相關蛋白 1（MRP1）信號通路介導 HCC 的多種藥物耐藥。雖然 SIRT1 基因與 HCC 的關系仍然存在爭議，但有 meta 分析[28]結果表明，SIRT1 蛋白與 HCC 還是存在著相應的關聯，SIRT1 蛋白可能是 HCC 的新標志物以及潛在的治療靶點。Tian 等[29]發現，第 1，microRNA-133b 的表達顯著降低了 SIRT1 的 3′非編碼區序列基因的活性；第 2，在 HCC 細胞中上調 microRNA-133b 的表達后觀察到 SIRT1 蛋白表達的沉默效應；第 3，與其相鄰的正常組織相比，在 HCC 組織中經常觀察到 SIRT1 蛋白的過表達，并且在 HCC 患者中 microRNA-133b 和 SIRT1 蛋白的表達水平之間存在負相關性；最后發現，microRNA-133b 誘導細胞凋亡，并通過抑制 SIRT1/磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）/Wnt/β-連環蛋白信號通路（胚胎發育和腫瘤相關的通路）抑制細胞的增殖和遷移。Jiang 等[30]通過 Western blot 法檢測了人 HCC 組織中 SIRT1 蛋白的表達水平，發現 SIRT1 蛋白呈過表達，且其表達水平與 micro- RNA-204-5p 的表達水平間呈負相關。這些發現強烈提示，SIRT1 蛋白與 microRNA 在 HCC 的發生和發展中可能起著重要的作用。
5 SIRT1 與胰腺癌（PC）
PC 是最具侵襲性和致命性的惡性腫瘤之一[31]，也是中國第六大癌癥死因[32]。PC 的發病率和死亡率逐漸增加，由于發現 PC 時患者往往已處于晚期，腫瘤不能完全切除，所以大多數患者的預后不良。盡管新的治療方法包括手術、放射治療和化療在一定程度上改善了 PC 的預后，但 PC 仍然是一種預后不佳的疾病[33]。Jin 等[34]首次發現，SIRT1 基因能促進人 PC 細胞的增殖和轉移，同時也觀察到 SIRT1 蛋白的過表達與腫瘤的分期顯著相關。這表明，SIRT1 蛋白的過表達可能影響 PC 的進展。該研究者首先研究了一系列 PC 組織和 1 種 PC 細胞系中 SIRT1 蛋白的表達情況，同時通過敲低實驗探索 SIRT1 基因對細胞活性的影響，采用噻唑藍（MTT）法和集落形成實驗測定細胞的生長狀況，采用 Transwell 實驗測試細胞的遷移和侵襲能力。結果發現，SIRT1 蛋白在 PC 的遷移和侵襲中起關鍵作用，SIRT1 蛋白的抑制可能削弱 PC 細胞的遷移和侵襲[34]，這表明 SIRT1 蛋白可能是 PC 的新型治療靶點。Tian 等[35]發現，在 PC 中，microRNA-138-5p 通過降低 SIRT1 蛋白的表達水平抑制自噬，SIRT1 蛋白水解 FoxO1 并通過 FoxO1/Rab7 通路調節自噬。同時，Liu 等[36]發現，microRNA-494 的表達通過調節 SIRT1 基因和 c-Myc 來抑制 PC 的增殖、侵襲和化療耐藥，microRNA-494 可能通過直接下調 c-Myc 和 SIRT1 基因的環路發揮作用，是 PC 診斷的預測因子。在治療方面，Chini 等[37]發現，SIRT1 蛋白的激活化合物（STAC）通過 SIRT1-溶酶體依賴途徑對 PC 細胞的生長起抑制作用，并發現 STAC 是一種有希望的抗癌藥物。SIRT1 蛋白在 PC 細胞中高表達，STAC 增強了 PC 細胞對吉西他濱和紫杉醇的敏感性，表明這些藥物可以與其他化療藥物組合使用[37]。以前有學者[38]研究發現，膀胱癌缺失基因 1（DBC1）是 SIRT1 基因的負調控因子。PC 組織中 SIRT1 蛋白的表達水平較正常組織高，而其 DBC1 蛋白的表達水平低于正常組織。但是 Chini 等[37]發現，SIRT1/DBC1 比值在 PC 細胞中升高可以解釋為什么這些細胞對 SIRT1 激活劑比正常的人胰腺導管上皮細胞（HPDE）更敏感，SIRT1 基因和 DBC1 基因的表達比值可作為 STAC 的預測因子。綜上所述，Chini 等[37]的結果揭示了 SIRT1 蛋白和溶酶體在由 STAC 介導的 PC 細胞死亡中的重要作用。通過以上研究不難看出 SIRT1 基因在自噬和調節 PC 過程中發揮的巨大作用。
6 展望
回顧 SIRT1 的探索歷程，在過去幾十年中，越來越多的證據表明，SIRT1 蛋白可能通過阻斷細胞衰老和細胞凋亡，以及促進細胞的生長、血管生成及免疫逃逸，在腫瘤的發生、進展和化療耐藥中發揮關鍵作用[39-40]。未來對消化系統腫瘤的探索中，將其與 LncRna、microRNA 關聯的研究通路將更加透徹。我們是否還可以假設，SIRT1 基因通過 LncRNA 及 microRNA 來調節自噬以控制細胞的凋亡呢？這些研究將會對消化系統腫瘤的發生、發展、治療及預后改善帶來新的曙光。