引用本文： 肖巍魏, 陳功. 全程新輔助治療：局部進展期直腸癌的術前治療新策略. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(11): 1311-1315. doi: 10.7507/1007-9424.201711007 復制
新輔助治療（neoadjuvant therapy）原意是指可以通過外科手術達到根治的、未發生遠處轉移的實體瘤在手術前進行的治療，一般是指全身治療（化療或靶向治療）和局部放射治療。在結直腸癌領域，應用最廣泛的新輔助治療就是局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）的術前治療。由于結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastasis，CRCLM）手術切除的效果越來越好，部分 CRCLM 患者可以被治愈，因此，廣義上來說，初始可切除 CRCLM 的術前治療也被稱之為“新輔助治療”。近年來局部進展期結腸癌（locally advanced colon cancer，LACC）的新輔助化療也成為研究的一個熱點，但尚未成為標準的臨床實踐方案，筆者僅就 LARC 新輔助治療領域出現的最新概念——“全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）”作一簡述。
1 TNT 策略的演化背景及內涵
LARC 當前的標準治療模式是被稱為“夾心餅”模式的“術前同步放化療（chemoradiotherapy，CRT）或短程術前放療（short course preoperative radiotherapy，SCPRT）＋全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）＋輔助化療（adjuvant chemotherapy，ACT）”，該模式顯著改善了直腸癌的局部控制效果，5 年局部復發率降至 5%～10%[1]，然而遠處轉移率依然高達 35%[1]，成為疾病控制失敗的主要原因。臨床薈萃分析結果[1]顯示，ACT 未能改善遠期生存，可能與 ACT 依從性差以及腫瘤負荷存在個體差異有關。CRT 聯合 TME 會對盆底功能（排便、排尿和性功能）帶來巨大影響，部分患者甚至會喪失器官，比如接受了直腸癌腹會陰聯合切除術（abdomino perineal resection，APR）。而與此同時，醫務人員和患者群體對于器官功能保留的期待值不斷提升。CRT 使腫瘤縮小乃至消失〔即臨床緩解（complete clinical response，cCR）/病理完全緩解（pathological complete response，pCR）〕，從而使部分患者有可能接受功能保留更完全的手術，比如從需要喪失肛門括約肌功能的 APR 變為保全了括約肌的低位前切除術（low anterior resection，LAR）或局部切除術，乃至不再需要手術，即非手術治療模式（non-operative management，NOM），也就是近幾年非常熱門的“觀察等待”（watch & wait，W&W）策略。
“夾心餅”模式在近 10 年的演變過程中，變化最大的就是逐漸延長的手術等待間歇期（從 CRT 結束到 TME 的間期），美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）指南的推薦從最初的 4～6 周延長到 5～8 周，再到現在的 5～12 周；而在逐漸延長的間歇期內，可以給予更多的全身化療，由于間隔時間延長和間歇期化療的雙重作用，腫瘤進一步退縮，更多患者可以接受 W&W 策略或保肛手術，同時化療強度增加后有望進一步降低遠處轉移率，提高遠期生存率。這就是 TNT 的理念雛形：將更多或全部的全身化療從術后 ACT 模式前移到手術之前變為新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NeoCT）模式，而將 TME 變為 LARC 治療模式中的最后一個環節。
根據全身化療與放化療/放療的順序，TNT 模式又可以分為兩種：NeoCT-CRT/SCPRT-TME 和 CRT/SCPRT-NeoCT-TME（圖 1）。根據手術前完成的全身化療程度又可以分為 TNT 模式（所有全身化療全部移到手術前完成，不再行術后 ACT）和類 TNT 模式（只有部分全身化療移到手術前完成，仍行少許術后 ACT）。從標準傳統模式向 TNT 模式的轉變過程中，全球各地區均在開展各種前瞻性研究和回顧性分析，探索包括放療和化療的順序、短程和長程放療模式的選擇、化療總體的強度、選擇適宜的Ⅱ/Ⅲ期病例、選擇適宜的時間復查并行療效預測等在內的多種因素怎樣配合，才能使得抗腫瘤療效最大化和患者生存質量最優化，這需要不斷探索。但不管采用哪一種模式，TNT 策略期望達到的潛在目標都是一致的：提高全身化療依從性和完成率，改善腫瘤緩解程度，提高保肛率或非手術治療率，最終延長生存期。
圖1
LARC 新輔助治療模式圖
2 TNT 模式的臨床研究現狀
在美國臨床腫瘤學會（ASCO）2017 年年會上，紐約紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心（MSKCC）[2]報道的納入了 628 例大宗病例的回顧性對比研究是 TNT 模式 1 的經典代表。308 例 TNT 組患者先行 8 個周期 FOLFOX 方案或 5 個周期 CAPOX 方案化療，再行放化療，即 NeoCT-CRT-TME 模式（TNT 組）；320 例接受常規的治療模式（CRT-TME-ACT），即常規組。TNT 組患者的全身化療的依從性顯著提高，計劃的 5-FU 劑量完成率從 75.2% 增加到 94.4%，計劃的奧沙利鉑完成率從 41.6% 增加到 78.3%；TNT 組出現了更多的腫瘤臨床完全緩解（complete clinical response，cCR），這使得 21.8% 的患者因此而沒有接受手術治療并且在 CRT 結束 12 個月時依然處于無瘤狀態，但常規組中該比例僅為 5.9%。但是，在已經接受了手術治療的患者里，2 組的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率并無差異（TNT 組為 18.7%，常規組為 15.9%），一方面可能由于 TNT 組里有更多達到 cCR 的患者后期接受了非手術治療，另一方面則可能與 TNT 組先行化療后再行放化療這一因素相關。另外，該研究[2]提示，2 組間最后的遠處轉移發生率并無顯著差異，研究者解釋原因可能是：該研究不是前瞻性隨機對照研究，且接受 TNT 治療的患者的分期相對更晚，而研究者當時認為這部分患者更需要積極的全身化療，這或許是最后 2 組患者長期生存無差異的一個原因。總之，MSKCC 的 TNT 研究最重要的發現是（也是一大亮點）：TNT 組全身化療的完成度顯著提高，cCR 率的顯著提高進而使得更多患者可以進入 W&W 策略而保全功能。該研究團隊尚未報道最后的生存情況，TNT 能否改善手術患者的預后值得關注，且更應該關注 W&W 策略患者的最終結局。
放化療后腫瘤的退縮程度取決于腫瘤本身內在對射線和化療藥物的敏感性、放療的劑量、化療的強度以及治療結束至復查的時間，其中放療結束至復查的間隔時間尤為重要，這就是 TNT 模式 2 的基本理念。StockholmⅢ 研究[3]中，SCPRT 結束后 1 周和 4～8 周后，手術組的 pCR 率分別為 1.7% 和 11.8%。在歐洲放療學與腫瘤學協會（ESTRO）2017 年年會上，有研究者[4]報道了意大利 21 個中心共計 2 113 例 LARC 病例的分析結果，該研究依據術前新輔助放化療和手術間隔的時間對病例進行分組，間隔 6 周以內組、間隔 6～12 周組和間隔 13 周以上組患者的 pCR 率分別為 12.4%、22.9% 和 30.8%（圖 2）；每增加 1 周的等待時間，pCR 率提高 1.5%；多因素分析結果也顯示間隔時間是顯著影響能否達到 pCR 的因素。因此，MSKCC 的Ⅱ期臨床研究[5]、RAPIDO 研究[6]和 STELLAR 研究[7]的試驗組均采用了模式 2 的先長程放化療或 SCPRT 后增加間隔期化療的 TNT 策略。
圖2
示術前放化療至手術間隔時間與 pCR 率的關系[4]
盡管對直腸腫瘤而言，5 Gy×5 次和 45 Gy/5 周方案的生物效應劑量是相當的[8-9]，但由于 SCPRT 后 1 周內手術的腫瘤降期效果劣于長程放療，因此 NCCN 指南（2017 V3 版）僅推薦 T3 期的患者可以考慮行 SCPRT[10]。然而，歐洲臨床腫瘤協會年會（ESMO）指南[11]基于 PolishⅡ 研究[12]的結果，指出即使局部病灶評價為“ugly”的患者，除去長程放化療這一策略以外，SCPRT 后行 FOLFOX 方案、之后再行 TME 也是可選策略。RAPIDO 研究[13]中長程組和短程組的數據對比是近期學者關注的熱點，但 2017 年的 ESTRO 會議上研究者僅公布了 2 組的毒性、化療完成的情況以及全組的近期療效，其入組標準中的高危因素的定義為臨床 T4 期、腫瘤距離直腸系膜筋膜（MRF）小于 1 mm、N2 期、側方淋巴結陽性或腸壁外血管侵犯（EMVI）陽性；同時公布全組 920 例患者的 pCR 率為 19%，ypT0～2 期患者占比為 49%，ypN0 期患者占比為 72%，另有 3% 的患者進入了 W&W 策略[13]。期待該研究有更多數據公布，以為 TNT 策略提供重要的參考依據。
3 TNT 模式的潛在弊端：過度治療
盡管探索 LARC 輔助化療效果的多數研究均為陰性結果，但 NCCN 指南[10]仍然建議 TME 后行半年輔助化療。由于 pCR 患者的 5 年生存率高達 90%，局部復發率為 0～2%，遠處轉移率為 7%～10%[14]，針對這一群體行術后輔助化療的價值更加受到質疑。盡管有一納入意大利 61 個中心共計 566 例術前放化療后達到 pCR 的 LARC 患者的回顧性研究[15]顯示，輔助化療組的效果并不優于觀察組，但具有臨床高危因素（初診疾病為Ⅲ期、年齡大于 60 歲以及放療劑量≤45 Gy）的 pCR 患者，其5 年的無病生存（DFS）率、總生存（OS）率和疾病特異性生存（CSS）率顯著低于無高危因素患者，分別為 60.9% 比 87.9%（DFS）、72.5% 比 94.1%（OS）和 85.2% 比 96.8%（CSS）。因此是否所有 pCR 患者均不需要行輔助化療，筆者仍持保留意見。即使對 pCR 這樣預后相對較為均一的亞組，輔助化療或者總體化療強度應該達到多少才為適宜都仍然存疑，對只有初診臨床信息、進行了一段時間放化療但沒有病理學結果協助判斷腫瘤放化療敏感性的 TNT 群體，把握適宜的化療強度更是難上加難。
由于 LARC 傳統模式中 ACT 帶來的生存獲益一直未得到證實，除外完成度差可能帶來的生存影響外，更令人關注的問題就是這些接受過術前 CRT/SPCRT 的 LARC 患者是否真的需要更多全身化療？因而 TNT 模式也就帶來了它潛在的弊端：過度治療。只有更多的研究結果能證實 TNT 改善了最終的生存結局，才能洗脫過度治療的嫌疑。
RAPIDO 研究擬在 SCPRT 后加入 6 個周期 CAPOX 方案化療，預期較長程放化療標準方案能將 3 年 DFS 率從 50% 提高至 60%，是否能如愿達到這一結果仍需等待數據成熟和統計分析報告。
4 TNT 模式下括約肌功能保留的優化
提升 LARC 患者的保肛率有兩種途徑：其一，治療后腫瘤向近心端退縮，使得原本需行 APR 的患者能接受 LAR 或局部切除手術；其二，腫瘤退縮至 cCR 的患者接受 W&W 策略。
盡管奠定術前放化療在 LARC 中一線治療地位的里程碑式研究即 CAO/ARO/AIO 94 研究[16]顯示，術前放化療較術后放化療使得部分初診不能保肛的患者得以保肛，但在 PolishⅠ研究[17]中，即使長程放化療組比短程放化組有更好的腫瘤降期效果（pCR 率：16.1% 比 0.7%），也并沒有轉化為更高的保肛率（58% 比 61.2%）。MSKCC 的Ⅱ期臨床研究[5]中，CRT 后行 TME 組，以及 CRT 后分別行 2、4 及 6 個周期 mFOLFOX6 方案化療再行 TME 這 4 組患者的腫瘤距離肛緣平均距離分別為 6.9、6.2、7.1 和 6.7 cm，pCR 率由 18% 增加至 38%，保肛率卻沒有差異，分別為 77%、75%、75% 和 68%。
TNT 策略使腫瘤顯著退縮后，縮小了手術范圍，比如可行經肛門局部切除（local excision，LE），從而最大限度保全器官功能，這也是近年從外科技術層面探索的方向之一。法國 GRECCAR 2 研究[18]將低位、T2～3 期、腫瘤直徑<4 cm 且術前放化療后腫瘤消退較好的患者隨機分配至 TME 組和 LE 組，由于 LE 組有近一半的患者需再次接受 TME，該研究未能證實 LE 優于 TME，并且提示 LE 組的二次手術可能增加術后并發癥。該研究提出，利用多種手段準確評估腫瘤的退縮程度可避免不適宜人群接受 LE。
關于 cCR 后的 W&W 策略，盡管依然存在諸多挑戰，但已被越來越多的臨床研究和實踐證實可行。要實施非手術治療的 W&W 策略，核心就在如何準確判斷 cCR 乃至 pCR。由于 pCR 和 cCR 患者并不完全重疊，臨床上已經觀察到部分非 cCR 的患者手術后卻是 pCR 的真實案例，因此，如果能準確預測 pCR，對 pCR 患者參照 cCR 采用 W&W 策略，可以使得更多的患者保全器官功能。
Sclafani 等[19]基于 EXPERT 和 EXPERT-C 兩個臨床研究入組的 191 例病例，比對其 MR 腫瘤退縮分級（mrTRG）和病理腫瘤退縮分級（pTRG），結果兩者的一致率僅為 33.5%；MSKCC[20]回顧性分析了 67 例完成動態增強掃描 MRI（DCE-MRI）的 LARC 病例的臨床資料，結果也呈陰性，DCE-MRI 影像數據無法有效鑒別 pCR 和非 pCR。早在 2005 年，已有基于 CAO/ARO/AIO-94 研究[21]中術前放化療組的 30 例患者的直腸腫瘤 mRNA 檢測結果構建的 pCR 預測模型在 Journal of Clinical Oncology 上發表，但因病例數較少、常規石蠟標本無法滿足 mRNA 測序、缺乏后續外部驗證等原因，該項研究報道結果至今（2017 年）未見常規應用于臨床。在美國放射腫瘤學會（ASTRO）2017 年年會上，Pettit 等[22]報道，無法采用 miRNA 準確預測 pCR。
如何有效預測 cCR 和 pCR 是 TNT 策略進一步提高器官和功能保留比例的關鍵和難點，除了肛門指診以外，高分辨率 MRI 檢查是最有價值的影像學檢查，更多內容可以參見筆者團隊今年早些時候發表的綜述[23]。
5 TNT 模式未來的發展方向
由于現有的兩種 TNT 模式尚無證據顯示孰優孰劣，未來對這方面的探索顯得尤為重要。從理念上看，模式 2 可能更加合理一些，因為其合理利用了 CRT/SCPRT 后的等候間歇期，但由于全身化療是在 CRT 后進行，依然還是存在毒副反應大和完成度低的潛在劣勢。而模式 1 的優勢則可彌補模式 2 的這個劣勢，模式 1 的另一個潛在優勢就是那些對新輔助全身化療反應極佳的患者，也許可以免去后續的放療，從而變為“全程新輔助化療±TME手術”的模式，進一步減輕治療毒性，保全功能。
TNT 模式強調了化療對疾病控制的作用，增加放療劑量也是發展方向之一。2015 年丹麥 Appelt 等[24]報道了 51 例遠端直腸癌患者接受高劑量放化療的前瞻性臨床研究結果，對直腸腫瘤給予 60 Gy/30 次、淋巴結引流區給予 50 Gy/30 次的外照射后，采用后裝治療給予直腸腫瘤 5 Gy 推量，同期每周 1 至周 5 口服替加氟（300 mg/m2）。結果顯示，11 例患者仍有腫瘤殘留，接受 TME；40 例患者達到 cCR 后接受 W&W，中位隨訪 23.9 個月后，9 例患者復發，3 例發生遠處轉移；全組患者的中位復發時間為 10.4 個月，所有復發均出現在治療后 2 年內，并且都得以行根治性切除，且其術后并發癥發生率和 11 例放化療后即接受手術的患者相當。觀察組的 40 例患者獲得了較高的生活質量，約 70% 的患者治療完成后沒有大便失禁[24]。該研究者[24]認為，cCR 比例明顯高于其他研究的原因一方面與入組病例限定為 T2～3N0～1M0 期有關。另外，高劑量放療同樣起到了提升腫瘤緩解率的作用[25]。但后裝推量的方法導致腫瘤附近直腸黏膜照射總劑量超過 100 BED2Gy，造成了觀察組中有 7% 的患者治療后出現 3 級直腸出血。該研究者已于 2015 年啟動另一前瞻性研究（NCT02438839），觀察全程采用外照射技術對遠端直腸癌行高劑量放化療的療效。
綜上所述，作為一個新興的治療理念，TNT 策略為 LARC 治療突破療效瓶頸打開了新的方向，盡管仍缺乏 Ⅲ 期大型臨床研究數據顯示 TNT 策略能使 LARC 從長期生存上獲益，但對于如果一旦手術就會面臨器官喪失或功能顯著受損的低位直腸癌患者來說，不失為一個可以嘗試的治療策略。
新輔助治療（neoadjuvant therapy）原意是指可以通過外科手術達到根治的、未發生遠處轉移的實體瘤在手術前進行的治療，一般是指全身治療（化療或靶向治療）和局部放射治療。在結直腸癌領域，應用最廣泛的新輔助治療就是局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）的術前治療。由于結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastasis，CRCLM）手術切除的效果越來越好，部分 CRCLM 患者可以被治愈，因此，廣義上來說，初始可切除 CRCLM 的術前治療也被稱之為“新輔助治療”。近年來局部進展期結腸癌（locally advanced colon cancer，LACC）的新輔助化療也成為研究的一個熱點，但尚未成為標準的臨床實踐方案，筆者僅就 LARC 新輔助治療領域出現的最新概念——“全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）”作一簡述。
1 TNT 策略的演化背景及內涵
LARC 當前的標準治療模式是被稱為“夾心餅”模式的“術前同步放化療（chemoradiotherapy，CRT）或短程術前放療（short course preoperative radiotherapy，SCPRT）＋全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）＋輔助化療（adjuvant chemotherapy，ACT）”，該模式顯著改善了直腸癌的局部控制效果，5 年局部復發率降至 5%～10%[1]，然而遠處轉移率依然高達 35%[1]，成為疾病控制失敗的主要原因。臨床薈萃分析結果[1]顯示，ACT 未能改善遠期生存，可能與 ACT 依從性差以及腫瘤負荷存在個體差異有關。CRT 聯合 TME 會對盆底功能（排便、排尿和性功能）帶來巨大影響，部分患者甚至會喪失器官，比如接受了直腸癌腹會陰聯合切除術（abdomino perineal resection，APR）。而與此同時，醫務人員和患者群體對于器官功能保留的期待值不斷提升。CRT 使腫瘤縮小乃至消失〔即臨床緩解（complete clinical response，cCR）/病理完全緩解（pathological complete response，pCR）〕，從而使部分患者有可能接受功能保留更完全的手術，比如從需要喪失肛門括約肌功能的 APR 變為保全了括約肌的低位前切除術（low anterior resection，LAR）或局部切除術，乃至不再需要手術，即非手術治療模式（non-operative management，NOM），也就是近幾年非常熱門的“觀察等待”（watch & wait，W&W）策略。
“夾心餅”模式在近 10 年的演變過程中，變化最大的就是逐漸延長的手術等待間歇期（從 CRT 結束到 TME 的間期），美國國家癌癥綜合網絡（NCCN）指南的推薦從最初的 4～6 周延長到 5～8 周，再到現在的 5～12 周；而在逐漸延長的間歇期內，可以給予更多的全身化療，由于間隔時間延長和間歇期化療的雙重作用，腫瘤進一步退縮，更多患者可以接受 W&W 策略或保肛手術，同時化療強度增加后有望進一步降低遠處轉移率，提高遠期生存率。這就是 TNT 的理念雛形：將更多或全部的全身化療從術后 ACT 模式前移到手術之前變為新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NeoCT）模式，而將 TME 變為 LARC 治療模式中的最后一個環節。
根據全身化療與放化療/放療的順序，TNT 模式又可以分為兩種：NeoCT-CRT/SCPRT-TME 和 CRT/SCPRT-NeoCT-TME（圖 1）。根據手術前完成的全身化療程度又可以分為 TNT 模式（所有全身化療全部移到手術前完成，不再行術后 ACT）和類 TNT 模式（只有部分全身化療移到手術前完成，仍行少許術后 ACT）。從標準傳統模式向 TNT 模式的轉變過程中，全球各地區均在開展各種前瞻性研究和回顧性分析，探索包括放療和化療的順序、短程和長程放療模式的選擇、化療總體的強度、選擇適宜的Ⅱ/Ⅲ期病例、選擇適宜的時間復查并行療效預測等在內的多種因素怎樣配合，才能使得抗腫瘤療效最大化和患者生存質量最優化，這需要不斷探索。但不管采用哪一種模式，TNT 策略期望達到的潛在目標都是一致的：提高全身化療依從性和完成率，改善腫瘤緩解程度，提高保肛率或非手術治療率，最終延長生存期。
圖1
LARC 新輔助治療模式圖
2 TNT 模式的臨床研究現狀
在美國臨床腫瘤學會（ASCO）2017 年年會上，紐約紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心（MSKCC）[2]報道的納入了 628 例大宗病例的回顧性對比研究是 TNT 模式 1 的經典代表。308 例 TNT 組患者先行 8 個周期 FOLFOX 方案或 5 個周期 CAPOX 方案化療，再行放化療，即 NeoCT-CRT-TME 模式（TNT 組）；320 例接受常規的治療模式（CRT-TME-ACT），即常規組。TNT 組患者的全身化療的依從性顯著提高，計劃的 5-FU 劑量完成率從 75.2% 增加到 94.4%，計劃的奧沙利鉑完成率從 41.6% 增加到 78.3%；TNT 組出現了更多的腫瘤臨床完全緩解（complete clinical response，cCR），這使得 21.8% 的患者因此而沒有接受手術治療并且在 CRT 結束 12 個月時依然處于無瘤狀態，但常規組中該比例僅為 5.9%。但是，在已經接受了手術治療的患者里，2 組的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率并無差異（TNT 組為 18.7%，常規組為 15.9%），一方面可能由于 TNT 組里有更多達到 cCR 的患者后期接受了非手術治療，另一方面則可能與 TNT 組先行化療后再行放化療這一因素相關。另外，該研究[2]提示，2 組間最后的遠處轉移發生率并無顯著差異，研究者解釋原因可能是：該研究不是前瞻性隨機對照研究，且接受 TNT 治療的患者的分期相對更晚，而研究者當時認為這部分患者更需要積極的全身化療，這或許是最后 2 組患者長期生存無差異的一個原因。總之，MSKCC 的 TNT 研究最重要的發現是（也是一大亮點）：TNT 組全身化療的完成度顯著提高，cCR 率的顯著提高進而使得更多患者可以進入 W&W 策略而保全功能。該研究團隊尚未報道最后的生存情況，TNT 能否改善手術患者的預后值得關注，且更應該關注 W&W 策略患者的最終結局。
放化療后腫瘤的退縮程度取決于腫瘤本身內在對射線和化療藥物的敏感性、放療的劑量、化療的強度以及治療結束至復查的時間，其中放療結束至復查的間隔時間尤為重要，這就是 TNT 模式 2 的基本理念。StockholmⅢ 研究[3]中，SCPRT 結束后 1 周和 4～8 周后，手術組的 pCR 率分別為 1.7% 和 11.8%。在歐洲放療學與腫瘤學協會（ESTRO）2017 年年會上，有研究者[4]報道了意大利 21 個中心共計 2 113 例 LARC 病例的分析結果，該研究依據術前新輔助放化療和手術間隔的時間對病例進行分組，間隔 6 周以內組、間隔 6～12 周組和間隔 13 周以上組患者的 pCR 率分別為 12.4%、22.9% 和 30.8%（圖 2）；每增加 1 周的等待時間，pCR 率提高 1.5%；多因素分析結果也顯示間隔時間是顯著影響能否達到 pCR 的因素。因此，MSKCC 的Ⅱ期臨床研究[5]、RAPIDO 研究[6]和 STELLAR 研究[7]的試驗組均采用了模式 2 的先長程放化療或 SCPRT 后增加間隔期化療的 TNT 策略。
圖2
示術前放化療至手術間隔時間與 pCR 率的關系[4]
盡管對直腸腫瘤而言，5 Gy×5 次和 45 Gy/5 周方案的生物效應劑量是相當的[8-9]，但由于 SCPRT 后 1 周內手術的腫瘤降期效果劣于長程放療，因此 NCCN 指南（2017 V3 版）僅推薦 T3 期的患者可以考慮行 SCPRT[10]。然而，歐洲臨床腫瘤協會年會（ESMO）指南[11]基于 PolishⅡ 研究[12]的結果，指出即使局部病灶評價為“ugly”的患者，除去長程放化療這一策略以外，SCPRT 后行 FOLFOX 方案、之后再行 TME 也是可選策略。RAPIDO 研究[13]中長程組和短程組的數據對比是近期學者關注的熱點，但 2017 年的 ESTRO 會議上研究者僅公布了 2 組的毒性、化療完成的情況以及全組的近期療效，其入組標準中的高危因素的定義為臨床 T4 期、腫瘤距離直腸系膜筋膜（MRF）小于 1 mm、N2 期、側方淋巴結陽性或腸壁外血管侵犯（EMVI）陽性；同時公布全組 920 例患者的 pCR 率為 19%，ypT0～2 期患者占比為 49%，ypN0 期患者占比為 72%，另有 3% 的患者進入了 W&W 策略[13]。期待該研究有更多數據公布，以為 TNT 策略提供重要的參考依據。
3 TNT 模式的潛在弊端：過度治療
盡管探索 LARC 輔助化療效果的多數研究均為陰性結果，但 NCCN 指南[10]仍然建議 TME 后行半年輔助化療。由于 pCR 患者的 5 年生存率高達 90%，局部復發率為 0～2%，遠處轉移率為 7%～10%[14]，針對這一群體行術后輔助化療的價值更加受到質疑。盡管有一納入意大利 61 個中心共計 566 例術前放化療后達到 pCR 的 LARC 患者的回顧性研究[15]顯示，輔助化療組的效果并不優于觀察組，但具有臨床高危因素（初診疾病為Ⅲ期、年齡大于 60 歲以及放療劑量≤45 Gy）的 pCR 患者，其5 年的無病生存（DFS）率、總生存（OS）率和疾病特異性生存（CSS）率顯著低于無高危因素患者，分別為 60.9% 比 87.9%（DFS）、72.5% 比 94.1%（OS）和 85.2% 比 96.8%（CSS）。因此是否所有 pCR 患者均不需要行輔助化療，筆者仍持保留意見。即使對 pCR 這樣預后相對較為均一的亞組，輔助化療或者總體化療強度應該達到多少才為適宜都仍然存疑，對只有初診臨床信息、進行了一段時間放化療但沒有病理學結果協助判斷腫瘤放化療敏感性的 TNT 群體，把握適宜的化療強度更是難上加難。
由于 LARC 傳統模式中 ACT 帶來的生存獲益一直未得到證實，除外完成度差可能帶來的生存影響外，更令人關注的問題就是這些接受過術前 CRT/SPCRT 的 LARC 患者是否真的需要更多全身化療？因而 TNT 模式也就帶來了它潛在的弊端：過度治療。只有更多的研究結果能證實 TNT 改善了最終的生存結局，才能洗脫過度治療的嫌疑。
RAPIDO 研究擬在 SCPRT 后加入 6 個周期 CAPOX 方案化療，預期較長程放化療標準方案能將 3 年 DFS 率從 50% 提高至 60%，是否能如愿達到這一結果仍需等待數據成熟和統計分析報告。
4 TNT 模式下括約肌功能保留的優化
提升 LARC 患者的保肛率有兩種途徑：其一，治療后腫瘤向近心端退縮，使得原本需行 APR 的患者能接受 LAR 或局部切除手術；其二，腫瘤退縮至 cCR 的患者接受 W&W 策略。
盡管奠定術前放化療在 LARC 中一線治療地位的里程碑式研究即 CAO/ARO/AIO 94 研究[16]顯示，術前放化療較術后放化療使得部分初診不能保肛的患者得以保肛，但在 PolishⅠ研究[17]中，即使長程放化療組比短程放化組有更好的腫瘤降期效果（pCR 率：16.1% 比 0.7%），也并沒有轉化為更高的保肛率（58% 比 61.2%）。MSKCC 的Ⅱ期臨床研究[5]中，CRT 后行 TME 組，以及 CRT 后分別行 2、4 及 6 個周期 mFOLFOX6 方案化療再行 TME 這 4 組患者的腫瘤距離肛緣平均距離分別為 6.9、6.2、7.1 和 6.7 cm，pCR 率由 18% 增加至 38%，保肛率卻沒有差異，分別為 77%、75%、75% 和 68%。
TNT 策略使腫瘤顯著退縮后，縮小了手術范圍，比如可行經肛門局部切除（local excision，LE），從而最大限度保全器官功能，這也是近年從外科技術層面探索的方向之一。法國 GRECCAR 2 研究[18]將低位、T2～3 期、腫瘤直徑<4 cm 且術前放化療后腫瘤消退較好的患者隨機分配至 TME 組和 LE 組，由于 LE 組有近一半的患者需再次接受 TME，該研究未能證實 LE 優于 TME，并且提示 LE 組的二次手術可能增加術后并發癥。該研究提出，利用多種手段準確評估腫瘤的退縮程度可避免不適宜人群接受 LE。
關于 cCR 后的 W&W 策略，盡管依然存在諸多挑戰，但已被越來越多的臨床研究和實踐證實可行。要實施非手術治療的 W&W 策略，核心就在如何準確判斷 cCR 乃至 pCR。由于 pCR 和 cCR 患者并不完全重疊，臨床上已經觀察到部分非 cCR 的患者手術后卻是 pCR 的真實案例，因此，如果能準確預測 pCR，對 pCR 患者參照 cCR 采用 W&W 策略，可以使得更多的患者保全器官功能。
Sclafani 等[19]基于 EXPERT 和 EXPERT-C 兩個臨床研究入組的 191 例病例，比對其 MR 腫瘤退縮分級（mrTRG）和病理腫瘤退縮分級（pTRG），結果兩者的一致率僅為 33.5%；MSKCC[20]回顧性分析了 67 例完成動態增強掃描 MRI（DCE-MRI）的 LARC 病例的臨床資料，結果也呈陰性，DCE-MRI 影像數據無法有效鑒別 pCR 和非 pCR。早在 2005 年，已有基于 CAO/ARO/AIO-94 研究[21]中術前放化療組的 30 例患者的直腸腫瘤 mRNA 檢測結果構建的 pCR 預測模型在 Journal of Clinical Oncology 上發表，但因病例數較少、常規石蠟標本無法滿足 mRNA 測序、缺乏后續外部驗證等原因，該項研究報道結果至今（2017 年）未見常規應用于臨床。在美國放射腫瘤學會（ASTRO）2017 年年會上，Pettit 等[22]報道，無法采用 miRNA 準確預測 pCR。
如何有效預測 cCR 和 pCR 是 TNT 策略進一步提高器官和功能保留比例的關鍵和難點，除了肛門指診以外，高分辨率 MRI 檢查是最有價值的影像學檢查，更多內容可以參見筆者團隊今年早些時候發表的綜述[23]。
5 TNT 模式未來的發展方向
由于現有的兩種 TNT 模式尚無證據顯示孰優孰劣，未來對這方面的探索顯得尤為重要。從理念上看，模式 2 可能更加合理一些，因為其合理利用了 CRT/SCPRT 后的等候間歇期，但由于全身化療是在 CRT 后進行，依然還是存在毒副反應大和完成度低的潛在劣勢。而模式 1 的優勢則可彌補模式 2 的這個劣勢，模式 1 的另一個潛在優勢就是那些對新輔助全身化療反應極佳的患者，也許可以免去后續的放療，從而變為“全程新輔助化療±TME手術”的模式，進一步減輕治療毒性，保全功能。
TNT 模式強調了化療對疾病控制的作用，增加放療劑量也是發展方向之一。2015 年丹麥 Appelt 等[24]報道了 51 例遠端直腸癌患者接受高劑量放化療的前瞻性臨床研究結果，對直腸腫瘤給予 60 Gy/30 次、淋巴結引流區給予 50 Gy/30 次的外照射后，采用后裝治療給予直腸腫瘤 5 Gy 推量，同期每周 1 至周 5 口服替加氟（300 mg/m2）。結果顯示，11 例患者仍有腫瘤殘留，接受 TME；40 例患者達到 cCR 后接受 W&W，中位隨訪 23.9 個月后，9 例患者復發，3 例發生遠處轉移；全組患者的中位復發時間為 10.4 個月，所有復發均出現在治療后 2 年內，并且都得以行根治性切除，且其術后并發癥發生率和 11 例放化療后即接受手術的患者相當。觀察組的 40 例患者獲得了較高的生活質量，約 70% 的患者治療完成后沒有大便失禁[24]。該研究者[24]認為，cCR 比例明顯高于其他研究的原因一方面與入組病例限定為 T2～3N0～1M0 期有關。另外，高劑量放療同樣起到了提升腫瘤緩解率的作用[25]。但后裝推量的方法導致腫瘤附近直腸黏膜照射總劑量超過 100 BED2Gy，造成了觀察組中有 7% 的患者治療后出現 3 級直腸出血。該研究者已于 2015 年啟動另一前瞻性研究（NCT02438839），觀察全程采用外照射技術對遠端直腸癌行高劑量放化療的療效。
綜上所述，作為一個新興的治療理念，TNT 策略為 LARC 治療突破療效瓶頸打開了新的方向，盡管仍缺乏 Ⅲ 期大型臨床研究數據顯示 TNT 策略能使 LARC 從長期生存上獲益，但對于如果一旦手術就會面臨器官喪失或功能顯著受損的低位直腸癌患者來說，不失為一個可以嘗試的治療策略。
