引用本文： 朱德祥, 任黎, 許劍民. Ⅳ期結直腸癌轉移病灶的局部根治性與姑息性處理進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(11): 1306-1310. doi: 10.7507/1007-9424.201710036 復制
手術完全切除肝/肺轉移灶仍是目前治愈結直腸癌肝/肺轉移的最佳方法，推薦符合手術適應證的患者在適當的時機接受手術治療。初始不可切除的患者推薦經多學科團隊討論后，行全身和（或）局部治療，以期轉化為可切除并擇期接受手術。此外，射頻消融（RFA）、立體定向放療（SBRT）等局部治療也逐漸被認為可達到根治轉移灶的效果。現分別探討結直腸癌肝轉移、肺轉移、腹膜轉移和盆腔轉移中局部治療的進展。
1 結直腸癌肝轉移
肝臟是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官，超過半數的結直腸癌患者在確診時或結直腸癌根治術后發生肝轉移，且絕大多數的肝轉移灶無法獲得根治性切除。結直腸癌肝轉移也是結直腸癌患者最主要的死亡原因。目前，手術仍是治療肝轉移的最佳手段，因此如何擴大手術患者人群一直是臨床工作的熱點。此外，熱消融、SBRT、肝動脈灌注化療（HAIC）等局部治療在結直腸癌肝轉移患者中的發展也非常迅速。
1.1 手術切除
手術切除原發灶和肝轉移灶仍是目前結直腸癌肝轉移最有效的治療手段，手術切除能改變結直腸癌肝轉移患者的生存曲線形態，延長生存時間[1]。全球結直腸癌肝轉移患者數據庫 Liver Met Survey 總結了截止到 2016 年 12 月的數據，結果顯示，24 925 例接受肝轉移灶手術切除患者的 5 年生存率達到 42%，遠高于 1 361 例未能手術切除患者的 9%[2]。然而，僅有 10%～20% 的結直腸癌肝轉移患者在初次評估時被認為適合行手術切除[3]，大多數患者由于肝轉移灶的解剖學特點、疾病程度或伴有不可切除肝外轉移灶等原因，被認為不可切除。近年來，結直腸癌肝轉移的手術標準不斷擴展，肝轉移灶的數量、大小、分布等不再是限制手術切除的因素，目前僅要求肝轉移灶，甚至包括肝外轉移灶，能獲得 R0 切除，且殘余肝容量足夠，保留有肝的解剖功能[3]。經過擴展手術指征，又有 10%～20% 的結直腸癌肝轉移患者適合接受肝轉移灶的手術切除[3]，且圍手術期死亡率、并發癥發生率、術后生存等均與擴展手術指征前類似。
除手術適應證的擴展，為保證足夠的殘肝容量，二步肝切除術一直被應用，它可使一部分初始因殘肝容量不足而不可切除者轉化為可切除。早期二步肝切除術先切除腫瘤的大部分，待殘肝增生后，再切除剩余腫瘤組織，但其增生間期長，術后發生肝功能衰竭的風險大。隨后，應用門靜脈栓塞（PVE）或者門靜脈結扎（PVL）使栓塞/結扎側半肝萎縮，對側半肝代償性增生，從而使未來殘肝體積增大并改善肝功能。聯合 PVE 或者 PVL 的改良二步肝切除術先切除保留側肝臟的腫瘤組織，聯合術中非保留側的 PVE 或者 PVL，使殘肝充分增生后，再行二期根治性切除，但增生間期仍較長，且腫瘤進展的風險較大[4-5]。近年來，聯合肝臟分隔和 PVL 的二步肝切除術（ALPPS）不斷發展，即沿鐮狀韌帶將左內葉與左外葉之間的肝實質離斷，同時游離門靜脈右支并結扎，術后 7～14 d 期間隨訪肝臟體積，當殘肝體積達到手術要求時，再行二期手術切除右肝[6]。ALPPS 主要用于預期殘肝體積很小的患者，可明顯縮短手術間期，間隔 7～14 d 后殘肝體積可增大 40%～160%[7]。雖然 ALPPS 的手術效果令人鼓舞，但是術后并發癥發生率高達 53%～100%，圍手術期死亡率也高達 28.7%，因此目前只能作為一種補充方法，建議在有技術條件的中心謹慎探索地開展[7]。
1.2 熱消融
熱消融包括 RFA、微波消融、冷凍消融等，目前大部分研究涉及 RFA 的應用。EORTC 40004 研究[8]是第一個，也是目前唯一一個關于 RFA 的Ⅱ期隨機對照研究，該研究納入了 119 例不可切除結直腸癌肝轉移患者，結果發現全身治療組的 30 個月生存率達 57.6%，與全身治療聯合 RFA 組的 61.7% 基本相當，且中位生存時間分別為 40.5 個月和 45.3 個月，差距不大（P=0.22）；全身治療聯合 RFA 組的 3 年無進展生存率優于全身治療組（27.6% 比 10.6%，P=0.025），中位無進展生存時間分別為 16.8 個月和 9.9 個月。因此，RFA 聯合全身治療能顯著延長無進展生存時間，但不影響總體生存[8]。
然而，困擾 RFA 臨床應用的主要問題是較高的局部復發率。針對這一問題，RFA 多應用于小病灶，且盡量保證消融徹底和邊緣足夠。目前已有研究[9]顯示，小病灶（直徑<30 mm）行 RFA 后的復發率較低（2.9%），且 RFA 和手術切除對病灶的局部控制率比較無顯著差異（復發率：6.0% 比 5.5%）。最近一項針對腫瘤 RFA 后組織行活檢的研究[10]顯示，腫瘤完全壞死且消融邊緣超過 5 mm 的結直腸癌肝轉移患者在 12 個月內的局部腫瘤進展率僅為 3%，與行手術 R0 切除患者的生存效果相當。一項比較 RFA 和肝臟切除效果的薈萃分析[11]共納入了 14 項研究，結果發現，手術切除患者擁有更長的總體生存時間和無進展生存時間，但是 RFA 組患者的相關并發癥發生率更低。另外，還有一篇納入 10 項比較手術和 RFA 效果的薈萃分析[12]結果顯示，其中 5 項研究表明手術切除組有明顯的總體生存獲益，而另外 5 項研究的患者并未從手術中獲得明顯的總體生存收益。越來越多的證據表明，對于較小的肝轉移灶（直徑<3 cm），消融治療可能與手術切除治療效果相當，而且在合并多種疾病的高風險患者中可能更安全[13]。研究[14]結果表明，對病理證實腫瘤完全壞死且消融邊緣>5 mm 的患者，熱消融可提供最佳的長期局部腫瘤控制效果，其 5 年總體生存率可達 70%，與外科手術的生存結果相似，因此，轉移灶直徑<3 cm 是理想的經皮 RFA 的適應證，此時有足夠的邊緣保證消融徹底[14]。
此外，術中 RFA 聯合手術可擴展手術切除人群，增加手術切除的機會。美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心[15]的一項研究顯示，141 例接受雙葉手術切除患者的 5 年總體生存率達 49%，與 95 例接受術中 RFA 聯合手術切除患者的 56% 相似。
因此，業內普遍認為，適宜接受 RFA 的轉移灶的最大直徑<3 cm，且 1 次最多消融 3 個；對于肝轉移切除術中預計殘肝體積過小時，也可對剩余直徑<3 cm 的轉移灶聯合 RFA 治療。
1.3 SBRT
由于全肝放射的耐受劑量遠低于腫瘤的致死劑量，所以以往針對結直腸癌肝轉移灶的放療僅能起到姑息作用。近年來，SBRT 能夠高劑量地精準毀傷目標，同時保證正常組織不受損傷，使得放療在肝轉移灶的局部治療中占據了重要的地位[16]。
有研究[17]納入了 2010 年 2 月至 2011 年 9 月期間的 61 例接受 SBRT 的肝轉移患者，共計 76 個病灶，其中 21 例患者（34.3%）有肝外轉移，原發腫瘤包括結直腸癌（45.9%）和其他惡性腫瘤（如乳腺癌等），所有患者的中位隨訪時間為 12 個月，結果發現，局部反應率達 94%，中位總體生存時間達 19 個月，12 個月實際生存率達 83.5%，且并未出現 3 級及以上急性毒性反應，也未發現放射導致的肝損傷。由此表明，SBRT 安全、有效、無創、局部控制好、治療相關毒性低[17]。最近兩項研究[18-19]表明，應用 SBRT 后的 1 年或 2 年內局部控制率達 70% ～ 100%，2 年總生存率達 30% ～ 38% ，對于肝轉移的局部控制效果良好，且無嚴重毒副作用，已被證明是安全和有效的。然而，SBRT 是否改善無進展生存尚缺乏隨機對照試驗研究結果。
最近一項納入 5 項研究的綜述[20]表明，立體定向消融放療（SABR）后患者的生活質量評分很少有統計學意義地下降，其中 4 項研究示有患者在最初的 1～4 周內出現暫時性疲勞；2 項研究示有患者于 1 個月內發生食欲短暫減退；除 1 項研究示有患者在 6 個星期內仍有食欲減退外，其余所有研究的患者的生活質量評分都恢復到了基線狀態；所有研究顯示，患者在任何領域均沒有明顯的生活質量下降，且在 3 個月后的生活質量與基線相似，從而表明患者行肝臟 SABR 后的生活質量較好[20]。
因此，SBRT 目前也是根治性治療肝轉移灶的治療手段之一，是不適合手術或消融治療肝轉移患者的安全可行的替代治療方法，而且可能適用于轉移灶數目不超過 5 個，且單個腫瘤直徑<6 cm 的肝轉移患者[21]。
近期，美國一項對比 SBRT 和 RFA 成本效益的分析研究[22]結果顯示，3 個部位 SBRT 和 1 次 RFA 的費用分別為 13 000 美元和 4 397 美元，2 種策略的中位總體生存時間均為 25 個月，而為獲得 1 個質量調整生命年，SBRT 要比 RFA 多花費 164 660 美元，而且對于更大的腫瘤（直徑>4 cm），SBRT 的性價比較好。因此，SBRT 的性價比總體不如 RFA，但是對于較大的腫瘤，SBRT 的局部控制效果較好，此時性價比較高[22]。
1.4 HAIC
美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心[23]分析了 49 例結直腸癌肝轉移患者的臨床資料，其中 73% 的患者有超過 5 個病灶，98% 的患者為雙葉病變，86% 的患者的病灶累及 6 個肝段以上，分析結果表明，HAIC 聯合全身化療的客觀反應率達 92%，其中完全反應者占 8%，總計 23 例患者（47%）接受了肝轉移灶的手術切除，而且肝轉移灶的數量或累及血管的數量與可切除性無明顯相關性；既往未化療和既往接受過化療患者的中位總體生存時間分別達 50.8 個月和 35 個月。另外一篇納入 2000 年 1 月至 2013 年 11 月期間的 11 項研究共計 1 514 例患者的系統綜述[24]結果顯示，HAIC 的反應率達 50%，轉化切除率達 18%，轉化切除患者的中位生存時間達 53 個月，5 年生存率達 49%，而未行手術患者的中位生存時間僅為 16 個月，5 年生存率僅為 3%；肝手術切除和 5 年生存率明顯相關〔RR=0.56，95% CI 為（0.48，0.65），Z=7.26，P<0.000 01〕。由此可見，HAIC 聯合全身化療可使部分初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者轉化為可切除，從而有可能獲得長期生存甚至治愈的機會。
歐洲一項多中心Ⅱ期研究 OPTILIV[25]納入了 64 例接受肝動脈灌注三藥化療聯合全身西妥昔單抗治療的患者，結果顯示，客觀反應率達 40.6%，19 例患者（29.7%）接受 R0 或 R1 肝切除術，所有患者的中位總體生存時間和無進展生存時間分別達 25.5 個月和 9.3 個月，其中接受肝切除術患者的中位總體生存時間達 35.2 個月，4 年生存率達 37.4%。因此，單獨的 HAIC 也可用于轉化治療[25]。還有一項研究[26]納入了 1999 年 5 月至 2007 年 5 月期間 87 例接受奧沙利鉑 HAI 治療和 5-氟尿嘧啶/亞葉酸全身治療的患者（其中包括 69 例既往全身化療失敗的患者），其中有 86% 的患者的不可切除原因是肝臟累及范圍較大，平均接受 8 次（0～25 次）HAIC，結果 23 例患者（26%）接受了手術，其中 21 例（24%）接受手術切除或聯合 RFA（R0 切除），術后死亡率為 0，并發癥發生率為 35%；手術組患者的術后5 年生存率達 56%，而未手術組為 0（P<0.000 1）。因此，HAIC 聯合全身化療也可用于二線治療，且依然安全有效。
因此，既不能手術也不能消融的肝轉移灶可以選擇 HAIC 或放射性微球的選擇性體內放射療法（SIRT）。在患者靜脈注射奧沙利鉑治療失敗后，使用奧沙利鉑的 HAIC 展示出良好的反應率，一線治療的反應率在 90% 左右，大約 40% 的患者轉化為手術治療，而 SIRT 作為一線治療，聯合全身治療后，顯示肝臟轉移灶無進展生存獲益[27]。
新近一項薈萃分析[28]納入了 90 項研究，其中包括肝動脈灌注研究 52 項（HAI 組，n=3 000）、經動脈放療栓塞研究 24 項（RE 組，n=1 268）及經導管動脈化療栓塞研究 14 項（TACE 組，n=1 038），結果發現，用于一線治療的 HAI、RE 和 TACE 組患者的中位總體生存時間分別為 21.4、29.4 和 15.2 個月，而用于二線及以上治療的 HAI、RE 和 TACE 組患者的中位總體生存分別為 13.2、10.7 和 21.3 個月，3 組發生 3～4 級毒性反應的比例分別為 40%、19% 和 18%，因此 3 組患者的生存情況差異不大，可以認為這 3 種局部治療方法基本等效。
2 結直腸癌肺轉移
對于結直腸癌肺轉移患者，手術完全切除肺轉移灶仍是目前治愈結直腸癌肺轉移的最佳方法，術后 5 年總體生存率達 32%～55%，中位生存期達 35 個月[29-30]。一項納入行 RFA 的 293 例結直腸癌肺轉移患者的研究[31]顯示，肺轉移灶直徑>2 cm 和肺轉移灶數目≥3 個都與較差的總體生存明顯相關，因此推薦 RFA 適用于肺轉移灶較小（2 cm 以下）的患者。研究[32]表明，SBRT 對肺、肝和脊柱的寡轉移灶的 1 年局部控制率分別達 77%～100%、90%～100% 和 81%～95%，而 3 級及以上毒性反應的比例分別為<10%（肺）、<5%（肝）、<2%（脊柱的神經毒性）和 8%（脊柱的非神經毒性）。因此，SBRT 對于治療肺、肝和脊柱的寡轉移灶是安全有效的[32]。SABR 應用于肺轉移灶的局部控制率一般>90%，這是否能轉化為總體生存的提高仍不清楚，需要隨機臨床試驗進行探討[33]。
目前尚沒有比較手術切除、SABR 和熱消融治療結直腸癌肺轉移的隨機對照研究。在肺轉移灶較小時，熱消融的效果似乎與手術相似，局部控制率>90%，5 年總體生存率為 50%[34]。熱消融的另一個優點是在多個轉移灶相互靠近時，可治療多個轉移灶，且在同一位置治療失敗時能再次治療，這些都是 SABR 不能做到的[34]。
3 結直腸癌腹膜轉移
結直腸癌腹膜轉移的預防性治療多采取術中溫熱低滲液腹腔灌洗，溫熱化療藥物選擇絲裂霉素聯合氟尿嘧啶，可有效減少術中癌細胞殘留；或術后行全身化療，需要在 6 個月內完成。而對確診結直腸癌腹膜轉移者，多項研究[35-36]表明，腫瘤細胞減滅術（包括全腹膜切除術、聯合臟器切除等）聯合腹腔熱灌注化療（HIPEC）的中位生存時間可達 30.1 個月，5 年總生存率達 27%～34%，是現階段腹膜轉移治療的首選標準方案。
4 結直腸癌盆腔轉移
結直腸癌卵巢轉移相對于其他轉移部位對化療的敏感性更差。回顧性研究[37]結果表明，積極手術切除卵巢轉移灶對患者的生存有益，仍迫切需要大樣本前瞻性隨機對照研究提供循證依據。
結直腸癌盆腔內廣泛浸潤時需行全盆臟器切除術（TPE），將腫瘤與盆腔內全部臟器一并整塊切除，以提供治愈的可能，但由于手術切除范圍大，圍手術期并發癥發生率高，因此需要在合適的患者中謹慎開展。
5 小結
雖然手術切除仍是結直腸癌肝/肺轉移灶治療的金標準，但 RFA、SBRT 等局部治療手段也可作為手術的替代方案，且它們逐漸被認為同樣可以達到根治的效果。此外，還可以選擇積極的手術聯合 RFA 或 SBRT，以達到無殘存腫瘤狀態，最大程度地改善患者的預后。既不能手術也不能消融的轉移灶還可接受 HAIC 或 SIRT 等治療，以改善患者的生存。腫瘤細胞減滅術聯合 HIPEC 是結直腸癌腹膜轉移的首選治療方案，可明顯改善預后。手術切除卵巢轉移灶也可改善生存，而 TPE 雖提供了治愈的可能，但圍手術期并發癥較多，需謹慎開展。
手術完全切除肝/肺轉移灶仍是目前治愈結直腸癌肝/肺轉移的最佳方法，推薦符合手術適應證的患者在適當的時機接受手術治療。初始不可切除的患者推薦經多學科團隊討論后，行全身和（或）局部治療，以期轉化為可切除并擇期接受手術。此外，射頻消融（RFA）、立體定向放療（SBRT）等局部治療也逐漸被認為可達到根治轉移灶的效果。現分別探討結直腸癌肝轉移、肺轉移、腹膜轉移和盆腔轉移中局部治療的進展。
1 結直腸癌肝轉移
肝臟是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官，超過半數的結直腸癌患者在確診時或結直腸癌根治術后發生肝轉移，且絕大多數的肝轉移灶無法獲得根治性切除。結直腸癌肝轉移也是結直腸癌患者最主要的死亡原因。目前，手術仍是治療肝轉移的最佳手段，因此如何擴大手術患者人群一直是臨床工作的熱點。此外，熱消融、SBRT、肝動脈灌注化療（HAIC）等局部治療在結直腸癌肝轉移患者中的發展也非常迅速。
1.1 手術切除
手術切除原發灶和肝轉移灶仍是目前結直腸癌肝轉移最有效的治療手段，手術切除能改變結直腸癌肝轉移患者的生存曲線形態，延長生存時間[1]。全球結直腸癌肝轉移患者數據庫 Liver Met Survey 總結了截止到 2016 年 12 月的數據，結果顯示，24 925 例接受肝轉移灶手術切除患者的 5 年生存率達到 42%，遠高于 1 361 例未能手術切除患者的 9%[2]。然而，僅有 10%～20% 的結直腸癌肝轉移患者在初次評估時被認為適合行手術切除[3]，大多數患者由于肝轉移灶的解剖學特點、疾病程度或伴有不可切除肝外轉移灶等原因，被認為不可切除。近年來，結直腸癌肝轉移的手術標準不斷擴展，肝轉移灶的數量、大小、分布等不再是限制手術切除的因素，目前僅要求肝轉移灶，甚至包括肝外轉移灶，能獲得 R0 切除，且殘余肝容量足夠，保留有肝的解剖功能[3]。經過擴展手術指征，又有 10%～20% 的結直腸癌肝轉移患者適合接受肝轉移灶的手術切除[3]，且圍手術期死亡率、并發癥發生率、術后生存等均與擴展手術指征前類似。
除手術適應證的擴展，為保證足夠的殘肝容量，二步肝切除術一直被應用，它可使一部分初始因殘肝容量不足而不可切除者轉化為可切除。早期二步肝切除術先切除腫瘤的大部分，待殘肝增生后，再切除剩余腫瘤組織，但其增生間期長，術后發生肝功能衰竭的風險大。隨后，應用門靜脈栓塞（PVE）或者門靜脈結扎（PVL）使栓塞/結扎側半肝萎縮，對側半肝代償性增生，從而使未來殘肝體積增大并改善肝功能。聯合 PVE 或者 PVL 的改良二步肝切除術先切除保留側肝臟的腫瘤組織，聯合術中非保留側的 PVE 或者 PVL，使殘肝充分增生后，再行二期根治性切除，但增生間期仍較長，且腫瘤進展的風險較大[4-5]。近年來，聯合肝臟分隔和 PVL 的二步肝切除術（ALPPS）不斷發展，即沿鐮狀韌帶將左內葉與左外葉之間的肝實質離斷，同時游離門靜脈右支并結扎，術后 7～14 d 期間隨訪肝臟體積，當殘肝體積達到手術要求時，再行二期手術切除右肝[6]。ALPPS 主要用于預期殘肝體積很小的患者，可明顯縮短手術間期，間隔 7～14 d 后殘肝體積可增大 40%～160%[7]。雖然 ALPPS 的手術效果令人鼓舞，但是術后并發癥發生率高達 53%～100%，圍手術期死亡率也高達 28.7%，因此目前只能作為一種補充方法，建議在有技術條件的中心謹慎探索地開展[7]。
1.2 熱消融
熱消融包括 RFA、微波消融、冷凍消融等，目前大部分研究涉及 RFA 的應用。EORTC 40004 研究[8]是第一個，也是目前唯一一個關于 RFA 的Ⅱ期隨機對照研究，該研究納入了 119 例不可切除結直腸癌肝轉移患者，結果發現全身治療組的 30 個月生存率達 57.6%，與全身治療聯合 RFA 組的 61.7% 基本相當，且中位生存時間分別為 40.5 個月和 45.3 個月，差距不大（P=0.22）；全身治療聯合 RFA 組的 3 年無進展生存率優于全身治療組（27.6% 比 10.6%，P=0.025），中位無進展生存時間分別為 16.8 個月和 9.9 個月。因此，RFA 聯合全身治療能顯著延長無進展生存時間，但不影響總體生存[8]。
然而，困擾 RFA 臨床應用的主要問題是較高的局部復發率。針對這一問題，RFA 多應用于小病灶，且盡量保證消融徹底和邊緣足夠。目前已有研究[9]顯示，小病灶（直徑<30 mm）行 RFA 后的復發率較低（2.9%），且 RFA 和手術切除對病灶的局部控制率比較無顯著差異（復發率：6.0% 比 5.5%）。最近一項針對腫瘤 RFA 后組織行活檢的研究[10]顯示，腫瘤完全壞死且消融邊緣超過 5 mm 的結直腸癌肝轉移患者在 12 個月內的局部腫瘤進展率僅為 3%，與行手術 R0 切除患者的生存效果相當。一項比較 RFA 和肝臟切除效果的薈萃分析[11]共納入了 14 項研究，結果發現，手術切除患者擁有更長的總體生存時間和無進展生存時間，但是 RFA 組患者的相關并發癥發生率更低。另外，還有一篇納入 10 項比較手術和 RFA 效果的薈萃分析[12]結果顯示，其中 5 項研究表明手術切除組有明顯的總體生存獲益，而另外 5 項研究的患者并未從手術中獲得明顯的總體生存收益。越來越多的證據表明，對于較小的肝轉移灶（直徑<3 cm），消融治療可能與手術切除治療效果相當，而且在合并多種疾病的高風險患者中可能更安全[13]。研究[14]結果表明，對病理證實腫瘤完全壞死且消融邊緣>5 mm 的患者，熱消融可提供最佳的長期局部腫瘤控制效果，其 5 年總體生存率可達 70%，與外科手術的生存結果相似，因此，轉移灶直徑<3 cm 是理想的經皮 RFA 的適應證，此時有足夠的邊緣保證消融徹底[14]。
此外，術中 RFA 聯合手術可擴展手術切除人群，增加手術切除的機會。美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心[15]的一項研究顯示，141 例接受雙葉手術切除患者的 5 年總體生存率達 49%，與 95 例接受術中 RFA 聯合手術切除患者的 56% 相似。
因此，業內普遍認為，適宜接受 RFA 的轉移灶的最大直徑<3 cm，且 1 次最多消融 3 個；對于肝轉移切除術中預計殘肝體積過小時，也可對剩余直徑<3 cm 的轉移灶聯合 RFA 治療。
1.3 SBRT
由于全肝放射的耐受劑量遠低于腫瘤的致死劑量，所以以往針對結直腸癌肝轉移灶的放療僅能起到姑息作用。近年來，SBRT 能夠高劑量地精準毀傷目標，同時保證正常組織不受損傷，使得放療在肝轉移灶的局部治療中占據了重要的地位[16]。
有研究[17]納入了 2010 年 2 月至 2011 年 9 月期間的 61 例接受 SBRT 的肝轉移患者，共計 76 個病灶，其中 21 例患者（34.3%）有肝外轉移，原發腫瘤包括結直腸癌（45.9%）和其他惡性腫瘤（如乳腺癌等），所有患者的中位隨訪時間為 12 個月，結果發現，局部反應率達 94%，中位總體生存時間達 19 個月，12 個月實際生存率達 83.5%，且并未出現 3 級及以上急性毒性反應，也未發現放射導致的肝損傷。由此表明，SBRT 安全、有效、無創、局部控制好、治療相關毒性低[17]。最近兩項研究[18-19]表明，應用 SBRT 后的 1 年或 2 年內局部控制率達 70% ～ 100%，2 年總生存率達 30% ～ 38% ，對于肝轉移的局部控制效果良好，且無嚴重毒副作用，已被證明是安全和有效的。然而，SBRT 是否改善無進展生存尚缺乏隨機對照試驗研究結果。
最近一項納入 5 項研究的綜述[20]表明，立體定向消融放療（SABR）后患者的生活質量評分很少有統計學意義地下降，其中 4 項研究示有患者在最初的 1～4 周內出現暫時性疲勞；2 項研究示有患者于 1 個月內發生食欲短暫減退；除 1 項研究示有患者在 6 個星期內仍有食欲減退外，其余所有研究的患者的生活質量評分都恢復到了基線狀態；所有研究顯示，患者在任何領域均沒有明顯的生活質量下降，且在 3 個月后的生活質量與基線相似，從而表明患者行肝臟 SABR 后的生活質量較好[20]。
因此，SBRT 目前也是根治性治療肝轉移灶的治療手段之一，是不適合手術或消融治療肝轉移患者的安全可行的替代治療方法，而且可能適用于轉移灶數目不超過 5 個，且單個腫瘤直徑<6 cm 的肝轉移患者[21]。
近期，美國一項對比 SBRT 和 RFA 成本效益的分析研究[22]結果顯示，3 個部位 SBRT 和 1 次 RFA 的費用分別為 13 000 美元和 4 397 美元，2 種策略的中位總體生存時間均為 25 個月，而為獲得 1 個質量調整生命年，SBRT 要比 RFA 多花費 164 660 美元，而且對于更大的腫瘤（直徑>4 cm），SBRT 的性價比較好。因此，SBRT 的性價比總體不如 RFA，但是對于較大的腫瘤，SBRT 的局部控制效果較好，此時性價比較高[22]。
1.4 HAIC
美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心[23]分析了 49 例結直腸癌肝轉移患者的臨床資料，其中 73% 的患者有超過 5 個病灶，98% 的患者為雙葉病變，86% 的患者的病灶累及 6 個肝段以上，分析結果表明，HAIC 聯合全身化療的客觀反應率達 92%，其中完全反應者占 8%，總計 23 例患者（47%）接受了肝轉移灶的手術切除，而且肝轉移灶的數量或累及血管的數量與可切除性無明顯相關性；既往未化療和既往接受過化療患者的中位總體生存時間分別達 50.8 個月和 35 個月。另外一篇納入 2000 年 1 月至 2013 年 11 月期間的 11 項研究共計 1 514 例患者的系統綜述[24]結果顯示，HAIC 的反應率達 50%，轉化切除率達 18%，轉化切除患者的中位生存時間達 53 個月，5 年生存率達 49%，而未行手術患者的中位生存時間僅為 16 個月，5 年生存率僅為 3%；肝手術切除和 5 年生存率明顯相關〔RR=0.56，95% CI 為（0.48，0.65），Z=7.26，P<0.000 01〕。由此可見，HAIC 聯合全身化療可使部分初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者轉化為可切除，從而有可能獲得長期生存甚至治愈的機會。
歐洲一項多中心Ⅱ期研究 OPTILIV[25]納入了 64 例接受肝動脈灌注三藥化療聯合全身西妥昔單抗治療的患者，結果顯示，客觀反應率達 40.6%，19 例患者（29.7%）接受 R0 或 R1 肝切除術，所有患者的中位總體生存時間和無進展生存時間分別達 25.5 個月和 9.3 個月，其中接受肝切除術患者的中位總體生存時間達 35.2 個月，4 年生存率達 37.4%。因此，單獨的 HAIC 也可用于轉化治療[25]。還有一項研究[26]納入了 1999 年 5 月至 2007 年 5 月期間 87 例接受奧沙利鉑 HAI 治療和 5-氟尿嘧啶/亞葉酸全身治療的患者（其中包括 69 例既往全身化療失敗的患者），其中有 86% 的患者的不可切除原因是肝臟累及范圍較大，平均接受 8 次（0～25 次）HAIC，結果 23 例患者（26%）接受了手術，其中 21 例（24%）接受手術切除或聯合 RFA（R0 切除），術后死亡率為 0，并發癥發生率為 35%；手術組患者的術后5 年生存率達 56%，而未手術組為 0（P<0.000 1）。因此，HAIC 聯合全身化療也可用于二線治療，且依然安全有效。
因此，既不能手術也不能消融的肝轉移灶可以選擇 HAIC 或放射性微球的選擇性體內放射療法（SIRT）。在患者靜脈注射奧沙利鉑治療失敗后，使用奧沙利鉑的 HAIC 展示出良好的反應率，一線治療的反應率在 90% 左右，大約 40% 的患者轉化為手術治療，而 SIRT 作為一線治療，聯合全身治療后，顯示肝臟轉移灶無進展生存獲益[27]。
新近一項薈萃分析[28]納入了 90 項研究，其中包括肝動脈灌注研究 52 項（HAI 組，n=3 000）、經動脈放療栓塞研究 24 項（RE 組，n=1 268）及經導管動脈化療栓塞研究 14 項（TACE 組，n=1 038），結果發現，用于一線治療的 HAI、RE 和 TACE 組患者的中位總體生存時間分別為 21.4、29.4 和 15.2 個月，而用于二線及以上治療的 HAI、RE 和 TACE 組患者的中位總體生存分別為 13.2、10.7 和 21.3 個月，3 組發生 3～4 級毒性反應的比例分別為 40%、19% 和 18%，因此 3 組患者的生存情況差異不大，可以認為這 3 種局部治療方法基本等效。
2 結直腸癌肺轉移
對于結直腸癌肺轉移患者，手術完全切除肺轉移灶仍是目前治愈結直腸癌肺轉移的最佳方法，術后 5 年總體生存率達 32%～55%，中位生存期達 35 個月[29-30]。一項納入行 RFA 的 293 例結直腸癌肺轉移患者的研究[31]顯示，肺轉移灶直徑>2 cm 和肺轉移灶數目≥3 個都與較差的總體生存明顯相關，因此推薦 RFA 適用于肺轉移灶較小（2 cm 以下）的患者。研究[32]表明，SBRT 對肺、肝和脊柱的寡轉移灶的 1 年局部控制率分別達 77%～100%、90%～100% 和 81%～95%，而 3 級及以上毒性反應的比例分別為<10%（肺）、<5%（肝）、<2%（脊柱的神經毒性）和 8%（脊柱的非神經毒性）。因此，SBRT 對于治療肺、肝和脊柱的寡轉移灶是安全有效的[32]。SABR 應用于肺轉移灶的局部控制率一般>90%，這是否能轉化為總體生存的提高仍不清楚，需要隨機臨床試驗進行探討[33]。
目前尚沒有比較手術切除、SABR 和熱消融治療結直腸癌肺轉移的隨機對照研究。在肺轉移灶較小時，熱消融的效果似乎與手術相似，局部控制率>90%，5 年總體生存率為 50%[34]。熱消融的另一個優點是在多個轉移灶相互靠近時，可治療多個轉移灶，且在同一位置治療失敗時能再次治療，這些都是 SABR 不能做到的[34]。
3 結直腸癌腹膜轉移
結直腸癌腹膜轉移的預防性治療多采取術中溫熱低滲液腹腔灌洗，溫熱化療藥物選擇絲裂霉素聯合氟尿嘧啶，可有效減少術中癌細胞殘留；或術后行全身化療，需要在 6 個月內完成。而對確診結直腸癌腹膜轉移者，多項研究[35-36]表明，腫瘤細胞減滅術（包括全腹膜切除術、聯合臟器切除等）聯合腹腔熱灌注化療（HIPEC）的中位生存時間可達 30.1 個月，5 年總生存率達 27%～34%，是現階段腹膜轉移治療的首選標準方案。
4 結直腸癌盆腔轉移
結直腸癌卵巢轉移相對于其他轉移部位對化療的敏感性更差。回顧性研究[37]結果表明，積極手術切除卵巢轉移灶對患者的生存有益，仍迫切需要大樣本前瞻性隨機對照研究提供循證依據。
結直腸癌盆腔內廣泛浸潤時需行全盆臟器切除術（TPE），將腫瘤與盆腔內全部臟器一并整塊切除，以提供治愈的可能，但由于手術切除范圍大，圍手術期并發癥發生率高，因此需要在合適的患者中謹慎開展。
5 小結
雖然手術切除仍是結直腸癌肝/肺轉移灶治療的金標準，但 RFA、SBRT 等局部治療手段也可作為手術的替代方案，且它們逐漸被認為同樣可以達到根治的效果。此外，還可以選擇積極的手術聯合 RFA 或 SBRT，以達到無殘存腫瘤狀態，最大程度地改善患者的預后。既不能手術也不能消融的轉移灶還可接受 HAIC 或 SIRT 等治療，以改善患者的生存。腫瘤細胞減滅術聯合 HIPEC 是結直腸癌腹膜轉移的首選治療方案，可明顯改善預后。手術切除卵巢轉移灶也可改善生存，而 TPE 雖提供了治愈的可能，但圍手術期并發癥較多，需謹慎開展。