經過新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy），局部進展期直腸癌表現為不同程度的退縮，甚至可以達到病理完全緩解（pathologic complete response，pCR），相關研究^[1-2]結果顯示 pCR 率為 7%～38%。如果 pCR 患者可以在手術前被準確地甄別，那么“監測與等待”（Watch & Wait）及非手術方案（nonoperative management，NOM）就有機會實施，進而保留患者的器官及其功能 ^[3]。新輔助放化療及全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）有效控制了直腸癌的局部復發（local recurrence，LR），LR 率從大于 25% 降至 5%～10%^[4]，但仍有約 30%^[5]的患者發生遠處轉移。鑒于輔助治療存在依從性及毒性問題，將其全部移至手術前，即完全新輔助放化療策略，是目前降低遠處轉移風險的臨床研究熱點之一^[4]。基于直腸癌治療策略的變化，如何應用影像學手段判斷新輔助治療效果是一個需要解決的臨床問題，不僅需要與其他臨床檢查方法結合以判斷是否臨床完全緩解（clinical complete response，cCR），實施“監測與等待”及 NOM 策略，而且還要判斷腫瘤的降期或退縮，因為這不僅關系到手術方式的選擇，也關系到對患者無病生存（disease free survival，DFS）期及總生存（overall survival，OS）期的預測。目前，不同影像學方法以及對于影像數據的后期分析都被應用于直腸癌新輔助治療的效果評價中，其中影像學方法主要包括：磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）、擴散加權-磁共振成像（diffusion-weighted MRI，DW-MRI）、動態增強掃描 MRI（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）及¹⁸氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像（¹⁸F-fluorode- oxyglucose positron emission tomography/computed tomography，¹⁸F-FDG PET/CT）。直腸癌新輔助治療的效果評價問題是臨床研究的熱點，筆者僅就最新研究結果及相關問題給予闡述和分析。

1   形態學 MRI 對于局部進展期直腸癌新輔助治療效果的評價

從形態學角度，高分辨率 MRI 對于直腸癌原發灶基線的評價內容包括：腫瘤位置、腫瘤分期（primary tumor，T）、淋巴結分期（regional lymph nodes，N）、直腸壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）和環周切緣（circumference of the rectum，CRM）^[6]。新輔助放化療后，基于形態學的 MRI 對于治療效果的評價內容包括兩個方面：一是，反映腫瘤負荷的腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）和腫瘤體積；二是，腫瘤再分期（yT）以及淋巴結再分期（yN）。同時，形態學 MRI 還要判斷 EMVI 和 CRM 的變化情況。

1.1   應用 MRI 判斷腫瘤退縮分級評價直腸癌新輔助治療效果

經過新輔助放化療，纖維化是直腸癌腫瘤退縮的主要病理學表現。Dworak 等^[7]依據腫瘤細胞與纖維組織的不同比例，定義了直腸癌病理腫瘤退縮（pTRG）的病理學分級標準，不同的 pTRG 分級代表著腫瘤負荷水平的差異。相關研究^[8]也證實，pTRG 是判斷患者 10 年累積 DFS 率和 OS 率的獨立性相關因素。MRI 顯示的纖維組織與腫瘤細胞存在明確的信號差異。因此，參照 pTRG 評判標準^[9]，MRI 根據影像判斷殘存腫瘤與纖維的比例關系，建立與 pTRG 相似的 MRI 腫瘤退縮分級系統（mrTRG）：mrTRG1，腫瘤組織完全退縮，各層存在少量纖維組織；mrTRG2，腫瘤大部分被大塊纖維組織所代替；mrTRG3，部分腫瘤為纖維所代替（約 50%）；mrTRG4，僅少部分腫瘤為纖維組織所代替；mrTRG5，腫瘤完全無退縮^[10]。

mrTRG 與 pTRG 都是對于直腸癌患者新輔助放化療效果的評價指標，二者的差異是前者于術前完成，后者于術后完成。但是，pTRG 的獲得對于患者而言可能是肛門的永久丟失及生活質量的下降。mrTRG 對于腫瘤退縮程度的判斷，一方面需準確反映 pTRG，成為其替代指標，另一方面也需具備預測患者生存期的能力。Patel 等^[11]于 2011 年的前瞻性研究結果顯示，新輔助治療后 mrTRG、CRM 和影像學 N 再分期均是預測直腸癌患者 DFS 和 OS 的獨立性危險因素；mrTRG1～3 作為反應良好組，mrTRG4～5 作為反應不良組，二者的 5 年 OS 率分別為 72% 和 27%，5 年 DFS 率分別為 64% 和 31%，差異均存在統計學意義^[11]。2016 年，Siddiqui 等^[12]的系統性回顧研究結果提示 mrTRG 對于生存期的預測與 pTRG 相似。

談到對于 pTRG 預測的準確性，Patel 等^[13]于 2012 年的單中心研究其 logistic 回歸分析結果顯示，mrTRG 與 pTRG 間具有關聯性并存在統計學意義。但是，van den Broek 等^[14]于 2017 年 3 月發表的單中心小樣本回顧性研究中，mrTRG 對于 pTRG 的陽性預測值和陰性預測值分別為 48%～61% 和 42%～58%。另外，Sclafani 等^[15]于 2017 年8 月就單中心非隨機對照 EXPERT 和國際多中心隨機對照 EXPERT-C 兩項臨床研究進行了回顧性分析，其研究目的是明確影像醫生所診斷的 mrTRG 與病理醫生所診斷的 pTRG 的一致性，以及 mrTRG 和 pTRG 對于生存期的預測價值。其結果顯示，mrTRG（1～5 級）與 pTRG（1～5 級）的一致性差，κ=0.24；即便修正為 TRG1～2、TRG3 和 TRG4～5 三個級別，一致性仍較差，κ=0.25，也就是說 mrTRG 尚不能成為 pTRG 的替代指標；此外，對于病理腫瘤完全退縮和絕大部分退縮的患者，mrTRG 的分級對 DFS 和 OS 不產生影響。Sclafani 等^[15]分析導致上述結果的原因有：pTRG 采集點延遲于 mrTRG 的采集點，中位間隔時間為 2.5 周，時間的延遲可能導致腫瘤進一步退縮或再生，以致 mrTRG 與 pTRG 不一致；而且，影像與病理均未經中心閱讀，盡管影像醫生經過培訓，閱片者間的不一致也必然會影響結果。

無論如何，此前的相關研究^[11-12]也還是提示了 mrTRG 是生存期預測的獨立性指標，但應用 MRI 評價腫瘤退縮分級尚存爭議，其可重復性以及可靠性還需進一步研究，而且如何評價且用何種標準評價同樣需要進一步研究。

1.2   應用腫瘤體積評價直腸癌新輔助治療效果

迄今（2017 年）為止，對于空腔器官新輔助放化療效果是否能夠應用體積變化給予評價尚無定論，而且實體瘤的療效評價標準（RECIST）和世界衛生組織（WHO）標準是否適用也無定論。盡管體積變化實際上是對于腫瘤負荷變化的體現^[16]，但腫瘤體積的變化與病理腫瘤退縮分級并沒有明確的相關性。此外，腫瘤體積測量具有局限性，在于：① 對于殘留腫瘤測量是否包含新輔助放化療后的纖維組織還存在爭議；② 因為殘留腫瘤的不規則及與纖維組織的混雜造成腫瘤識別與體積勾畫不準確，放射科醫師自身及放射科醫師間的可重復性差，數據可靠性不高，最終結果自然不盡如人意。

1.3   應用腫瘤再分期判斷直腸癌新輔助治療后效果

依據美國癌癥聯合委員會和國際抗癌聯盟（American Joint Committee on Cancer/ International Union Against Cance，AJCC/UICC）的標準，所謂 T 分期是確定腫瘤在直腸腸壁的浸潤層次。經過新輔助放化療后，作為腫瘤退縮標志的纖維組織與直腸癌殘留腫瘤細胞混雜存在，勢必導致區分障礙并直接影響腫瘤再分期^[14]。就目前的影像技術而言，進行直腸癌新輔助放化療后、在混雜的纖維組織中尋找腫瘤細胞并判斷其浸潤層次，對于腫瘤再分期是一個重大的挑戰。

1.4   應用 MRI 判斷的直腸癌風險因素預測新輔助治療后患者的預后

根據相關臨床研究結果，2017 版歐洲臨床腫瘤協會年會（ESMO）指南^[6]中將 MRI 所判斷的腫瘤浸潤深度、EMVI、CRM 以及低位直腸癌確定為臨床危險度分層的重要指標。其中，MRI 診斷的 EMVI 是遠處轉移的獨立性相關因素。MRI 診斷的 EMVI 持續陽性是預測患者對于新輔助放化療無效的獨立性因素；相反，EMVI 從陽性轉為陰性則與腫瘤的病理緩解顯著相關^[17]。無論新輔助治療與否，MRI 判斷的 CRM 陽性均是局部復發的獨立性相關因素^{[11, 18]}。因此，新輔助放化療后對于 EMVI 和 CRM 的重新判斷與腫瘤的降期和退縮有關，更關系到患者的預后判斷以及手術方案的調整。

2   功能學 MRI 對于局部進展期直腸癌新輔助治療效果的評價

2.1   DW-MRI

首先，DW-MRI 能夠顯示生物組織內水分子的自由運動速度，表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）是其定量指標^[19]。有效的新輔助放化療后，腫瘤細胞膜結構破壞，細胞發生凋亡或者壞死，隨即細胞間隙增加，這將明顯導致水分子的自由運動速度增加，從而 ADC 值增加^[20]。對于直腸癌新輔助放化療的評價，DW-MRI 有兩種評價方式，一是主觀觀察影像信號變化，治療有效就顯示為信號減低；二是客觀測量 ADC 值，治療有效即顯示為 ADC 值增加。DW-MRI 對于直腸癌新輔助放化療效果評價的研究方向也同樣分為兩個方面，一是新輔助放化療前的 DW-MRI 或 ADC 值對新輔助放化療效果的預測能力，二是新輔助放化療后 DW-MRI 和 ADC 值對于 pCR 以及治療效果的預測能力^[21-23]。

近期發表的系統回顧^[24]結果顯示，新輔助放化療前 DW-MRI 對于 pCR 的合并陽性預測值為 35%，合并特異度為 68%，也就是說對于 pCR 患者 DW-MRI 預測的假陽性率高，不能作為預測新輔助放化療效果的評價指標。Xie 等^[25]采用系統性回顧及薈萃分析的方法，分析了 1990–2014 年期間 DW-MRI 及 ADC 值對于直腸癌新輔助放化療效果評價價值的研究，該分析涵蓋了新輔助治療前的 ADC 值、治療后的 ADC 值及治療前后 ADC 值的差值（?ADC），評價標準包括 pTRG、ypT（新輔助治療后的病理腫瘤分期）和 ypN。對于直腸癌治療效果良好組的預測，治療后的 ADC 值的特異度和診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）最高，分別為 87%〔95% CI 為（78%，92%）〕和 20.68〔95% CI 為（11.76，36.39）〕；對于 pCR 的預測，?ADC 值的 DOR 高于治療前 ADC 值和治療后 ADC 值，但差異無統計學意義^[25]。

進一步將直腸癌 DW-MRI 信號的特征與形態學相結合有助于識別新輔助治療后腫瘤體積的變化和腫瘤退縮分級。Curvo-Semedo 等^[26]應用 DW-MRI 識別腫瘤并進行體積測量，結果對于 pCR 的預測準確性可達 92%，但是其局限性同樣在于觀察者間的可重復性差。此外，Lee 等^[27]將 DW-MRI 與 mrTRG 指標結合，提出修正 mrTRG：修正 mrTRG1，mrTRG1 同時 DW-MRI 未見腫瘤信號；修正 mrTRG2：mrTRG2 與 mrTRG3 合并；修正 mrTRG3：mrTRG4 與 mrTRG5 合并。結果顯示，mrTRG1 與 DW-MRI 結合顯著提高了觀察者對于 pCR 的識別；而且，修正的 mrTRG 是直腸癌患者 3 年 DFS 率的獨立性預測因素^[27]。

Koh 等多位研究者^[28-30]談到，由于測定及分析 ADC 值缺乏標準，因此在不同研究間進行驗證和重復都是非常困難的，其原因包括：不同研究的掃描設備與參數不同、ADC 值的數學算法模型不同、感興趣區（region of interesting，ROI）數目大小及置放區域不同、直腸內空氣所致偽影不同等，導致研究結果存在差異，難于形成統一的治療效果評價的 ADC 閾值。

2.2   DCE-MRI

DCE-MRI 是另一個功能影像技術方法。DCE-MRI 的定量參數主要反映腫瘤組織灌注及腫瘤血管通透性，并應用于藥代動力學模型中。轉運常數（transfer coefficient，K^trans）是 DCE-MRI 最常用的定量指標^[27]，系指單位時間每單位體積組織內從血管進入血管外細胞間隙中的對比劑劑量。K^trans 值越高組織內血流灌注量越大，血管通透性越高。對于直腸癌而言，新輔助放化療前，有效者的 K^trans 值高于化療無效者；新輔助放化療后，腫瘤的 K^trans 值將明顯降低。但是，大多數研究尚處于探索性階段，納入病例數量少，結果不一致，甚至相互矛盾^[31-32]。

Dijkhoff 等^[20] 系統性回顧了 19 個涉及 DCE-MRI 的定量研究、半定量研究及二者兼有的研究。其結果顯示，治療前的 K^trans 值可以預測直腸癌新輔助治療的效果，但是納入研究間 K^trans 值的差異性較大，為 0.36～1.93；新輔助放化療后，當 K^trans 值減少到基線的 32%～36% 時，則可判斷新輔助治療有效。Dijkhoff 等也分析了這一系統性回顧研究的局限性：有關 DCE-MRI 評價直腸癌治療效果的研究方法和質量存在明顯差異，所以基于定量分析的薈萃分析無法進行。DCE-MRI 成像技術在不同研究間存在明顯差異，因此難以獲得最佳影像采集方法。盡管如此，一些定量指標在不同研究間具備可重復性，特別是 K^trans 值，這明顯增加了 DCE-MRI 對于直腸癌新輔助治療效果評價的可信度。對 DCE-MRI 僅有少數研究應用半定量指標評價直腸癌的治療效果。

臨床實踐與研究中，對影像診斷 cCR 的期望是無限接近顯微鏡下病理切片所示的無腫瘤細胞存在，即 pCR。當然，如果可能還要求影像分辨出腫瘤與纖維的比例，并期望其與病理顯微鏡所示的腫瘤與纖維比例無限接近。如前所述，MRI 可從形態學及功能學角度，應用定性指標（腫瘤 T、N 再分期）、半定量指標（mrTRG）及定量指標（腫瘤體積、ADC、K^trans 等）評價直腸癌新輔助治療的效果。其局限性是與病理診斷相比，準確性不高，而且閱片者間的一致性差。因此，一些研究者^[26-27]將 DW-MRI 與 mrTRG 或腫瘤體積結合成為復合指標，并依據閱片者對于影像指標的理解，進行主觀分析，分配權重，獲得最終的診斷，當閱片者認為完全沒有腫瘤成分時即為 cCR。然而，結果顯示，其診斷 cCR 的準確性與病理 pCR 間仍舊存在差距，并且閱片者自身、閱片者間以及各個研究間的一致性與可重復性并沒有顯著提高。

另外，ADC 值、 K^trans 值等定量指標的測定方法是：研究者根據自己的經驗和理解在腫瘤區域內劃定 ROI，或者將研究者用眼睛和自身經驗識別的全部腫瘤劃定為 ROI。ROI 內所有像素點的信號平均值及標準差即被用于判斷腫瘤的治療效果。我們已知，腫瘤的增殖、代謝、血氧含量、血流供應狀態等是極其復雜又相互影響的過程；而且，經放化療后腫瘤細胞水腫、炎癥、凋亡、壞死、血管結構破壞、組織灌注狀態改變等將混雜存在，僅僅用一種影像指標，甚至僅僅是這種指標的平均值，來顯示這些復雜的病理生理變化，必然會出現結果交疊和數據差異，不能準確地反映真實情況。近來，數據直方圖（filtration-histogram technique）和矩陣紋理分析（texture analyses）被應用于影像定量數據分析，其目的是計算出影像數據的平均值、中位數、最大值、最小值、一致性、隨機性、偏度、峰度等用于反映腫瘤內部復雜的病理生理異質性所導致的數據差異。但是，大量無形數據的涌現隨即帶來了如何分析判斷其重要性與邏輯關系的問題，如究竟是哪個或哪幾個參數起到決定性作用、每個參數所占的權重、數據之間的關系等等，最終的決策曲線需如何確定是我們必須探索的一個問題。

2.3   放射組學（radiomics）

放射組學即是目前用于分析大量無形數據的極為重要的技術和概念。這一技術高通量提取定量數據的特征，將影像轉化為可被采集的數據并進行分析以支持診斷決策。這不同于傳統意義上的僅僅依靠視覺分辨影像差異并作出診斷的方法，放射組學通過一級、二級及高級別統計方法分析所有數據。影像、臨床、病理以及基因數據再被精細的生物信息工具所采集，然后建立模型最終提高診斷和預測的準確性。放射組學通過選用臨床常規影像數據并將其轉化為可被采集的數據，然后獲得結果，再應用于臨床實踐。

最近，中國的研究者不斷發表放射組學相關研究，其中 Liu 等^[33]在 2017 年 9 月發表了應用放射組學判斷直腸癌新輔助治療后 pCR 效果的研究結果。Liu 等研究團隊回顧性分析了 222 例經新輔助放化療治療并行全直腸系膜切除術（TME）的患者，其中前期數據包含了 152 例患者，驗證數據包含了 70 例患者。從所有患者的治療前和治療后影像學資料中共提取了包括 MRI-T2 權重圖像和 ADC 值在內的 2 252 個放射組學特征，最終獲得包含 30 個特征的放射組學標簽，其對于 pCR 和非 pCR 的診斷準確性在前期數據中為 94.08%，在驗證數據中為 94.29%。將放射組學標簽與臨床病理風險因素建立放射組學模型，而放射組學模型對于 pCR 和非 pCR 的診斷準確性在前期數據中為 96.05%，在驗證數據中為 94.29%。Liu 等在結果中強調，相較于以 T2 權重圖像所反映的形態學改變，從 DW-MRI 圖像中獲取的 ADC 值對于放射組學模型的建立作用巨大。正如作者所述，該研究的局限在于 pCR 為小樣本數據而且數據來源于單中心，期望未來其放射組學模型能夠在多中心大樣本數據中得以驗證。

臨床實踐中，往往通過利用高分辨率 MRI 判斷直腸癌的風險因素，并根據風險分層制定針對性治療策略。特別是對于局部進展期直腸癌患者，新輔助治療是降低 LR 并延長 DFS 和 OS 的非常重要的治療方案。隨之而來的問題是對于新輔助治療效果的評價，多種涉及 MRI 形態學及功能學的定性、半定量和定量指標均被應用于此領域。但是，無論哪一種方法或指標，與病理標準相比，都存在不準確的問題，而且影像指標還存在構建方法不統一、數據結果不可重復等問題。放射組學致力于精準分析有形和無形影像數據，通過對于高通量數據的提取與分析獲得相應的診斷模型，再針對個體進行準確診斷，但目前放射組學仍處于探索與驗證階段。

針對直腸癌整體治療策略的改變，我們期望未來的影像診斷手段能夠于治療前發現與局部復發及長期生存相關的危險因素并進行分層治療；于新輔助治療或轉化治療后應用影像指標能個體化精準判斷治療效果，為延長患者的 DFS 和保護患者的器官功能再次提出分層治療的建議。

經過新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy），局部進展期直腸癌表現為不同程度的退縮，甚至可以達到病理完全緩解（pathologic complete response，pCR），相關研究^[1-2]結果顯示 pCR 率為 7%～38%。如果 pCR 患者可以在手術前被準確地甄別，那么“監測與等待”（Watch & Wait）及非手術方案（nonoperative management，NOM）就有機會實施，進而保留患者的器官及其功能 ^[3]。新輔助放化療及全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）有效控制了直腸癌的局部復發（local recurrence，LR），LR 率從大于 25% 降至 5%～10%^[4]，但仍有約 30%^[5]的患者發生遠處轉移。鑒于輔助治療存在依從性及毒性問題，將其全部移至手術前，即完全新輔助放化療策略，是目前降低遠處轉移風險的臨床研究熱點之一^[4]。基于直腸癌治療策略的變化，如何應用影像學手段判斷新輔助治療效果是一個需要解決的臨床問題，不僅需要與其他臨床檢查方法結合以判斷是否臨床完全緩解（clinical complete response，cCR），實施“監測與等待”及 NOM 策略，而且還要判斷腫瘤的降期或退縮，因為這不僅關系到手術方式的選擇，也關系到對患者無病生存（disease free survival，DFS）期及總生存（overall survival，OS）期的預測。目前，不同影像學方法以及對于影像數據的后期分析都被應用于直腸癌新輔助治療的效果評價中，其中影像學方法主要包括：磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）、擴散加權-磁共振成像（diffusion-weighted MRI，DW-MRI）、動態增強掃描 MRI（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）及¹⁸氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像（¹⁸F-fluorode- oxyglucose positron emission tomography/computed tomography，¹⁸F-FDG PET/CT）。直腸癌新輔助治療的效果評價問題是臨床研究的熱點，筆者僅就最新研究結果及相關問題給予闡述和分析。

1   形態學 MRI 對于局部進展期直腸癌新輔助治療效果的評價

從形態學角度，高分辨率 MRI 對于直腸癌原發灶基線的評價內容包括：腫瘤位置、腫瘤分期（primary tumor，T）、淋巴結分期（regional lymph nodes，N）、直腸壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）和環周切緣（circumference of the rectum，CRM）^[6]。新輔助放化療后，基于形態學的 MRI 對于治療效果的評價內容包括兩個方面：一是，反映腫瘤負荷的腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）和腫瘤體積；二是，腫瘤再分期（yT）以及淋巴結再分期（yN）。同時，形態學 MRI 還要判斷 EMVI 和 CRM 的變化情況。

1.1   應用 MRI 判斷腫瘤退縮分級評價直腸癌新輔助治療效果

經過新輔助放化療，纖維化是直腸癌腫瘤退縮的主要病理學表現。Dworak 等^[7]依據腫瘤細胞與纖維組織的不同比例，定義了直腸癌病理腫瘤退縮（pTRG）的病理學分級標準，不同的 pTRG 分級代表著腫瘤負荷水平的差異。相關研究^[8]也證實，pTRG 是判斷患者 10 年累積 DFS 率和 OS 率的獨立性相關因素。MRI 顯示的纖維組織與腫瘤細胞存在明確的信號差異。因此，參照 pTRG 評判標準^[9]，MRI 根據影像判斷殘存腫瘤與纖維的比例關系，建立與 pTRG 相似的 MRI 腫瘤退縮分級系統（mrTRG）：mrTRG1，腫瘤組織完全退縮，各層存在少量纖維組織；mrTRG2，腫瘤大部分被大塊纖維組織所代替；mrTRG3，部分腫瘤為纖維所代替（約 50%）；mrTRG4，僅少部分腫瘤為纖維組織所代替；mrTRG5，腫瘤完全無退縮^[10]。

mrTRG 與 pTRG 都是對于直腸癌患者新輔助放化療效果的評價指標，二者的差異是前者于術前完成，后者于術后完成。但是，pTRG 的獲得對于患者而言可能是肛門的永久丟失及生活質量的下降。mrTRG 對于腫瘤退縮程度的判斷，一方面需準確反映 pTRG，成為其替代指標，另一方面也需具備預測患者生存期的能力。Patel 等^[11]于 2011 年的前瞻性研究結果顯示，新輔助治療后 mrTRG、CRM 和影像學 N 再分期均是預測直腸癌患者 DFS 和 OS 的獨立性危險因素；mrTRG1～3 作為反應良好組，mrTRG4～5 作為反應不良組，二者的 5 年 OS 率分別為 72% 和 27%，5 年 DFS 率分別為 64% 和 31%，差異均存在統計學意義^[11]。2016 年，Siddiqui 等^[12]的系統性回顧研究結果提示 mrTRG 對于生存期的預測與 pTRG 相似。

談到對于 pTRG 預測的準確性，Patel 等^[13]于 2012 年的單中心研究其 logistic 回歸分析結果顯示，mrTRG 與 pTRG 間具有關聯性并存在統計學意義。但是，van den Broek 等^[14]于 2017 年 3 月發表的單中心小樣本回顧性研究中，mrTRG 對于 pTRG 的陽性預測值和陰性預測值分別為 48%～61% 和 42%～58%。另外，Sclafani 等^[15]于 2017 年8 月就單中心非隨機對照 EXPERT 和國際多中心隨機對照 EXPERT-C 兩項臨床研究進行了回顧性分析，其研究目的是明確影像醫生所診斷的 mrTRG 與病理醫生所診斷的 pTRG 的一致性，以及 mrTRG 和 pTRG 對于生存期的預測價值。其結果顯示，mrTRG（1～5 級）與 pTRG（1～5 級）的一致性差，κ=0.24；即便修正為 TRG1～2、TRG3 和 TRG4～5 三個級別，一致性仍較差，κ=0.25，也就是說 mrTRG 尚不能成為 pTRG 的替代指標；此外，對于病理腫瘤完全退縮和絕大部分退縮的患者，mrTRG 的分級對 DFS 和 OS 不產生影響。Sclafani 等^[15]分析導致上述結果的原因有：pTRG 采集點延遲于 mrTRG 的采集點，中位間隔時間為 2.5 周，時間的延遲可能導致腫瘤進一步退縮或再生，以致 mrTRG 與 pTRG 不一致；而且，影像與病理均未經中心閱讀，盡管影像醫生經過培訓，閱片者間的不一致也必然會影響結果。

無論如何，此前的相關研究^[11-12]也還是提示了 mrTRG 是生存期預測的獨立性指標，但應用 MRI 評價腫瘤退縮分級尚存爭議，其可重復性以及可靠性還需進一步研究，而且如何評價且用何種標準評價同樣需要進一步研究。

1.2   應用腫瘤體積評價直腸癌新輔助治療效果

迄今（2017 年）為止，對于空腔器官新輔助放化療效果是否能夠應用體積變化給予評價尚無定論，而且實體瘤的療效評價標準（RECIST）和世界衛生組織（WHO）標準是否適用也無定論。盡管體積變化實際上是對于腫瘤負荷變化的體現^[16]，但腫瘤體積的變化與病理腫瘤退縮分級并沒有明確的相關性。此外，腫瘤體積測量具有局限性，在于：① 對于殘留腫瘤測量是否包含新輔助放化療后的纖維組織還存在爭議；② 因為殘留腫瘤的不規則及與纖維組織的混雜造成腫瘤識別與體積勾畫不準確，放射科醫師自身及放射科醫師間的可重復性差，數據可靠性不高，最終結果自然不盡如人意。

1.3   應用腫瘤再分期判斷直腸癌新輔助治療后效果

依據美國癌癥聯合委員會和國際抗癌聯盟（American Joint Committee on Cancer/ International Union Against Cance，AJCC/UICC）的標準，所謂 T 分期是確定腫瘤在直腸腸壁的浸潤層次。經過新輔助放化療后，作為腫瘤退縮標志的纖維組織與直腸癌殘留腫瘤細胞混雜存在，勢必導致區分障礙并直接影響腫瘤再分期^[14]。就目前的影像技術而言，進行直腸癌新輔助放化療后、在混雜的纖維組織中尋找腫瘤細胞并判斷其浸潤層次，對于腫瘤再分期是一個重大的挑戰。

1.4   應用 MRI 判斷的直腸癌風險因素預測新輔助治療后患者的預后

根據相關臨床研究結果，2017 版歐洲臨床腫瘤協會年會（ESMO）指南^[6]中將 MRI 所判斷的腫瘤浸潤深度、EMVI、CRM 以及低位直腸癌確定為臨床危險度分層的重要指標。其中，MRI 診斷的 EMVI 是遠處轉移的獨立性相關因素。MRI 診斷的 EMVI 持續陽性是預測患者對于新輔助放化療無效的獨立性因素；相反，EMVI 從陽性轉為陰性則與腫瘤的病理緩解顯著相關^[17]。無論新輔助治療與否，MRI 判斷的 CRM 陽性均是局部復發的獨立性相關因素^{[11, 18]}。因此，新輔助放化療后對于 EMVI 和 CRM 的重新判斷與腫瘤的降期和退縮有關，更關系到患者的預后判斷以及手術方案的調整。

2   功能學 MRI 對于局部進展期直腸癌新輔助治療效果的評價

2.1   DW-MRI

首先，DW-MRI 能夠顯示生物組織內水分子的自由運動速度，表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）是其定量指標^[19]。有效的新輔助放化療后，腫瘤細胞膜結構破壞，細胞發生凋亡或者壞死，隨即細胞間隙增加，這將明顯導致水分子的自由運動速度增加，從而 ADC 值增加^[20]。對于直腸癌新輔助放化療的評價，DW-MRI 有兩種評價方式，一是主觀觀察影像信號變化，治療有效就顯示為信號減低；二是客觀測量 ADC 值，治療有效即顯示為 ADC 值增加。DW-MRI 對于直腸癌新輔助放化療效果評價的研究方向也同樣分為兩個方面，一是新輔助放化療前的 DW-MRI 或 ADC 值對新輔助放化療效果的預測能力，二是新輔助放化療后 DW-MRI 和 ADC 值對于 pCR 以及治療效果的預測能力^[21-23]。

近期發表的系統回顧^[24]結果顯示，新輔助放化療前 DW-MRI 對于 pCR 的合并陽性預測值為 35%，合并特異度為 68%，也就是說對于 pCR 患者 DW-MRI 預測的假陽性率高，不能作為預測新輔助放化療效果的評價指標。Xie 等^[25]采用系統性回顧及薈萃分析的方法，分析了 1990–2014 年期間 DW-MRI 及 ADC 值對于直腸癌新輔助放化療效果評價價值的研究，該分析涵蓋了新輔助治療前的 ADC 值、治療后的 ADC 值及治療前后 ADC 值的差值（?ADC），評價標準包括 pTRG、ypT（新輔助治療后的病理腫瘤分期）和 ypN。對于直腸癌治療效果良好組的預測，治療后的 ADC 值的特異度和診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）最高，分別為 87%〔95% CI 為（78%，92%）〕和 20.68〔95% CI 為（11.76，36.39）〕；對于 pCR 的預測，?ADC 值的 DOR 高于治療前 ADC 值和治療后 ADC 值，但差異無統計學意義^[25]。

進一步將直腸癌 DW-MRI 信號的特征與形態學相結合有助于識別新輔助治療后腫瘤體積的變化和腫瘤退縮分級。Curvo-Semedo 等^[26]應用 DW-MRI 識別腫瘤并進行體積測量，結果對于 pCR 的預測準確性可達 92%，但是其局限性同樣在于觀察者間的可重復性差。此外，Lee 等^[27]將 DW-MRI 與 mrTRG 指標結合，提出修正 mrTRG：修正 mrTRG1，mrTRG1 同時 DW-MRI 未見腫瘤信號；修正 mrTRG2：mrTRG2 與 mrTRG3 合并；修正 mrTRG3：mrTRG4 與 mrTRG5 合并。結果顯示，mrTRG1 與 DW-MRI 結合顯著提高了觀察者對于 pCR 的識別；而且，修正的 mrTRG 是直腸癌患者 3 年 DFS 率的獨立性預測因素^[27]。

Koh 等多位研究者^[28-30]談到，由于測定及分析 ADC 值缺乏標準，因此在不同研究間進行驗證和重復都是非常困難的，其原因包括：不同研究的掃描設備與參數不同、ADC 值的數學算法模型不同、感興趣區（region of interesting，ROI）數目大小及置放區域不同、直腸內空氣所致偽影不同等，導致研究結果存在差異，難于形成統一的治療效果評價的 ADC 閾值。

2.2   DCE-MRI

DCE-MRI 是另一個功能影像技術方法。DCE-MRI 的定量參數主要反映腫瘤組織灌注及腫瘤血管通透性，并應用于藥代動力學模型中。轉運常數（transfer coefficient，K^trans）是 DCE-MRI 最常用的定量指標^[27]，系指單位時間每單位體積組織內從血管進入血管外細胞間隙中的對比劑劑量。K^trans 值越高組織內血流灌注量越大，血管通透性越高。對于直腸癌而言，新輔助放化療前，有效者的 K^trans 值高于化療無效者；新輔助放化療后，腫瘤的 K^trans 值將明顯降低。但是，大多數研究尚處于探索性階段，納入病例數量少，結果不一致，甚至相互矛盾^[31-32]。

Dijkhoff 等^[20] 系統性回顧了 19 個涉及 DCE-MRI 的定量研究、半定量研究及二者兼有的研究。其結果顯示，治療前的 K^trans 值可以預測直腸癌新輔助治療的效果，但是納入研究間 K^trans 值的差異性較大，為 0.36～1.93；新輔助放化療后，當 K^trans 值減少到基線的 32%～36% 時，則可判斷新輔助治療有效。Dijkhoff 等也分析了這一系統性回顧研究的局限性：有關 DCE-MRI 評價直腸癌治療效果的研究方法和質量存在明顯差異，所以基于定量分析的薈萃分析無法進行。DCE-MRI 成像技術在不同研究間存在明顯差異，因此難以獲得最佳影像采集方法。盡管如此，一些定量指標在不同研究間具備可重復性，特別是 K^trans 值，這明顯增加了 DCE-MRI 對于直腸癌新輔助治療效果評價的可信度。對 DCE-MRI 僅有少數研究應用半定量指標評價直腸癌的治療效果。

臨床實踐與研究中，對影像診斷 cCR 的期望是無限接近顯微鏡下病理切片所示的無腫瘤細胞存在，即 pCR。當然，如果可能還要求影像分辨出腫瘤與纖維的比例，并期望其與病理顯微鏡所示的腫瘤與纖維比例無限接近。如前所述，MRI 可從形態學及功能學角度，應用定性指標（腫瘤 T、N 再分期）、半定量指標（mrTRG）及定量指標（腫瘤體積、ADC、K^trans 等）評價直腸癌新輔助治療的效果。其局限性是與病理診斷相比，準確性不高，而且閱片者間的一致性差。因此，一些研究者^[26-27]將 DW-MRI 與 mrTRG 或腫瘤體積結合成為復合指標，并依據閱片者對于影像指標的理解，進行主觀分析，分配權重，獲得最終的診斷，當閱片者認為完全沒有腫瘤成分時即為 cCR。然而，結果顯示，其診斷 cCR 的準確性與病理 pCR 間仍舊存在差距，并且閱片者自身、閱片者間以及各個研究間的一致性與可重復性并沒有顯著提高。

另外，ADC 值、 K^trans 值等定量指標的測定方法是：研究者根據自己的經驗和理解在腫瘤區域內劃定 ROI，或者將研究者用眼睛和自身經驗識別的全部腫瘤劃定為 ROI。ROI 內所有像素點的信號平均值及標準差即被用于判斷腫瘤的治療效果。我們已知，腫瘤的增殖、代謝、血氧含量、血流供應狀態等是極其復雜又相互影響的過程；而且，經放化療后腫瘤細胞水腫、炎癥、凋亡、壞死、血管結構破壞、組織灌注狀態改變等將混雜存在，僅僅用一種影像指標，甚至僅僅是這種指標的平均值，來顯示這些復雜的病理生理變化，必然會出現結果交疊和數據差異，不能準確地反映真實情況。近來，數據直方圖（filtration-histogram technique）和矩陣紋理分析（texture analyses）被應用于影像定量數據分析，其目的是計算出影像數據的平均值、中位數、最大值、最小值、一致性、隨機性、偏度、峰度等用于反映腫瘤內部復雜的病理生理異質性所導致的數據差異。但是，大量無形數據的涌現隨即帶來了如何分析判斷其重要性與邏輯關系的問題，如究竟是哪個或哪幾個參數起到決定性作用、每個參數所占的權重、數據之間的關系等等，最終的決策曲線需如何確定是我們必須探索的一個問題。

2.3   放射組學（radiomics）

放射組學即是目前用于分析大量無形數據的極為重要的技術和概念。這一技術高通量提取定量數據的特征，將影像轉化為可被采集的數據并進行分析以支持診斷決策。這不同于傳統意義上的僅僅依靠視覺分辨影像差異并作出診斷的方法，放射組學通過一級、二級及高級別統計方法分析所有數據。影像、臨床、病理以及基因數據再被精細的生物信息工具所采集，然后建立模型最終提高診斷和預測的準確性。放射組學通過選用臨床常規影像數據并將其轉化為可被采集的數據，然后獲得結果，再應用于臨床實踐。

最近，中國的研究者不斷發表放射組學相關研究，其中 Liu 等^[33]在 2017 年 9 月發表了應用放射組學判斷直腸癌新輔助治療后 pCR 效果的研究結果。Liu 等研究團隊回顧性分析了 222 例經新輔助放化療治療并行全直腸系膜切除術（TME）的患者，其中前期數據包含了 152 例患者，驗證數據包含了 70 例患者。從所有患者的治療前和治療后影像學資料中共提取了包括 MRI-T2 權重圖像和 ADC 值在內的 2 252 個放射組學特征，最終獲得包含 30 個特征的放射組學標簽，其對于 pCR 和非 pCR 的診斷準確性在前期數據中為 94.08%，在驗證數據中為 94.29%。將放射組學標簽與臨床病理風險因素建立放射組學模型，而放射組學模型對于 pCR 和非 pCR 的診斷準確性在前期數據中為 96.05%，在驗證數據中為 94.29%。Liu 等在結果中強調，相較于以 T2 權重圖像所反映的形態學改變，從 DW-MRI 圖像中獲取的 ADC 值對于放射組學模型的建立作用巨大。正如作者所述，該研究的局限在于 pCR 為小樣本數據而且數據來源于單中心，期望未來其放射組學模型能夠在多中心大樣本數據中得以驗證。

臨床實踐中，往往通過利用高分辨率 MRI 判斷直腸癌的風險因素，并根據風險分層制定針對性治療策略。特別是對于局部進展期直腸癌患者，新輔助治療是降低 LR 并延長 DFS 和 OS 的非常重要的治療方案。隨之而來的問題是對于新輔助治療效果的評價，多種涉及 MRI 形態學及功能學的定性、半定量和定量指標均被應用于此領域。但是，無論哪一種方法或指標，與病理標準相比，都存在不準確的問題，而且影像指標還存在構建方法不統一、數據結果不可重復等問題。放射組學致力于精準分析有形和無形影像數據，通過對于高通量數據的提取與分析獲得相應的診斷模型，再針對個體進行準確診斷，但目前放射組學仍處于探索與驗證階段。

針對直腸癌整體治療策略的改變，我們期望未來的影像診斷手段能夠于治療前發現與局部復發及長期生存相關的危險因素并進行分層治療；于新輔助治療或轉化治療后應用影像指標能個體化精準判斷治療效果，為延長患者的 DFS 和保護患者的器官功能再次提出分層治療的建議。