引用本文： 胡濤, 鄭二良, 古朝陽, 鄧祥兵, 王自強. 3 種新輔助治療方案治療中低位直腸癌的圍手術期安全性評價. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(11): 1321-1325. doi: 10.7507/1007-9424.201710063 復制
目前對進展期的中低位直腸癌，術前新輔助治療是標準治療方案[1-2]。術前新輔助治療能夠為直腸癌患者帶來明顯的腫瘤局部控制獲益，有多項多中心隨機對照試驗[3-5]表明，術前新輔助放（化）療能夠使Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的局部復發率由 15%～20% 降低至 6%～10%，但有的試驗[3, 5]結果卻未發現新輔助治療能夠帶來明顯的生存獲益。同時，術前放（化）療亦給患者帶來了一系列的副作用，以及對圍手術期的安全性產生影響[6]。隨著目前研究的進展，新輔助放化療方案也變得多種多樣[7]，筆者所在醫院科室常規開展的有標準新輔助放化療（neoa- djuvant long-course chemoradiotherapy，CRT）、短程新輔助放療（neoadjuvant short-course radiot- herapy，SCRT）及全程新輔助放化療（total neoadj- uvant treatment，TNT）。本研究比較了 3 種新輔助放化療方案的放化療相關并發癥及圍手術期安全性，以探討不同直腸癌新輔助治療方案的優劣。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：術前行結腸鏡檢查明確腫瘤距肛緣 12 cm 以內，并經病理學活檢證實為直腸腺癌；術前分期為 Ⅱ 或 Ⅲ 期，無遠處轉移；無嚴重心、肝、腦、肺和腎臟疾病；接受了完整的新輔助治療方案（包括 CRT、SCRT 及 TNT），并完成手術。排除標準：合并嚴重的心、肝、腦、肺、腎臟等部位的基礎疾病者；因急性腸梗阻、腸道出血、腸穿孔等行急診手術者；新輔助治療未按計劃完整實行者；新輔助治療后完全緩解、拒絕手術者。
1.2 臨床資料
回顧性收集四川大學華西醫院于 2014 年 7 月至 2016 年 2 月期間收治的 63 例行新輔助放化療的中低位直腸腺癌患者，其中男 47 例，女 16 例；年齡 26～80 歲、（57.4±12.0）歲；體質量指數（BMI）15.2～31.0 kg/m2、（22.4±3.1）kg/m2；腫瘤距肛緣距離 0～12 cm、（5.3±2.7）cm；術前 T 分期：T2 期6 例，T3 期 33 例，T4a 期 4 例，T4b 期 20 例；所有患者均接受標準的全直腸系膜切除術（TME），完整切除直腸系膜，其中行前切除（anterior resection，AR）術 31 例，經肛門內外括約肌間切除術（intrasphencteric resection，ISR）8 例，Hartmann 術 3 例，經腹會陰聯合切除術（abdominal perineal resection，APR）21 例。根據患者接受的新輔助治療方案，將患者分為 CRT 組 15 例、SCRT 組 30 例及 TNT 組 18 例。3 組患者的性別、年齡、BMI、腫瘤距肛緣距離及術式比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 3 組患者的術前 T 分期比較差異有統計學意義（P<0.001），SCRT 組患者的分期較早，CRT 組和 TNT 組患者的分期較晚。具體見表 1。
表1
3 組患者的臨床病理特征比較
1.3 新輔助治療方案
所有放療的靶區勾畫均由有經驗的放療醫師進行，放療靶區包括：原發腫瘤區域（包括直腸原發灶及相應區域直腸系膜）以及轉移的淋巴結（包括原發腫瘤區及直腸系膜區的淋巴結、骶前間隙淋巴結、骨盆側壁的髂內淋巴結和閉孔淋巴結，不包括髂外淋巴引流區）。所有放療均采用適形調強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）。
1.3.1 CRT
CRT 方案中的放療劑量為 50.0～50.4 Gy，1.8～2.0 Gy/次，分 25～28 次完成（1 次/d，每周放療 5 d，總周期為 5～6 周）；放療期間同步口服卡培他濱化療，卡培他濱的劑量為 825 mg/m2，口服，2 次/d。放化療結束后等待 6～8 周后行手術治療。
1.3.2 SCRT
SCRT 方案的總放療劑量為 25 Gy，5 Gy/次（1 次/d），1 周內完成，完成后 1 周內行手術治療。
1.3.3 TNT
行 TNT 時，于放療前給予 Xelox 方案（奧沙利鉑：130 mg/m2，靜脈注射，第 1 天；卡培他濱：1 000 mg/m2，2 次/d，口服，第 1～14 天）誘導化療 1 個周期。然后開始行 Xelox 方案同步放化療，即同步放療期間給予奧沙利鉑：130 mg/m2，靜脈注射，第 1 天；卡培他濱：825 mg/m2，2 次/d，口服，第 1～14 天。隨后休息 7 d。每 3 周重復，共2 個周期。放療結束 2～3 周后再予 Xelox 方案（同誘導化療方案）化療 3 個周期。放療劑量與 CRT 方案相同。全部放化療結束后 3～4 周行手術治療。
1.4 觀察指標
1.4.1 放化療并發癥
收集 3 組患者的放化療相關并發癥的發生情況，包括骨髓抑制和放射性腸炎。
1.4.2 圍手術期安全性指標
收集 3 組患者的圍手術期指標，包括手術時間、術中出血量、切口長度、術后肛門首次排氣時間、術后住院時間、術中及術后并發癥發生情況。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件對數據進行統計學分析。計量數據采用均數±標準差（
±s）或中位數（M）表示，統計方法采用方差分析（兩兩比較方法采用 LSD 法）或秩和檢驗；計數數據采用例數和百分比表示，統計方法采用成組 χ2 檢驗、Fisher 確切概率法或秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 3 組患者的放化療并發癥發生情況比較
63 例患者發生放化療相關并發癥 29 例，總放化療相關并發癥發生率為 46.0%，其中包括放射性腸炎 9 例和骨髓抑制 25 例。3 組患者中，SCRT 組患者的總放化療相關并發癥發生率、骨髓抑制發生率以及放射性腸炎發生率均低于 CRT 組和 TNT 組（P≤0.001）。見表 2。
表2
3 組患者的放化療相關并發癥比較〔例（%）〕
2.2 3 組患者的圍手術期安全性指標比較
在手術并發癥方面，63 例患者中發生手術并發癥 29 例，手術并發癥發生率為 46.0%，包括腸梗阻 3 例，胃腸道功能障礙 5 例，乳糜漏 3 例，肺部感染 5 例，吻合口漏 3 例，腹腔盆腔感染 6 例，吻合口出血 3 例，切口感染 4 例，其他并發癥 3 例，除 3 例吻合口漏及 1 例腸梗阻患者經再次手術治愈外，其余患者均經保守治療后好轉。3 組患者的總手術并發癥發生率和各具體并發癥發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。此外，3 組患者的手術持續時間、術中出血量和術后肛門首次排氣時間比較差異也均無統計學意義（P>0.05）；但在術后住院時間方面，3 組間存在差異，SCRT 組較短（P=0.033）。具體見表 3。
表3
3 組患者的圍手術期安全性指標比較
3 討論
隨著國民生活水平的提高，結直腸癌的發病率正逐年升高，目前已居于所有惡性腫瘤的前 3 位[8-9]。不同于西方國家，我國的直腸癌患者明顯多于結腸癌[8-9]。同時由于直腸的解剖位置和生理功能特殊，直腸癌的診療過程更加復雜和個體化。按照目前的指南推薦，直腸癌局部侵犯的患者需要進行術前新輔助治療，而術前新輔助治療的具體方案仍在探索過程中[7]。目前較為常見的方案主要包括流行于北美和部分歐洲的 CRT 方案，即長程小分割放療并使用氟尿嘧啶類化療藥物；流行于北歐的 SCRT 方案[10]，以及正處于探索階段的 TNT 方案[11]。國外有文獻[10, 12]報道，SCRT 方案在控制局部復發率方面的效果并不差于 TNT 方案，但由于亞洲國家對放化療的接受度普遍較低[13-15]，因而少有此類報道。鑒于此，本研究比較了 CRT、SCRT 及 TNT 這 3 種新輔助治療方案的圍手術期安全性。
3.1 放化療相關并發癥
在放化療相關并發癥方面，3 種新輔助治療方案均有較高的放化療相關并發癥發生率，其中持續時間最長的 TNT 組有 66.7% 的患者在放化療過程中出現相關并發癥。在臨床實踐中遇到最多的2 種放療相關并發癥是放射性直腸炎和骨髓抑制，其中 CRT 組和 TNT 組的放射性腸炎發生率高于 SCRT 組。這一結果與澳大利亞進行的 TROG 01.04 試驗[6]結果相似，且本研究和 TROG 01.04 試驗中的 SCRT 組均沒有發現明顯的放射性腸炎患者。這可能與 SCRT 方案放療結束后 1 周內則立即進行了手術有關，患者雖然在短時間內接受了大劑量放療，但因為手術的原因，放療的腸段很快被手術切除，故減少了放射性腸炎對患者的影響。
放療對患者骨髓系統的影響更為普遍。StockholmⅢ 試驗[16-17]中，SCRT 組患者的白細胞降低發生率為 52.5%，CRT 組為 41%。而在本組患者中筆者也發現 TNT 組患者的骨髓抑制發生率要高于單純 SCRT 組（61.1% 比 36.7%）。此外，FOWARC 研究[18]也表明，在 CRT 方案中增加奧沙利鉑會增加并發癥發生率，而 TNT 的化療強度較 CRT 更高，因此術前 SCRT 較其他放化療方案在并發癥發生率上更占優勢。
3.2 圍手術期安全性
對比 3 種新輔助放化療方案對手術的影響，本研究發現，TNT 組患者的手術時間略長于 SCRT 組患者，分析其原因，放療后直腸周圍纖維化可能是一個原因，同時進行全程新輔助的患者分期也更晚，因此放化療方案對手術時間的影響尚需進一步研究。在手術后的恢復方面，本研究發現，3 組患者的總手術并發癥發生率和術后肛門首次排氣時間并無明顯的差別，雖然 3 組患者的術后住院時間存在差異，但若排除其中因并發癥導致的極值，3 組間并無明顯差別。雖然新輔助治療有較高比例的患者發生骨髓抑制，但大宗的試驗結果[19]表明，骨髓抑制并未增加手術患者圍手術期的感染概率；特別是吻合口漏的發生率，尚未見明顯差異。TROG 01.04 試驗[6]結果也表明，SCRT 組和 CRT 組的吻合口漏發生率比較差異無統計學意義。此外，MRC CR07 試驗[3]結果也表明，接受 SCRT 的患者與未接受放化療患者的吻合口漏發生率比較差異亦無統計學意義（9% 比 7%）。而筆者團隊在其他病例[20]中發現，相對于沒有接受放療的患者，接受 SCRT 的病例發生遲發性吻合口漏的比例更高，而既往關于放療對腸黏膜影響的研究[21]表明，放療對腸黏膜的影響較小。綜上，筆者認為，放療仍然會影響吻合口的愈合，其機制可能是通過成纖維細胞，而不是黏膜細胞[21]。
綜上所述，術前新輔助放化療雖然帶來了諸多并發癥，但并未對患者圍手術期的安全性造成明顯的影響，特別是 SCRT，結合其在其他研究[3-5]中顯示的對腫瘤的局部控制效應，及其治療周期較短及治療費用低的優勢，值得進一步探索其適應證并進行應用推廣。同時上述放化療方案對患者長期生活的影響仍有待進一步研究。
目前對進展期的中低位直腸癌，術前新輔助治療是標準治療方案[1-2]。術前新輔助治療能夠為直腸癌患者帶來明顯的腫瘤局部控制獲益，有多項多中心隨機對照試驗[3-5]表明，術前新輔助放（化）療能夠使Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的局部復發率由 15%～20% 降低至 6%～10%，但有的試驗[3, 5]結果卻未發現新輔助治療能夠帶來明顯的生存獲益。同時，術前放（化）療亦給患者帶來了一系列的副作用，以及對圍手術期的安全性產生影響[6]。隨著目前研究的進展，新輔助放化療方案也變得多種多樣[7]，筆者所在醫院科室常規開展的有標準新輔助放化療（neoa- djuvant long-course chemoradiotherapy，CRT）、短程新輔助放療（neoadjuvant short-course radiot- herapy，SCRT）及全程新輔助放化療（total neoadj- uvant treatment，TNT）。本研究比較了 3 種新輔助放化療方案的放化療相關并發癥及圍手術期安全性，以探討不同直腸癌新輔助治療方案的優劣。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：術前行結腸鏡檢查明確腫瘤距肛緣 12 cm 以內，并經病理學活檢證實為直腸腺癌；術前分期為 Ⅱ 或 Ⅲ 期，無遠處轉移；無嚴重心、肝、腦、肺和腎臟疾病；接受了完整的新輔助治療方案（包括 CRT、SCRT 及 TNT），并完成手術。排除標準：合并嚴重的心、肝、腦、肺、腎臟等部位的基礎疾病者；因急性腸梗阻、腸道出血、腸穿孔等行急診手術者；新輔助治療未按計劃完整實行者；新輔助治療后完全緩解、拒絕手術者。
1.2 臨床資料
回顧性收集四川大學華西醫院于 2014 年 7 月至 2016 年 2 月期間收治的 63 例行新輔助放化療的中低位直腸腺癌患者，其中男 47 例，女 16 例；年齡 26～80 歲、（57.4±12.0）歲；體質量指數（BMI）15.2～31.0 kg/m2、（22.4±3.1）kg/m2；腫瘤距肛緣距離 0～12 cm、（5.3±2.7）cm；術前 T 分期：T2 期6 例，T3 期 33 例，T4a 期 4 例，T4b 期 20 例；所有患者均接受標準的全直腸系膜切除術（TME），完整切除直腸系膜，其中行前切除（anterior resection，AR）術 31 例，經肛門內外括約肌間切除術（intrasphencteric resection，ISR）8 例，Hartmann 術 3 例，經腹會陰聯合切除術（abdominal perineal resection，APR）21 例。根據患者接受的新輔助治療方案，將患者分為 CRT 組 15 例、SCRT 組 30 例及 TNT 組 18 例。3 組患者的性別、年齡、BMI、腫瘤距肛緣距離及術式比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 3 組患者的術前 T 分期比較差異有統計學意義（P<0.001），SCRT 組患者的分期較早，CRT 組和 TNT 組患者的分期較晚。具體見表 1。
表1
3 組患者的臨床病理特征比較
1.3 新輔助治療方案
所有放療的靶區勾畫均由有經驗的放療醫師進行，放療靶區包括：原發腫瘤區域（包括直腸原發灶及相應區域直腸系膜）以及轉移的淋巴結（包括原發腫瘤區及直腸系膜區的淋巴結、骶前間隙淋巴結、骨盆側壁的髂內淋巴結和閉孔淋巴結，不包括髂外淋巴引流區）。所有放療均采用適形調強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）。
1.3.1 CRT
CRT 方案中的放療劑量為 50.0～50.4 Gy，1.8～2.0 Gy/次，分 25～28 次完成（1 次/d，每周放療 5 d，總周期為 5～6 周）；放療期間同步口服卡培他濱化療，卡培他濱的劑量為 825 mg/m2，口服，2 次/d。放化療結束后等待 6～8 周后行手術治療。
1.3.2 SCRT
SCRT 方案的總放療劑量為 25 Gy，5 Gy/次（1 次/d），1 周內完成，完成后 1 周內行手術治療。
1.3.3 TNT
行 TNT 時，于放療前給予 Xelox 方案（奧沙利鉑：130 mg/m2，靜脈注射，第 1 天；卡培他濱：1 000 mg/m2，2 次/d，口服，第 1～14 天）誘導化療 1 個周期。然后開始行 Xelox 方案同步放化療，即同步放療期間給予奧沙利鉑：130 mg/m2，靜脈注射，第 1 天；卡培他濱：825 mg/m2，2 次/d，口服，第 1～14 天。隨后休息 7 d。每 3 周重復，共2 個周期。放療結束 2～3 周后再予 Xelox 方案（同誘導化療方案）化療 3 個周期。放療劑量與 CRT 方案相同。全部放化療結束后 3～4 周行手術治療。
1.4 觀察指標
1.4.1 放化療并發癥
收集 3 組患者的放化療相關并發癥的發生情況，包括骨髓抑制和放射性腸炎。
1.4.2 圍手術期安全性指標
收集 3 組患者的圍手術期指標，包括手術時間、術中出血量、切口長度、術后肛門首次排氣時間、術后住院時間、術中及術后并發癥發生情況。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件對數據進行統計學分析。計量數據采用均數±標準差（
±s）或中位數（M）表示，統計方法采用方差分析（兩兩比較方法采用 LSD 法）或秩和檢驗；計數數據采用例數和百分比表示，統計方法采用成組 χ2 檢驗、Fisher 確切概率法或秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 3 組患者的放化療并發癥發生情況比較
63 例患者發生放化療相關并發癥 29 例，總放化療相關并發癥發生率為 46.0%，其中包括放射性腸炎 9 例和骨髓抑制 25 例。3 組患者中，SCRT 組患者的總放化療相關并發癥發生率、骨髓抑制發生率以及放射性腸炎發生率均低于 CRT 組和 TNT 組（P≤0.001）。見表 2。
表2
3 組患者的放化療相關并發癥比較〔例（%）〕
2.2 3 組患者的圍手術期安全性指標比較
在手術并發癥方面，63 例患者中發生手術并發癥 29 例，手術并發癥發生率為 46.0%，包括腸梗阻 3 例，胃腸道功能障礙 5 例，乳糜漏 3 例，肺部感染 5 例，吻合口漏 3 例，腹腔盆腔感染 6 例，吻合口出血 3 例，切口感染 4 例，其他并發癥 3 例，除 3 例吻合口漏及 1 例腸梗阻患者經再次手術治愈外，其余患者均經保守治療后好轉。3 組患者的總手術并發癥發生率和各具體并發癥發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。此外，3 組患者的手術持續時間、術中出血量和術后肛門首次排氣時間比較差異也均無統計學意義（P>0.05）；但在術后住院時間方面，3 組間存在差異，SCRT 組較短（P=0.033）。具體見表 3。
表3
3 組患者的圍手術期安全性指標比較
3 討論
隨著國民生活水平的提高，結直腸癌的發病率正逐年升高，目前已居于所有惡性腫瘤的前 3 位[8-9]。不同于西方國家，我國的直腸癌患者明顯多于結腸癌[8-9]。同時由于直腸的解剖位置和生理功能特殊，直腸癌的診療過程更加復雜和個體化。按照目前的指南推薦，直腸癌局部侵犯的患者需要進行術前新輔助治療，而術前新輔助治療的具體方案仍在探索過程中[7]。目前較為常見的方案主要包括流行于北美和部分歐洲的 CRT 方案，即長程小分割放療并使用氟尿嘧啶類化療藥物；流行于北歐的 SCRT 方案[10]，以及正處于探索階段的 TNT 方案[11]。國外有文獻[10, 12]報道，SCRT 方案在控制局部復發率方面的效果并不差于 TNT 方案，但由于亞洲國家對放化療的接受度普遍較低[13-15]，因而少有此類報道。鑒于此，本研究比較了 CRT、SCRT 及 TNT 這 3 種新輔助治療方案的圍手術期安全性。
3.1 放化療相關并發癥
在放化療相關并發癥方面，3 種新輔助治療方案均有較高的放化療相關并發癥發生率，其中持續時間最長的 TNT 組有 66.7% 的患者在放化療過程中出現相關并發癥。在臨床實踐中遇到最多的2 種放療相關并發癥是放射性直腸炎和骨髓抑制，其中 CRT 組和 TNT 組的放射性腸炎發生率高于 SCRT 組。這一結果與澳大利亞進行的 TROG 01.04 試驗[6]結果相似，且本研究和 TROG 01.04 試驗中的 SCRT 組均沒有發現明顯的放射性腸炎患者。這可能與 SCRT 方案放療結束后 1 周內則立即進行了手術有關，患者雖然在短時間內接受了大劑量放療，但因為手術的原因，放療的腸段很快被手術切除，故減少了放射性腸炎對患者的影響。
放療對患者骨髓系統的影響更為普遍。StockholmⅢ 試驗[16-17]中，SCRT 組患者的白細胞降低發生率為 52.5%，CRT 組為 41%。而在本組患者中筆者也發現 TNT 組患者的骨髓抑制發生率要高于單純 SCRT 組（61.1% 比 36.7%）。此外，FOWARC 研究[18]也表明，在 CRT 方案中增加奧沙利鉑會增加并發癥發生率，而 TNT 的化療強度較 CRT 更高，因此術前 SCRT 較其他放化療方案在并發癥發生率上更占優勢。
3.2 圍手術期安全性
對比 3 種新輔助放化療方案對手術的影響，本研究發現，TNT 組患者的手術時間略長于 SCRT 組患者，分析其原因，放療后直腸周圍纖維化可能是一個原因，同時進行全程新輔助的患者分期也更晚，因此放化療方案對手術時間的影響尚需進一步研究。在手術后的恢復方面，本研究發現，3 組患者的總手術并發癥發生率和術后肛門首次排氣時間并無明顯的差別，雖然 3 組患者的術后住院時間存在差異，但若排除其中因并發癥導致的極值，3 組間并無明顯差別。雖然新輔助治療有較高比例的患者發生骨髓抑制，但大宗的試驗結果[19]表明，骨髓抑制并未增加手術患者圍手術期的感染概率；特別是吻合口漏的發生率，尚未見明顯差異。TROG 01.04 試驗[6]結果也表明，SCRT 組和 CRT 組的吻合口漏發生率比較差異無統計學意義。此外，MRC CR07 試驗[3]結果也表明，接受 SCRT 的患者與未接受放化療患者的吻合口漏發生率比較差異亦無統計學意義（9% 比 7%）。而筆者團隊在其他病例[20]中發現，相對于沒有接受放療的患者，接受 SCRT 的病例發生遲發性吻合口漏的比例更高，而既往關于放療對腸黏膜影響的研究[21]表明，放療對腸黏膜的影響較小。綜上，筆者認為，放療仍然會影響吻合口的愈合，其機制可能是通過成纖維細胞，而不是黏膜細胞[21]。
綜上所述，術前新輔助放化療雖然帶來了諸多并發癥，但并未對患者圍手術期的安全性造成明顯的影響，特別是 SCRT，結合其在其他研究[3-5]中顯示的對腫瘤的局部控制效應，及其治療周期較短及治療費用低的優勢，值得進一步探索其適應證并進行應用推廣。同時上述放化療方案對患者長期生活的影響仍有待進一步研究。
