引用本文： 雒亞蒙, 李淼. XELOX/FOLFOX4 方案新輔助同步放化療 對Ⅱ/Ⅲ 期中低位直腸癌的療效研究 . 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(11): 1326-1332. doi: 10.7507/1007-9424.201706038 復制
直腸癌是發病率僅次于肺癌和胃癌的消化道常見惡性腫瘤，且發病率呈逐年上升趨勢[1]。目前臨床上對于Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的一線治療方案仍首選手術治療，但單純根治性手術治療往往達不到根治效果，有文獻[2]報道，對于中低位Ⅱ/Ⅲ期直腸癌手術治療后的局部復發率高達 16%～65%。自 2004 年德國 CAO/ARO-94 研究[3]報道以來及后續大樣本、多中心及隨機臨床試驗研究[4-5]均證實，術前同步放化療的新輔助治療具有近期縮小腫瘤、顯著降低分期、提高保肛率，遠期可顯著降低局部復發的良好效果。目前新輔助放化療聯合直腸癌根治性手術和術后輔助化療在臨床上已作為局部進展期中低位直腸癌患者的標準治療方案[6]。但關于選用哪種同步化療藥物以及放療具體方案和總劑量國內外尚未達成共識。本研究對經病理確診的中低位Ⅱ/Ⅲ期且擬行根治性手術治療的直腸癌患者進行術前同步 XELOX 或 FOLFOX4 方案聯合放療，對比兩種方案的療效、安全性及對患者預后的影響，以期為臨床治療提供更多參考依據。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
1.1.1 納入標準 ① 經術前直腸鏡或腸鏡下取病理活檢、腹腔和盆腔 CT 或 MRI 以及內鏡下表現確診的Ⅱ期或Ⅲ期初始治療的中低位直腸癌患者；② Karnofsky（KPS）功能狀態評分≥70 分；③ 癌灶距離肛門邊緣≤12 cm；④ 無明顯遠處轉移和腸梗阻；⑤ 患者血常規及肝腎功能符合化療標準；⑥ 患者預計生存期>3 個月；⑦ 患者知情并簽署同意書，并經過醫院倫理委員會審批一致通過。
1.1.2 排除標準 ① 肝腎功能損害或骨髓造血功能低下而不符合接受化療標準者；② 處于妊娠期及哺乳期婦女；③ 其他部位惡性腫瘤病史者；④ 具有嚴重并發癥或遠處轉移者。
1.2 一般資料
2011 年 6 月至 2014 年 3 月期間在青海省腫瘤醫院普通外科住院并接受新輔助放化療后再行根治性手術治療的Ⅱ/Ⅲ期中低位直腸癌患者共 138 例，其中因多種原因退出本研究患者 18 例，最終納入 120 例。其中男 72 例，女 48 例；年齡 26～72 歲、中位年齡 54.6 歲。按隨機數字表法隨機分為放療＋FOLFOX4 組和放療＋XELOX 組，每組 60 例患者。2 組患者同步放化療前的一般資料如性別比、年齡、腫瘤距肛緣距離、臨床 T（cT）分期、臨床 N（cN）分期、TNM 分期、組織學類型、分化程度、有無脈管瘤栓和癌結節方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1。
表1
2 組患者同步放化療前的一般資料比較
1.3 治療方案
1.3.1 放療方法 所有患者均采用三維適形放療。患者在放療定位前 1 h 排尿后飲 800 mL 溫開水憋尿，然后在螺旋 CT 下進行模擬定位，將 CT 圖像傳輸至治療計劃系統。保護器官區和靶區的勾畫由 2 名資深醫師（至少 1 名主任醫師）共同完成，其中腫瘤靶體積定義為直腸腫瘤和周圍筋膜內組織和轉移淋巴結，臨床靶體積為直腸腫瘤、直腸系膜區、腸周淋巴結區、骶前區、盆壁區和髂內淋巴鏈，計劃靶體積為臨床靶體積外放 0.5～1.0 cm。照射靶區下界依據病變位置在閉孔下緣或肛門邊緣，上界在 L5/S1 椎體之間。95% 等劑量曲線包括計劃靶體積，危及器官劑量限定為小腸 V50<5%，雙側股骨頭 V50<5%，膀胱 V30<40%。采用 600CD 或 23EX 直線加速器進行 5～7 個野的術前放療，總劑量為 45.0～50.0 Gy，分割劑量 5 次/周（1.8～2.0 Gy/次），5 d/周，共治療 5 周。
1.3.2 同步化療方案 所有患者的術前化療均在其術前放療的同期同步進行，均實施 2 個周期的化療。FOLFOX4 方案：奧沙利鉑 85 mg/m2，靜脈滴注 ，第 1 及第 22 天；亞葉酸鈣 200 mg/m2，靜脈滴注，第 1 及第 22 天；5-氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2，0.75 g，靜脈滴注，第 1、第 2、第 22 及 第 23 天；5-FU 600 mg/m2，2 g，持續靜脈滴注 44 h（第 3～第 4 天，第 24～第 25 天）。XELOX 方案：卡培他濱片1 000 mg/m2，口服，2 次/d，第 1～第 14 天、第 22～第 35 天；奧沙利鉑 130 mg/m2，靜脈滴注，第 1 及第 22 天。
1.3.3 手術治療 2 組患者均為同步放化療結束后 4～8 周由胃腸外科醫師重新評估分期，然后在全身麻醉下行全直腸系膜切除，手術方式為低位、超低位經腹前切除術或經腹會陰聯合切除術。
1.3.4 術后輔助化療 2 組患者均在術后 1 個月行輔助化療，與術前同步化療方案及劑量均一致。其中放療＋FOLFOX4 組進行 8～12 個周期 FOLFOX4 方案全身化療，放療＋XELOX 組進行 4～6 個周期的 XELOX 方案全身化療。
1.3.5 療效和不良反應評價 直腸癌 TNM 分期方法依據 2013 年中華醫學會外科學分會結直腸肛門外科學組的標準[7]。療效評價依據 RECIST 1.1 版標準[8]，分為完全緩解、部分緩解、穩定狀態和進展狀態，有效=完全緩解＋部分緩解。不良反應依據美國國立癌癥研究所與治療組織急性放射反應評估標準[9]，一共分為 4 級。生存率指標包括 1 年和 3 年生存率，3 年無病生存率、局部復發率和遠處轉移率。
1.3.6 隨訪 術后前 2 年內每 3 個月復查 1 次，第 3～5 年內每 6 個月復查 1 次。復查內容包括：血、尿及大便常規，肝腎功及血清 CEA、CA19-9，胸部 CT，全腹增強 CT，腸鏡或全身骨掃描等。若復查中發現異常，應入院完善檢查以明確是否復發或轉移。隨訪方式通過定期門診或電話隨訪，研究隨訪截止時間至 2017 年 4 月或患者死亡。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 18.0 統計學軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，采用 t 檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗，等級資料采用秩和檢驗；生存率計算采用 Kaplan-Meier，采用 Log-Rank 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 隨訪情況
隨訪時間 7～42 個月（中位數為 22 個月），無一例無故失訪，隨訪率為 100%。
2.2 2 組患者同步放化療后的療效比較
2 組患者進行同步放化療后行根治性手術，術后病理結果顯示，放療＋XELOX 組的完全緩解率和有效率均明顯高于放療＋FOLFOX4 組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
2 組患者同步放化療后療效比較〔例(%)〕
2.3 2 組患者同步放化療后 cT 和 cN 降期情況及生存率比較
2 組患者經同步放化療后，經腸鏡、超聲內鏡、全腹部 CT、MRI 或 PET-CT 等一系列檢查，對腫瘤重新進行 cT 及 cN 分期，結果發現，放療＋XELOX 組患者的 cT 和 cN 降期率均分別明顯高于放療＋FOLFOX4 組（P<0.05）。2 組患者的 1 年總生存率比較差異無統計學意義（P>0.05），但是放療＋XELOX 組的 3 年總生存率明顯高于放療＋FOLFOX4 組（P<0.05），見表 3。2 組患者的 3 年累積生存曲線比較差異有統計學意義（χ2=6.606，P=0.010），見圖 1。2 組患者的 3 年無病生存率、3 年遠處轉移率及 3 年局部復發率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表 3。2 組患者的 3 年累積無病生存率、遠處轉移率及局部復發率曲線比較差異均無統計學意義（χ2=0.063，P=0.801；χ2=0.026，P=0.873；χ2=0.629，P=0.428），見圖 2～4。
表3
2 組患者同步放化療后 cT 和 cN 降期情況、生存率、遠處轉移及局部復發率比較〔例(%)〕
圖1
2 組患者的 3 年累積生存率比較
圖2
2 組患者的 3 年累積無病生存率比較
圖3
2 組患者的 3 年累積遠處轉移率比較
圖4
2 組患者的 3 年累積局部復發率比較
2.4 2 組患者不良反應發生情況比較
2 組患者均出現不同程度的毒性反應，均為 3～4 級毒性。放療＋XELOX 組總毒性反應發生率及腹瀉發生率明顯低于放療＋FOLFOX4 組（P<0.05），見表 4。2 組患者的急性毒性反應均經對癥治療后好轉，無一例患者因術前同步放化療而停止手術或死亡。
表4
2 組患者急性毒性反應比較〔例（%）〕
3 討論
國內外研究[10-11]表明，輔助放化療是中晚期直腸癌患者的標準治療方案，輔助放化療的時機可選擇為術前或術后進行。術前或術后放化療各有優缺點，其中術前放化療可殺滅或殺傷腫瘤周邊亞臨床病灶和衛星病灶，且還能降低術中腫瘤細胞的種植，從而降低術后局部復發率[12]；而術后放化療的優點在于因可準確對個體患者進行病理分期，從而可避免對 T1-2N0M0 期患者的不必要放療損傷[13]，但其缺點在于因術后盆腔結構破壞、腸管粘連，從而導致放射范圍擴大而損傷更大面積的小腸，且對于腹會陰聯合切除患者進行放療時需包括會陰手術疤痕，從而使照射野進一步擴大而使毒副作用增多[14]。Sebag-Montefiore 等[15]在 2009 年發表的一項 NCIC-CTG C016 的多中心試驗發現，術前同步放化療的直腸癌患者局部復發率僅為 4.4%，且顯著低于術后同步放化療的 10.6%〔OR=0.39，95%CI為(0.27，0.58)〕。Roh 等[16]的一項 NSABP R-03 試驗也發現，術前同步放化療組的 5 年無疾病生存率和 5 年總生存率均較術后同步放化療組高（分別為 64.7% 比 53.4%、74.5% 比 65.6%）。因此，臨床上多采用術前同步放化療作為直腸癌患者的治療方案。但目前國內外就針對選用哪種同步化療藥物以及放療的具體方案和總劑量仍未達成共識。本研究對經病理確診的中低位Ⅱ/Ⅲ期且擬行根治性手術治療的直腸癌患者進行術前同步 XELOX 或 FOLFOX4 方案聯合放療，初步探討這兩種方案的療效和急性毒性反應。
大量研究[17-19]表明，與單純直腸癌根治術和根治術后放療或化療組相比，5-FU 同步放化療可明顯降低患者局部復發率和提高總生存率，因此，其一度作為 20 世紀 90 年代以來的標準輔助治療方案。卡培他濱作為口服給藥、安全低毒的新一代5-FU 類化療藥物，有研究[20]表明，與 5-FU 組相比，卡培他濱同步放化療的遠處轉移率明顯降低，且無瘤生存率顯著升高，而 5 年總生存率與 5-FU 組相比差異無統計學意義。因此，卡培他濱也被推薦為直腸癌同步放化療的理想增敏劑。近年來臨床研究[21]發現，盡管同步放化療將直腸癌 5 年局部復發率降低至 5%～13%，但是遠處轉移仍是其失敗的重要因素，發生率仍高達 20%～40%。據此，臨床研究者將多種藥物聯合用于直腸癌的輔助治療，以期提高患者的近、遠期療效。近年來多項研究[22-23]表明，奧沙利鉑聯合 5-FU 在結腸癌根治術后或轉移性結腸癌的輔助化療中的療效優于單純 5-FU 治療。Bakke 等[24]的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究已證實了奧沙利鉑聯合 5-FU 類藥物作為直腸癌術前同步放化療中的可行性和安全性。
FOLFOX4 方案和 XELOX 方案均是治療進展期或中晚期直腸癌的臨床常用有效化療方案，其中 FOLFOX4 方案藥物包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和 5-FU，XELOX 方案包括卡培他濱片和奧沙利鉑。本研究對中低位Ⅱ/Ⅲ期直腸癌術前進行此兩種方案同步聯合放療的療效進行對比，2 組患者同步放化療前的一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），但與放療＋FOLFOX4 方案組相比，放療＋XELOX 方案組術后病理結果顯示完全緩解率和有效率更高，cT 和 cN 降期情況更佳，3 年總生存率亦較高，與國內外研究[25-27]報道的 FOLFOX4 方案與 XELOX 方案治療結直腸癌的臨床療效比較差異無統計學意義的結論不太一致，推測其原因可能為：① 卡培他濱作為新一代 5-FU 類化療藥物，價格較為昂貴，選擇此藥治療患者的經濟條件相對較好，綜合治療可能更全面，心理狀態可能也較好，從而可能影響治療效果[28]。② 卡培他濱較 5-FU 的耐受性更佳，急性毒副反應更少[29-30]。在本研究中亦發現，在進行術前 2 個周期的輔助化療后，放療＋XELOX 組患者對化療耐受性較放療＋FOLFOX4 組要好，一般情況（如食欲與精神狀態）也較佳。③ 患者對術前放化療的敏感性存在很大差異，病理類型、臨床特征、蛋白分子、基因均與放化療敏感性存在相關性[31]。④ 因本研究病例數仍較少，未能嚴格地排除其他潛在的影響因素，從而可能影響了統計結果的客觀性和準確性。
本研究中發現，不管是 FOLFOX4 方案或 XELOX 方案的同步放化療，急性毒性反應亦是不容忽視的問題，最常見的急性毒性反應包括消化道毒性、血液學毒性、神經毒性、手足綜合征、反射性皮炎等，2 組患者均出現急性毒性反應，其中 FOLFOX4 方案組出現 3～4 級毒性反應的總發生率高達 43.3%，相比較而言，XELOX 方案組較低，為 23.3%，但均高于文獻[21]報道的單純卡培他濱同步放化療的 6.6%～15.1%。
綜合而言，對于中低位Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者的術前同步放化療，放療＋XELOX 方案較放療＋FOLFOX4 方案療效更佳，急性毒性反應更低。但本研究也存在很大程度上的局限性，如樣本量較小，為單中心，且隨訪時間較短，未進行 5 年生存率分析，仍需進一步前瞻性大樣本、多中心、隨機對照的臨床試驗加以證實。
直腸癌是發病率僅次于肺癌和胃癌的消化道常見惡性腫瘤，且發病率呈逐年上升趨勢[1]。目前臨床上對于Ⅱ/Ⅲ期直腸癌的一線治療方案仍首選手術治療，但單純根治性手術治療往往達不到根治效果，有文獻[2]報道，對于中低位Ⅱ/Ⅲ期直腸癌手術治療后的局部復發率高達 16%～65%。自 2004 年德國 CAO/ARO-94 研究[3]報道以來及后續大樣本、多中心及隨機臨床試驗研究[4-5]均證實，術前同步放化療的新輔助治療具有近期縮小腫瘤、顯著降低分期、提高保肛率，遠期可顯著降低局部復發的良好效果。目前新輔助放化療聯合直腸癌根治性手術和術后輔助化療在臨床上已作為局部進展期中低位直腸癌患者的標準治療方案[6]。但關于選用哪種同步化療藥物以及放療具體方案和總劑量國內外尚未達成共識。本研究對經病理確診的中低位Ⅱ/Ⅲ期且擬行根治性手術治療的直腸癌患者進行術前同步 XELOX 或 FOLFOX4 方案聯合放療，對比兩種方案的療效、安全性及對患者預后的影響，以期為臨床治療提供更多參考依據。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準
1.1.1 納入標準 ① 經術前直腸鏡或腸鏡下取病理活檢、腹腔和盆腔 CT 或 MRI 以及內鏡下表現確診的Ⅱ期或Ⅲ期初始治療的中低位直腸癌患者；② Karnofsky（KPS）功能狀態評分≥70 分；③ 癌灶距離肛門邊緣≤12 cm；④ 無明顯遠處轉移和腸梗阻；⑤ 患者血常規及肝腎功能符合化療標準；⑥ 患者預計生存期>3 個月；⑦ 患者知情并簽署同意書，并經過醫院倫理委員會審批一致通過。
1.1.2 排除標準 ① 肝腎功能損害或骨髓造血功能低下而不符合接受化療標準者；② 處于妊娠期及哺乳期婦女；③ 其他部位惡性腫瘤病史者；④ 具有嚴重并發癥或遠處轉移者。
1.2 一般資料
2011 年 6 月至 2014 年 3 月期間在青海省腫瘤醫院普通外科住院并接受新輔助放化療后再行根治性手術治療的Ⅱ/Ⅲ期中低位直腸癌患者共 138 例，其中因多種原因退出本研究患者 18 例，最終納入 120 例。其中男 72 例，女 48 例；年齡 26～72 歲、中位年齡 54.6 歲。按隨機數字表法隨機分為放療＋FOLFOX4 組和放療＋XELOX 組，每組 60 例患者。2 組患者同步放化療前的一般資料如性別比、年齡、腫瘤距肛緣距離、臨床 T（cT）分期、臨床 N（cN）分期、TNM 分期、組織學類型、分化程度、有無脈管瘤栓和癌結節方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1。
表1
2 組患者同步放化療前的一般資料比較
1.3 治療方案
1.3.1 放療方法 所有患者均采用三維適形放療。患者在放療定位前 1 h 排尿后飲 800 mL 溫開水憋尿，然后在螺旋 CT 下進行模擬定位，將 CT 圖像傳輸至治療計劃系統。保護器官區和靶區的勾畫由 2 名資深醫師（至少 1 名主任醫師）共同完成，其中腫瘤靶體積定義為直腸腫瘤和周圍筋膜內組織和轉移淋巴結，臨床靶體積為直腸腫瘤、直腸系膜區、腸周淋巴結區、骶前區、盆壁區和髂內淋巴鏈，計劃靶體積為臨床靶體積外放 0.5～1.0 cm。照射靶區下界依據病變位置在閉孔下緣或肛門邊緣，上界在 L5/S1 椎體之間。95% 等劑量曲線包括計劃靶體積，危及器官劑量限定為小腸 V50<5%，雙側股骨頭 V50<5%，膀胱 V30<40%。采用 600CD 或 23EX 直線加速器進行 5～7 個野的術前放療，總劑量為 45.0～50.0 Gy，分割劑量 5 次/周（1.8～2.0 Gy/次），5 d/周，共治療 5 周。
1.3.2 同步化療方案 所有患者的術前化療均在其術前放療的同期同步進行，均實施 2 個周期的化療。FOLFOX4 方案：奧沙利鉑 85 mg/m2，靜脈滴注 ，第 1 及第 22 天；亞葉酸鈣 200 mg/m2，靜脈滴注，第 1 及第 22 天；5-氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2，0.75 g，靜脈滴注，第 1、第 2、第 22 及 第 23 天；5-FU 600 mg/m2，2 g，持續靜脈滴注 44 h（第 3～第 4 天，第 24～第 25 天）。XELOX 方案：卡培他濱片1 000 mg/m2，口服，2 次/d，第 1～第 14 天、第 22～第 35 天；奧沙利鉑 130 mg/m2，靜脈滴注，第 1 及第 22 天。
1.3.3 手術治療 2 組患者均為同步放化療結束后 4～8 周由胃腸外科醫師重新評估分期，然后在全身麻醉下行全直腸系膜切除，手術方式為低位、超低位經腹前切除術或經腹會陰聯合切除術。
1.3.4 術后輔助化療 2 組患者均在術后 1 個月行輔助化療，與術前同步化療方案及劑量均一致。其中放療＋FOLFOX4 組進行 8～12 個周期 FOLFOX4 方案全身化療，放療＋XELOX 組進行 4～6 個周期的 XELOX 方案全身化療。
1.3.5 療效和不良反應評價 直腸癌 TNM 分期方法依據 2013 年中華醫學會外科學分會結直腸肛門外科學組的標準[7]。療效評價依據 RECIST 1.1 版標準[8]，分為完全緩解、部分緩解、穩定狀態和進展狀態，有效=完全緩解＋部分緩解。不良反應依據美國國立癌癥研究所與治療組織急性放射反應評估標準[9]，一共分為 4 級。生存率指標包括 1 年和 3 年生存率，3 年無病生存率、局部復發率和遠處轉移率。
1.3.6 隨訪 術后前 2 年內每 3 個月復查 1 次，第 3～5 年內每 6 個月復查 1 次。復查內容包括：血、尿及大便常規，肝腎功及血清 CEA、CA19-9，胸部 CT，全腹增強 CT，腸鏡或全身骨掃描等。若復查中發現異常，應入院完善檢查以明確是否復發或轉移。隨訪方式通過定期門診或電話隨訪，研究隨訪截止時間至 2017 年 4 月或患者死亡。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 18.0 統計學軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，采用 t 檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗，等級資料采用秩和檢驗；生存率計算采用 Kaplan-Meier，采用 Log-Rank 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 隨訪情況
隨訪時間 7～42 個月（中位數為 22 個月），無一例無故失訪，隨訪率為 100%。
2.2 2 組患者同步放化療后的療效比較
2 組患者進行同步放化療后行根治性手術，術后病理結果顯示，放療＋XELOX 組的完全緩解率和有效率均明顯高于放療＋FOLFOX4 組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
2 組患者同步放化療后療效比較〔例(%)〕
2.3 2 組患者同步放化療后 cT 和 cN 降期情況及生存率比較
2 組患者經同步放化療后，經腸鏡、超聲內鏡、全腹部 CT、MRI 或 PET-CT 等一系列檢查，對腫瘤重新進行 cT 及 cN 分期，結果發現，放療＋XELOX 組患者的 cT 和 cN 降期率均分別明顯高于放療＋FOLFOX4 組（P<0.05）。2 組患者的 1 年總生存率比較差異無統計學意義（P>0.05），但是放療＋XELOX 組的 3 年總生存率明顯高于放療＋FOLFOX4 組（P<0.05），見表 3。2 組患者的 3 年累積生存曲線比較差異有統計學意義（χ2=6.606，P=0.010），見圖 1。2 組患者的 3 年無病生存率、3 年遠處轉移率及 3 年局部復發率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表 3。2 組患者的 3 年累積無病生存率、遠處轉移率及局部復發率曲線比較差異均無統計學意義（χ2=0.063，P=0.801；χ2=0.026，P=0.873；χ2=0.629，P=0.428），見圖 2～4。
表3
2 組患者同步放化療后 cT 和 cN 降期情況、生存率、遠處轉移及局部復發率比較〔例(%)〕
圖1
2 組患者的 3 年累積生存率比較
圖2
2 組患者的 3 年累積無病生存率比較
圖3
2 組患者的 3 年累積遠處轉移率比較
圖4
2 組患者的 3 年累積局部復發率比較
2.4 2 組患者不良反應發生情況比較
2 組患者均出現不同程度的毒性反應，均為 3～4 級毒性。放療＋XELOX 組總毒性反應發生率及腹瀉發生率明顯低于放療＋FOLFOX4 組（P<0.05），見表 4。2 組患者的急性毒性反應均經對癥治療后好轉，無一例患者因術前同步放化療而停止手術或死亡。
表4
2 組患者急性毒性反應比較〔例（%）〕
3 討論
國內外研究[10-11]表明，輔助放化療是中晚期直腸癌患者的標準治療方案，輔助放化療的時機可選擇為術前或術后進行。術前或術后放化療各有優缺點，其中術前放化療可殺滅或殺傷腫瘤周邊亞臨床病灶和衛星病灶，且還能降低術中腫瘤細胞的種植，從而降低術后局部復發率[12]；而術后放化療的優點在于因可準確對個體患者進行病理分期，從而可避免對 T1-2N0M0 期患者的不必要放療損傷[13]，但其缺點在于因術后盆腔結構破壞、腸管粘連，從而導致放射范圍擴大而損傷更大面積的小腸，且對于腹會陰聯合切除患者進行放療時需包括會陰手術疤痕，從而使照射野進一步擴大而使毒副作用增多[14]。Sebag-Montefiore 等[15]在 2009 年發表的一項 NCIC-CTG C016 的多中心試驗發現，術前同步放化療的直腸癌患者局部復發率僅為 4.4%，且顯著低于術后同步放化療的 10.6%〔OR=0.39，95%CI為(0.27，0.58)〕。Roh 等[16]的一項 NSABP R-03 試驗也發現，術前同步放化療組的 5 年無疾病生存率和 5 年總生存率均較術后同步放化療組高（分別為 64.7% 比 53.4%、74.5% 比 65.6%）。因此，臨床上多采用術前同步放化療作為直腸癌患者的治療方案。但目前國內外就針對選用哪種同步化療藥物以及放療的具體方案和總劑量仍未達成共識。本研究對經病理確診的中低位Ⅱ/Ⅲ期且擬行根治性手術治療的直腸癌患者進行術前同步 XELOX 或 FOLFOX4 方案聯合放療，初步探討這兩種方案的療效和急性毒性反應。
大量研究[17-19]表明，與單純直腸癌根治術和根治術后放療或化療組相比，5-FU 同步放化療可明顯降低患者局部復發率和提高總生存率，因此，其一度作為 20 世紀 90 年代以來的標準輔助治療方案。卡培他濱作為口服給藥、安全低毒的新一代5-FU 類化療藥物，有研究[20]表明，與 5-FU 組相比，卡培他濱同步放化療的遠處轉移率明顯降低，且無瘤生存率顯著升高，而 5 年總生存率與 5-FU 組相比差異無統計學意義。因此，卡培他濱也被推薦為直腸癌同步放化療的理想增敏劑。近年來臨床研究[21]發現，盡管同步放化療將直腸癌 5 年局部復發率降低至 5%～13%，但是遠處轉移仍是其失敗的重要因素，發生率仍高達 20%～40%。據此，臨床研究者將多種藥物聯合用于直腸癌的輔助治療，以期提高患者的近、遠期療效。近年來多項研究[22-23]表明，奧沙利鉑聯合 5-FU 在結腸癌根治術后或轉移性結腸癌的輔助化療中的療效優于單純 5-FU 治療。Bakke 等[24]的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究已證實了奧沙利鉑聯合 5-FU 類藥物作為直腸癌術前同步放化療中的可行性和安全性。
FOLFOX4 方案和 XELOX 方案均是治療進展期或中晚期直腸癌的臨床常用有效化療方案，其中 FOLFOX4 方案藥物包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和 5-FU，XELOX 方案包括卡培他濱片和奧沙利鉑。本研究對中低位Ⅱ/Ⅲ期直腸癌術前進行此兩種方案同步聯合放療的療效進行對比，2 組患者同步放化療前的一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），但與放療＋FOLFOX4 方案組相比，放療＋XELOX 方案組術后病理結果顯示完全緩解率和有效率更高，cT 和 cN 降期情況更佳，3 年總生存率亦較高，與國內外研究[25-27]報道的 FOLFOX4 方案與 XELOX 方案治療結直腸癌的臨床療效比較差異無統計學意義的結論不太一致，推測其原因可能為：① 卡培他濱作為新一代 5-FU 類化療藥物，價格較為昂貴，選擇此藥治療患者的經濟條件相對較好，綜合治療可能更全面，心理狀態可能也較好，從而可能影響治療效果[28]。② 卡培他濱較 5-FU 的耐受性更佳，急性毒副反應更少[29-30]。在本研究中亦發現，在進行術前 2 個周期的輔助化療后，放療＋XELOX 組患者對化療耐受性較放療＋FOLFOX4 組要好，一般情況（如食欲與精神狀態）也較佳。③ 患者對術前放化療的敏感性存在很大差異，病理類型、臨床特征、蛋白分子、基因均與放化療敏感性存在相關性[31]。④ 因本研究病例數仍較少，未能嚴格地排除其他潛在的影響因素，從而可能影響了統計結果的客觀性和準確性。
本研究中發現，不管是 FOLFOX4 方案或 XELOX 方案的同步放化療，急性毒性反應亦是不容忽視的問題，最常見的急性毒性反應包括消化道毒性、血液學毒性、神經毒性、手足綜合征、反射性皮炎等，2 組患者均出現急性毒性反應，其中 FOLFOX4 方案組出現 3～4 級毒性反應的總發生率高達 43.3%，相比較而言，XELOX 方案組較低，為 23.3%，但均高于文獻[21]報道的單純卡培他濱同步放化療的 6.6%～15.1%。
綜合而言，對于中低位Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者的術前同步放化療，放療＋XELOX 方案較放療＋FOLFOX4 方案療效更佳，急性毒性反應更低。但本研究也存在很大程度上的局限性，如樣本量較小，為單中心，且隨訪時間較短，未進行 5 年生存率分析，仍需進一步前瞻性大樣本、多中心、隨機對照的臨床試驗加以證實。
