引用本文： 趙菁, 凌煜瑋, 韓婧, 趙燁, 王亞軍, 康驊. 前哨淋巴結活檢在分化型甲狀腺癌治療中的應用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(11): 1333-1341. doi: 10.7507/1007-9424.201705112 復制
近年來大數據分析結果顯示，甲狀腺癌的發病率上升迅猛，對我國女性而言甲狀腺癌是發病率增長最迅速的實體腫瘤[1]。甲狀腺癌中有 90% 以上是分化型甲狀腺癌[2]，手術是其重要的治療手段。盡管在腺體切除范圍上各方意見趨同，但淋巴結清掃范圍尤其是中央區淋巴結（CCLN）的處理一直存在爭議。國內指南[3]推薦，在有技術條件保障的前提下，可以對臨床診斷為淋巴結無轉移（cN0 期）的病例進行預防性 CCLN 清掃。2016 年初美國甲狀腺協會（ATA）頒布了《2015 版成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》，對于低危患者則不推薦行預防性 CCLN 清掃[4]。針對這一問題首都醫科大學宣武醫院普通外科從 2013 年開始對術前診斷為 cN0 期的甲狀腺癌病例術中行前哨淋巴結活檢（SLNB），結合臨床檢查與冰凍病理學檢查結果選擇 CCLN 的清掃方案，現將結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 術前臨床理化檢查或者 B 超引導下細針穿刺活檢（FNAB）診斷為甲狀腺癌。② 初次就診，此前未接受過手術、消融治療等任何侵襲性治療。③ 術前診斷為 cN0 期，該分期主要參考 Kowalski 等[5]提出的標準：臨床檢查未觸及腫大淋巴結或者腫大淋巴結的最大徑<2 cm；B 超等影像學檢查未見腫大淋巴結或腫大淋巴結的最大徑<1 cm，或最大徑雖為 1～2 cm 但無中心性液化壞死、周邊強化、結旁脂肪間隙消失等。另外結合筆者所在醫院科室的經驗，將下述情況也定義為 cN0 期：B 超雖見腫大淋巴結，但淋巴結的長短徑比>1.5、淋巴結的縱橫比<1；淋巴門結構及淋巴結皮髓質結構清晰。
1.1.2 排除標準
① 術前曾行頸部淋巴結 FNAB；② 術后病理學檢查或術前 FNAB 檢查證實病變中含有非分化型甲狀腺癌成分；③ 術中未找到中央區前哨淋巴結（SLN）即活檢失敗；④ 一般情況差無法耐受手術；⑤ 術前無穿刺病理學檢查結果，臨床診斷為甲狀腺癌但術后病理學檢查證實為良性病變者。
1.2 臨床資料
回顧性收集 2013 年 6 月至 2016 年 12 月期間筆者所在醫院科室收治的甲狀腺癌患者，初步入組 424 例 cN0 期甲狀腺癌患者（包括微小癌 245 例），經術后病理學檢查證實 4 例含有非分化型甲狀腺癌成分，予以排除：1 例為甲狀腺乳頭狀癌合并鱗狀細胞癌，1 例為甲狀腺髓樣癌，1 例為甲狀腺未分化癌，1 例為甲狀腺乳頭狀癌合并髓樣癌。此外，根據排除標準，共有 13 例患者術中未找到染色的 SLN〔SLNB 成功率為 96.90%（407/420）〕，予以排除，故本組最后納入 407 例分化型甲狀腺癌患者，其中微小癌 237 例〔其 SLNB 成功率為 96.73%（237/245）〕。407 例分化型甲狀腺癌患者中，男 89 例，女 318 例；年齡 11～78 歲、（44.43±12.59）歲；腫瘤直徑為 0.1～6.0 cm、（1.22±0.87）cm；病理學類型：經典型乳頭狀癌 323 例，經典型＋濾泡型乳頭狀癌 12 例，經典型＋濾泡型＋高細胞型乳頭狀癌 1 例，濾泡型＋高細胞型乳頭狀癌 1 例，濾泡型乳頭狀癌 62 例，濾泡型＋實體型乳頭狀癌 1 例，高細胞型乳頭狀癌 4 例，透明細胞型乳頭狀癌 2 例，濾泡狀癌 1 例；雙側癌 63 例，單側癌 344 例；pT 分期：T1a 期 177 例，T1b 期 68 例，T2 期 18 例，T3 期 132 例，T4a 期 11 例，T4b 期 1 例；pN 分期：pN0 期 188 例，pN1 期 219 例；pM 分期：M0 期 406 例，M1 期 1 例。407 例患者中，有 18 例術中冰凍病理學檢查結果回報 SLN 內未見到明確癌轉移灶，但可見到砂粒體，鑒于術中手術方案決策的需要，仍將上述情況認定為 SLN 陽性，且該 18 例患者經術后病理學檢查證實均見淋巴結轉移癌。
1.3 手術
1.3.1 手術方案
術前簽署手術及術中冰凍病理學檢查同意書，所有手術均由同一專業病房的醫師完成（每組手術術者均由主任醫師或副主任醫師擔任）。術中顯露甲狀腺后用帶 21G 針頭的 1 mL 注射器穿刺至腺體被膜下并潛行 2～3 mm，回抽無回血后注射納米炭混懸液 0.2～0.3 mL（美國萊美公司，卡納琳），多點注射，以覆蓋全部腺體表面；局部按摩 1～2 min 后可見被膜下淋巴管黑染，在喉前、氣管前及患側氣管旁疏松結締組織中尋找黑染淋巴結或黑染淋巴管指向的淋巴結作為 SLN，切除送檢。根據病變分布以及 SLNB 結果決定術式：單側病變且 SLNB 陰性者行單側腺葉及峽部切除＋單側 CCLN 清掃，本組 195 例；單側病變且 SLNB 陽性者行雙側腺葉及峽部切除＋雙側 CCLN 清掃，本組 149 例；雙側病變不論 SLNB 結果如何均行雙側腺葉及峽部切除＋雙側 CCLN 清掃，本組 63 例。
1.3.2 淋巴結處理
術中冰凍病理學檢查由 1 名高年資主治以上醫師報告結果，其中對于不典型結果至少由 2 名高年資副主任醫師復審，如結果不一致則按照多數一方意見發布冰凍學檢查結果。術后所有淋巴結及脂肪結締組織均制備石蠟切片行病理學檢查，報告淋巴結總數及轉移情況。
1.4 觀察指標
記錄活檢淋巴結總數及陽性淋巴結數量，對于 SLNB 陽性者計算 SLN 陽性枚數/SLN 總數即 SLN 陽性比（PSLNR），將最終石蠟病理學檢查所示的陽性淋巴結總數－術中冰凍病理學檢查所示的陽性 SLN 數量定義為額外陽性淋巴結數（APLN）。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件對淋巴結的病理學結果進行處理。計量資料用均數±標準差（
±s）表示，統計方法采用成組 t 檢驗或兩獨立樣本比較的秩和檢驗；計數資料用例和百分比（%）表示，統計方法采用成組 χ2 檢驗。計算 SLNB 分別對 CCLN 轉移和有無 APLN 的預測價值，包括靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值及陰性預測值。針對其中 SLNB 陽性的病例，以是否存在 APLN 分為 2 組，對比 2 組間 PSLNR 是否存在差異，并分別繪制全部入組病例及微小癌病例中 PSLNR 對有無 APLN 預測價值的受試者工作特征曲線（ROC）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 淋巴結檢出結果
本組 407 例分化型甲狀腺癌患者和其中的 237 例微小癌患者的淋巴結檢出數量和 SLN 檢出數量情況見表 1。微小癌和非微小癌病例的 CCLN 檢出數量比較差異有統計學意義（P<0.001），非微小癌病例較多，但微小癌和非微小癌病例的 SLN 檢出數量比較差異無統計學意義（P=0.634），見表 1。
表1
淋巴結檢出結果
2.2 SLNB 對 CCLN 轉移的預測價值
SLNB 顯示，全部病例的 SLN 轉移率為 46.44%（189/407），其中微小癌病例為 34.60%（82/237），非微小癌病例為 62.94%（107/170），微小癌病例和非微小癌病例的 SLN 轉移率比較差異具有統計學意義（P<0.001），非微小癌病例較高；術后石蠟病理學檢查結果顯示， CCLN 的轉移率為 53.81%（219/407），其中微小癌病例為 40.93%（97/237），非微小癌病例為 71.76%（122/170），微小癌病例和非微小癌病例的 CCLN 轉移率比較差異具有統計學意義（P<0.001），非微小癌病例較高。具體見表 2。不管是對全部病例，還是對微小癌病例，SLNB 預測 CCLN 轉移的特異度和陽性預測值均為100%，而且靈敏度均在 80.00% 以上（表 3）。
表2
SLNB 和術后石蠟切片病理學檢查結果（例）
表3
SLNB 對 CCLN 轉移的預測價值（%）
2.3 SLNB 對有無 APLN 的預測價值
從臨床意義出發，由于 SLN 最終也歸為術后淋巴結的一部分，故不存在“SLN 有癌轉移，而術后病理學檢查顯示淋巴結無癌轉移”的情況，因此會導致計算出的特異度、假陽性率及陽性預測值較佳；而如果單純換用非前哨淋巴結的情況來評價 SLN 的預測價值，不免會遺漏冰凍病理學活檢中漏診的 SLN 陽性病例。因此，本研究選擇術后病理學檢查所示是否有 APLN（表 4）來作為評價 SLNB 預測價值的另一研究終點，其預測價值見表 5。由表 5 可見，對于全部病例和微小癌病例而言，SLNB 預測有無APLN 的靈敏度和特異度均在 70.0% 以上。
表4
SLNB 和 APLN 結果（例）
表5
SLNB 對有無 APLN 的預測價值（%）
2.4 PSLNR 對有無 APLN 的預測價值
分別繪制 SLN 檢出數量－術后 CCLN 轉移和SLN 檢出數量－有無 APLN 的 ROC 曲線，其結果顯示，全部病例和微小癌病例的ROC 曲線均較低平，曲線下面積（AUC ）接近 0.5（P>0.05），意義不大。
本組病例中，SLN 陽性 189 例（其中包括微小癌病例 82 例），其中有 57 例（其中包括微小癌病例 40 例）僅憑 SLNB 即已取凈轉移的淋巴結。以是否存在 APLN 分為真陽性組（是）和假陽性組（否），進行 2 組間 PSLNR 的比較，結果表明，不管是在全部病例，還是在微小癌病例中，真陽性組和假陽性組患者的 PSLNR 比較差異均有統計學意義（P<0.001），真陽性組的 PSLNR 均較高，具體見表 6。同時，筆者繪制了 PSLNR 對有無 APLN 預測價值的 ROC 曲線（圖 1），結果示，在全部病例中，AUC 為 0.806〔95% CI 為（0.739，0.872），P<0.001〕，最大正確診斷指數對應的 PSLNR 值為 0.345 2（Youden 指數為 0.509）；在微小癌病例中，AUC 為 0.824〔95% CI 為（0.733，0.914），P<0.001〕，其最大正確診斷指數對應的 PSLNR 值為 0.291 7（Youden 指數為 0.508），具有較好的診斷價值，具體見表 7。
表6
真陽性組和假陽性組的 PSLNR 比較
圖1
示 PSLNR 預測有無 APLN 的 ROC 曲線 a：全部病例；b：微小癌病例
表7
PSLNR 對有無 APLN 的預測價值（%）
3 討論
3.1 甲狀腺癌淋巴引流的特點
從生理解剖的角度，甲狀腺峽部和甲狀腺上極的淋巴引流方向一致，都是通過上淋巴管引流，上行至喉水平（喉前淋巴結和 Delphian 淋巴結），最終匯入頸內靜脈上組淋巴結（Ⅱ區）；而甲狀腺中部和下極的引流則是通過中下淋巴管，下行至氣管前淋巴結，匯入頸內靜脈下組淋巴結（Ⅳ區）；側方經氣管旁和氣管食管溝集合淋巴管匯入沿頸內靜脈分布的淋巴結（Ⅱ區、Ⅲ區及 Ⅳ區）。白云城等[6]提出，傳統分區方法描述的“Ⅶ區淋巴結”（一般指上縱隔淋巴結）應納入中央區（Ⅵ區）統一描述。在最新美國癌癥聯合委員會（AJCC）甲狀腺癌分期系統（第 8 版）中，已正式將 Ⅶ區淋巴結轉移由原來的 N1b 改為 N1a，其原因主要是基于Ⅶ區與Ⅵ區本身并無明確的解剖界線且沒有證據證實 Ⅶ區轉移會比Ⅵ區轉移帶來更為不良的預后[7]。甲狀腺的淋巴引流主要分布在Ⅵ區，其次是下部側方（Ⅳ區和Ⅴ區），再次才是上部側方（Ⅱ區和Ⅲ區）[8]。Wierzbicka 等[9]認為，甲狀腺乳頭狀癌不論原發部位如何，都會首先轉移到Ⅵ區。國內學者[10]提出甲狀腺乳頭狀癌患者淋巴結轉移通常首先出現在同側 CCLN，然后再發生側區淋巴結轉移，極少數發生跳躍轉移。
3.2 甲狀腺癌淋巴結清掃的現狀
甲狀腺癌手術的淋巴結清掃范圍一直存在爭議，近年來頸側區淋巴結不做預防性清掃已基本成為業內共識，但如何評價 CCLN 的轉移狀態，并據此制定合理的清掃方案始終是各方爭論的焦點。目前仍無明確證據證明預防性 CCLN 清掃對預后有何有利影響[11-12]，且預防性清掃可能提升腫瘤分期而帶來后續不必要的碘消融治療[13]。近期有研究[14]表明，即便對于術后 CCLN 復發的患者，在后續隨訪的過程中，臨床上也并沒有表現出明顯的進展趨勢，從而可以在安全的范圍內繼續嚴密觀察。Nixon 等[15]提出，對于術前診斷為 cN0 期的甲狀腺癌患者，即便術后證實為 pN1 期，與那些 pN0 期的患者相比預后也沒有顯著性的差異。來自美國紀念斯隆凱特林癌癥中心[8]的報道表明，對于沒有其他危險因素的術前 cN0 期、術后 pN1 期的甲狀腺癌患者，如果轉移淋巴結少于 5 枚，其復發風險僅為 2%～4%。基于近期的研究[16]結果，AJCC 已將分期所需的診斷年齡從 45 歲提升至 55 歲，盡管淋巴結轉移會增加年齡較大患者的疾病特異死亡率，但是與共存的明顯腺外侵犯（T3 期和 T4 期）或遠處轉移相比，其影響要小得多[15]。Moreno 等[17]認為，組織病理學發現的淋巴結轉移和臨床 B 超檢查發現的淋巴結轉移，兩者的生物學行為不一樣，前者的復發率很低；預防性頸淋巴結清掃并不能降低復發率，只要 B 超檢查未發現有轉移的征象即不主張常規行預防性清掃。另一方面，CCLN 清掃有可能增加喉返神經損傷、甲狀旁腺損傷等局部并發癥的發生率。以往研究[18-25]表明，CCLN 清掃后暫時性喉返神經損傷的發生率是 1%～13%，而永久性損傷的發生率是 0～3.6%。Giordano 等[26]在一項納入 1 087 例患者并隨訪 30 年的研究中提出，與單純腺體全切除相比，聯合雙側 CCLN 清掃明顯增加永久性甲狀旁腺功能減退的發生率（16.2% 比 6.3%），而即便是單側 CCLN 清掃，亦有可能增加暫時性甲狀旁腺功能減退的發生率（36.1% 比 27.7%）。
另一方面，也有研究表明，淋巴結轉移的存在與局部復發以及癌癥相關死亡相關[27]，淋巴結轉移作為預后的獨立影響因子而存在，有淋巴結轉移者的復發率為 16.3%，沒有淋巴結轉移者的復發率為 0[28]。甲狀腺乳頭狀癌的隱匿性淋巴結轉移發生率達 60%[29]，即便是微小癌其 CCLN 轉移率也可達 24.1%～65.0%[30-31]，這與本研究的結果也是基本一致的（本組資料結果示微小癌的 CCLN 轉移率為 40.93%）。大樣本病例對照研究[32]表明，存在淋巴結轉移的分化型甲狀腺癌患者，其特異性死亡率較無淋巴結轉移的患者增加了 3 倍，切除原發灶的同時清掃 CCLN 可以清除潛在的復發灶并阻斷頸側區淋巴結轉移的通路，可以有效規避由于復發行二次手術所帶來的更高的并發癥發生風險。Roh 等[33]提出，二次行 CCLN 清掃術后患者的永久性聲帶麻痹的發生率為 17.8%，永久性甲狀旁腺功能低下的發生率為 4.9%。朱一鳴等[34]報道，二次手術行 CCLN 清掃的病例中，暫時性和永久性甲狀旁腺功能減退的發生率分別為 24% 和 8%；有些病例即便完好地保護了喉返神經的結構，術后仍可能出現聲音嘶啞的表現[35]。因此筆者認為，CCLN 清掃的優勢在于其首先可以精確 TNM 分期，從而決定何種患者需要進行碘消融治療，而何種患者僅需要促甲狀腺激素（TSH）抑制治療就足夠；第二是其可以降低復發率，延長疾病特異性生存時間，并且降低術后的甲狀腺球蛋白水平；第三其可以避免再次手術以及由此導致的并發癥。
3.3 SLNB 的價值
鑒于 CCLN 的重要意義以及清掃所可能帶來的弊端，眾多學者聚焦于如何評價 CCLN 的狀態。首先是影像學評估，頸部超聲和 CT 檢查往往被術前用來評估淋巴結轉移的情況，但由于其過低的靈敏度（前者是 23%～53.2%，后者為 41%～66.7%）而導致效果并不理想[36-37]，究其原因可能是 CCLN 體積過小，且由于有完整的甲狀腺存在，使得超聲很難觀察到喉返神經周圍的淋巴結；此外，超聲和 CT 檢查本身并沒有轉移淋巴結的明確診斷標準[38]。有學者提出，甲狀腺癌在腺體內的位置與其 CCLN 轉移的出現相關[39]；甲狀腺中下 1/3 的腫瘤可能是 CCLN 轉移的危險因素[40]，而上極腫瘤的 CCLN 轉移率較低，但卻有著更高的側方淋巴結轉移率[30]。孫威教授等[41]提出，對于 cN0 期的分化型甲狀腺癌，患者小于 45 歲、男性、多灶病變、血管侵犯、包膜侵犯及腺外侵犯均是 CCLN 轉移的危險因素；腫瘤直徑大于 0.5 cm 和 2 cm 則分別是微小癌與非微小癌發生 CCLN 轉移的危險因素。還有學者[42]通過甲狀腺癌的臨床病理學特征以及超聲特點構建了評分系統，力圖預測 CCLN 的狀態，但目前仍沒有公認、統一、可靠及實用性強的預測方法。
SLNB 作為評價腫瘤淋巴結轉移情況的方法已經在乳腺癌及惡性黑色素瘤的治療方面成功應用多年。1998 年 Celernan 最先將 SLN 定位與活檢用于甲狀腺腫瘤[5]。CCLN 被認為是淋巴結轉移的第一梯隊，也是最常出現轉移的淋巴結[43]，具備檢出 SLN 的潛在條件。近來有研究者[44-45]認為，淋巴結轉移的第一梯隊是 CCLN 中的喉前、氣管旁及氣管前淋巴結。Mercante 等[46]更提出 Delphian 淋巴結是原發癌最早侵犯的淋巴結，對其活檢可以準確全面地反映甲狀腺癌區域淋巴轉移的情況。Iyer 等[47]也提出，外科醫生應該術中取喉前淋巴結作為 SLN 并行冰凍病理學檢查，并據此評價Ⅵ區及側方淋巴結的情況。國內早在 2001 年，房居高等[48]即報道了應用納米炭進行 SLNB 的研究，并提出 SLN 的陽性預測值為 86.7%，陰性預測值為 85.7%，假陰性率為 14.3%，認為其對頸淋巴結轉移有重要的預測價值。該研究者[48]同時也提出，甲狀腺的淋巴引流復雜，引流模式不固定，SLNB 也不應固定在某一個區域。本研究以納米炭為顯色劑，利用其較高的淋巴特異性，在甲狀腺固有被膜下注射后 1～2 min，分別于喉前、氣管前及氣管旁尋找最先黑染的淋巴結或有黑染淋巴管指向的淋巴結，以此認定為Ⅵ區 SLN。在判斷 SLN 轉移狀態的過程中，值得一提的是，有 18 例冰凍病理學檢查結果中未見癌轉移，僅見砂粒體結構。雖然砂粒體并非甲狀腺癌的必備特征，并且可以存在于橋本病及 Graves 病組織中，但甲狀腺腺外組織中出現砂粒體，則往往是由于完好腫瘤細胞釋放的代謝產物繼發產生營養不良性鈣化而形成的[49]。因此將上述病例均視為 SLN 陽性進行處理，在術后石蠟病理學檢查中亦檢測到轉移淋巴結，因而降低了假陰性率。
在 SLNB 的診斷價值方面，曹紅亮等[50]亦報道其靈敏度、準確性及假陰性率分別為 85.7%、80.0% 和 0。張筱驊教授團隊[51]則認為，納米炭的診斷價值高于亞甲藍，其靈敏度、特異度和假陰性率分別為 93.3%、100% 和 5.2%。Jozaghi 等[52]基于對冰凍切片病理學檢查結果的分析發現，SLNB 的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為 68.8%、100%、100% 和 94.4%。本研究分別考察了分化型甲狀腺癌以及其中的甲狀腺微小癌病例，結果表明，SLNB 對分化型甲狀腺腺癌 CCLN 轉移的靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值和陰性預測值分別為 86.30%、100%、0、13.70%、100% 及 86.24%，對甲狀腺微小癌 CCLN 轉移的靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值和陰性預測值分別為 84.54%、100%、0、15.46%、100% 及 90.32%，均展現出與同類研究相仿的良好預測價值。在本研究中筆者還注意到，從臨床實際情況來看，由于術中取到的 SLN 是手術淋巴結清掃結果中不可分割的一部分，因而只要 SLN 存在轉移，術后淋巴結即一定存在轉移（pN1 期），所以不存在“假陽性”的情況，因而特異度為 100%，假陽性率為 0，陽性預測值為 100%。因此本研究選擇 APLN 作為另一研究終點再次分析，則 SLNB 預測分化型甲狀腺癌有無 APLN 的靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值和陰性預測值分別為 81.48%、76.73%、23.27%、18.52%、69.84% 及 86.24%；對微小癌病例而言其靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值和陰性預測值分別為 73.68%、77.78%、22.22%、26.32%、51.22% 和 90.32%。這樣不僅避免出現過于“樂觀”的數學結果，同時更直接地顯示出依據 SLN 的冰凍病理學檢查結果進行Ⅵ區清掃進而獲益的可能性。有研究[53]報道，每增加一枚被檢測到的淋巴結，其最終診斷為 pN1 期的概率則提高了 9%。但目前對于 CCLN 清掃到底應該清掃多少枚淋巴結尚無定論，一般的典型清掃應包含 5～12 枚淋巴結[54-55]。那么，對于不同的研究終點是否存在“最佳 SLN 清掃數量”呢？筆者亦進行了相應探索，結果示：無論是否是甲狀腺微小癌，平均活檢的 SLN 數量均超過 5 枚/例；盡管在不同研究終點下（即預測有無 CCLN 轉移和有無 APLN）的診斷價值尚可，但如果分別繪制 SLN 檢出數量與 CCLN 轉移和有無 APLN 的 ROC 曲線，結果卻令人失望，兩條曲線低平，AUC 值均在 0.5 左右，診斷效力低下。分析原因可能是，其一，SLN 數非連續性變量；其二，實際獲得的 SLN 數目波動較大。
目前在甲狀腺外科領域，研究方向不僅限于淋巴結轉移及其相關危險因素，逐漸有越來越多的研究關注淋巴結轉移數量、轉移灶大小以及 CCLN 轉移率對疾病預后及治療策略的影響[4, 44, 56-59]。本研究考察了 SLN 陽性的病例中，PSLNR 對于 APLN 的預測價值，以期指導在 CCLN pN1 狀態下選擇合理的清掃范圍。以是否存在 APLN 將 SLN 陽性的病例分成 2 組，進行比較分析，結果發現，不管是在全部病例，還是在微小癌病例中，真陽性組和假陽性組的 PSLNR 比較差異均有統計學意義（P<0.001）；繪制 ROC 曲線后發現，不論是全部病例，還是甲狀腺微小癌病例，PSLNR 均有較好的診斷價值，其AUC 值均在 0.8 以上，對應最大 Youden 指數時的 PSLNR 值分別為 0.345 2（全部病例）和0.291 7（微小癌病例）。其意義在于，即便對于 SLN 有轉移的病例，由于 SLNB 已將轉移淋巴結完全取凈，因而根據 PSLNR 進一步篩選出相對低危患者免除 CCLN 清掃，至少可能避免對側 Ⅵ 區清掃，這無疑為減少術后并發癥提供了新的可能性。
3.4 本研究的不足與展望
由于甲狀腺淋巴引流的復雜和不固定性，CCLN 并非是所有部位甲狀腺癌的 SLN，如上極的腫瘤可能直接向頸側區淋巴結轉移。盡管是小概率事件，但即便是中部或下極的腫瘤，也仍有可能出現跳躍轉移[60]。因此如何根據腫瘤位置精確定位真正的 SLN 所在仍有待進一步發掘研究。另外淋巴管被癌栓阻塞時，可使淋巴結不顯影或引流方向發生改變，導致無轉移的淋巴結顯影而真正有轉移的淋巴結未顯示。此外，存在多中心癌或雙側癌；存在多枚 SLN，術者遺漏含有轉移的 SLN；術者對染色法的操作方法及熟練程度參差不齊，這些都是目前 SLNB 存在假陰性的原因。在后續的研究中，我們將繼續分別關注 SLN 與非前哨淋巴結、同側淋巴結與對側淋巴結的轉移規律，以期使 Ⅵ 區清掃的選擇真正實現合理、安全。
總之，SLNB 作為一種外科治療技術，其最初的目的即是在不依賴大范圍淋巴結清掃的前提下界定腫瘤區域淋巴結的狀態，避免不必要的手術操作，為不同淋巴結狀態的患者制定合適的治療方案。SLNB 對預測 CCLN 的轉移情況有較高的診斷價值，精細操作、精準定位及合理解讀冰凍病理學檢查結果可提高其可靠性，有助于制定合理的手術方案，并可能使 57% 的臨床上沒有轉移的甲狀腺癌患者真正避免預防性 CCLN 清掃[61]。SLNB 能否改善生存，減少復發，尚需進一步大規模的前瞻性研究及長期隨訪研究來證實[62]。
近年來大數據分析結果顯示，甲狀腺癌的發病率上升迅猛，對我國女性而言甲狀腺癌是發病率增長最迅速的實體腫瘤[1]。甲狀腺癌中有 90% 以上是分化型甲狀腺癌[2]，手術是其重要的治療手段。盡管在腺體切除范圍上各方意見趨同，但淋巴結清掃范圍尤其是中央區淋巴結（CCLN）的處理一直存在爭議。國內指南[3]推薦，在有技術條件保障的前提下，可以對臨床診斷為淋巴結無轉移（cN0 期）的病例進行預防性 CCLN 清掃。2016 年初美國甲狀腺協會（ATA）頒布了《2015 版成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》，對于低危患者則不推薦行預防性 CCLN 清掃[4]。針對這一問題首都醫科大學宣武醫院普通外科從 2013 年開始對術前診斷為 cN0 期的甲狀腺癌病例術中行前哨淋巴結活檢（SLNB），結合臨床檢查與冰凍病理學檢查結果選擇 CCLN 的清掃方案，現將結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 術前臨床理化檢查或者 B 超引導下細針穿刺活檢（FNAB）診斷為甲狀腺癌。② 初次就診，此前未接受過手術、消融治療等任何侵襲性治療。③ 術前診斷為 cN0 期，該分期主要參考 Kowalski 等[5]提出的標準：臨床檢查未觸及腫大淋巴結或者腫大淋巴結的最大徑<2 cm；B 超等影像學檢查未見腫大淋巴結或腫大淋巴結的最大徑<1 cm，或最大徑雖為 1～2 cm 但無中心性液化壞死、周邊強化、結旁脂肪間隙消失等。另外結合筆者所在醫院科室的經驗，將下述情況也定義為 cN0 期：B 超雖見腫大淋巴結，但淋巴結的長短徑比>1.5、淋巴結的縱橫比<1；淋巴門結構及淋巴結皮髓質結構清晰。
1.1.2 排除標準
① 術前曾行頸部淋巴結 FNAB；② 術后病理學檢查或術前 FNAB 檢查證實病變中含有非分化型甲狀腺癌成分；③ 術中未找到中央區前哨淋巴結（SLN）即活檢失敗；④ 一般情況差無法耐受手術；⑤ 術前無穿刺病理學檢查結果，臨床診斷為甲狀腺癌但術后病理學檢查證實為良性病變者。
1.2 臨床資料
回顧性收集 2013 年 6 月至 2016 年 12 月期間筆者所在醫院科室收治的甲狀腺癌患者，初步入組 424 例 cN0 期甲狀腺癌患者（包括微小癌 245 例），經術后病理學檢查證實 4 例含有非分化型甲狀腺癌成分，予以排除：1 例為甲狀腺乳頭狀癌合并鱗狀細胞癌，1 例為甲狀腺髓樣癌，1 例為甲狀腺未分化癌，1 例為甲狀腺乳頭狀癌合并髓樣癌。此外，根據排除標準，共有 13 例患者術中未找到染色的 SLN〔SLNB 成功率為 96.90%（407/420）〕，予以排除，故本組最后納入 407 例分化型甲狀腺癌患者，其中微小癌 237 例〔其 SLNB 成功率為 96.73%（237/245）〕。407 例分化型甲狀腺癌患者中，男 89 例，女 318 例；年齡 11～78 歲、（44.43±12.59）歲；腫瘤直徑為 0.1～6.0 cm、（1.22±0.87）cm；病理學類型：經典型乳頭狀癌 323 例，經典型＋濾泡型乳頭狀癌 12 例，經典型＋濾泡型＋高細胞型乳頭狀癌 1 例，濾泡型＋高細胞型乳頭狀癌 1 例，濾泡型乳頭狀癌 62 例，濾泡型＋實體型乳頭狀癌 1 例，高細胞型乳頭狀癌 4 例，透明細胞型乳頭狀癌 2 例，濾泡狀癌 1 例；雙側癌 63 例，單側癌 344 例；pT 分期：T1a 期 177 例，T1b 期 68 例，T2 期 18 例，T3 期 132 例，T4a 期 11 例，T4b 期 1 例；pN 分期：pN0 期 188 例，pN1 期 219 例；pM 分期：M0 期 406 例，M1 期 1 例。407 例患者中，有 18 例術中冰凍病理學檢查結果回報 SLN 內未見到明確癌轉移灶，但可見到砂粒體，鑒于術中手術方案決策的需要，仍將上述情況認定為 SLN 陽性，且該 18 例患者經術后病理學檢查證實均見淋巴結轉移癌。
1.3 手術
1.3.1 手術方案
術前簽署手術及術中冰凍病理學檢查同意書，所有手術均由同一專業病房的醫師完成（每組手術術者均由主任醫師或副主任醫師擔任）。術中顯露甲狀腺后用帶 21G 針頭的 1 mL 注射器穿刺至腺體被膜下并潛行 2～3 mm，回抽無回血后注射納米炭混懸液 0.2～0.3 mL（美國萊美公司，卡納琳），多點注射，以覆蓋全部腺體表面；局部按摩 1～2 min 后可見被膜下淋巴管黑染，在喉前、氣管前及患側氣管旁疏松結締組織中尋找黑染淋巴結或黑染淋巴管指向的淋巴結作為 SLN，切除送檢。根據病變分布以及 SLNB 結果決定術式：單側病變且 SLNB 陰性者行單側腺葉及峽部切除＋單側 CCLN 清掃，本組 195 例；單側病變且 SLNB 陽性者行雙側腺葉及峽部切除＋雙側 CCLN 清掃，本組 149 例；雙側病變不論 SLNB 結果如何均行雙側腺葉及峽部切除＋雙側 CCLN 清掃，本組 63 例。
1.3.2 淋巴結處理
術中冰凍病理學檢查由 1 名高年資主治以上醫師報告結果，其中對于不典型結果至少由 2 名高年資副主任醫師復審，如結果不一致則按照多數一方意見發布冰凍學檢查結果。術后所有淋巴結及脂肪結締組織均制備石蠟切片行病理學檢查，報告淋巴結總數及轉移情況。
1.4 觀察指標
記錄活檢淋巴結總數及陽性淋巴結數量，對于 SLNB 陽性者計算 SLN 陽性枚數/SLN 總數即 SLN 陽性比（PSLNR），將最終石蠟病理學檢查所示的陽性淋巴結總數－術中冰凍病理學檢查所示的陽性 SLN 數量定義為額外陽性淋巴結數（APLN）。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件對淋巴結的病理學結果進行處理。計量資料用均數±標準差（
±s）表示，統計方法采用成組 t 檢驗或兩獨立樣本比較的秩和檢驗；計數資料用例和百分比（%）表示，統計方法采用成組 χ2 檢驗。計算 SLNB 分別對 CCLN 轉移和有無 APLN 的預測價值，包括靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值及陰性預測值。針對其中 SLNB 陽性的病例，以是否存在 APLN 分為 2 組，對比 2 組間 PSLNR 是否存在差異，并分別繪制全部入組病例及微小癌病例中 PSLNR 對有無 APLN 預測價值的受試者工作特征曲線（ROC）。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 淋巴結檢出結果
本組 407 例分化型甲狀腺癌患者和其中的 237 例微小癌患者的淋巴結檢出數量和 SLN 檢出數量情況見表 1。微小癌和非微小癌病例的 CCLN 檢出數量比較差異有統計學意義（P<0.001），非微小癌病例較多，但微小癌和非微小癌病例的 SLN 檢出數量比較差異無統計學意義（P=0.634），見表 1。
表1
淋巴結檢出結果
2.2 SLNB 對 CCLN 轉移的預測價值
SLNB 顯示，全部病例的 SLN 轉移率為 46.44%（189/407），其中微小癌病例為 34.60%（82/237），非微小癌病例為 62.94%（107/170），微小癌病例和非微小癌病例的 SLN 轉移率比較差異具有統計學意義（P<0.001），非微小癌病例較高；術后石蠟病理學檢查結果顯示， CCLN 的轉移率為 53.81%（219/407），其中微小癌病例為 40.93%（97/237），非微小癌病例為 71.76%（122/170），微小癌病例和非微小癌病例的 CCLN 轉移率比較差異具有統計學意義（P<0.001），非微小癌病例較高。具體見表 2。不管是對全部病例，還是對微小癌病例，SLNB 預測 CCLN 轉移的特異度和陽性預測值均為100%，而且靈敏度均在 80.00% 以上（表 3）。
表2
SLNB 和術后石蠟切片病理學檢查結果（例）
表3
SLNB 對 CCLN 轉移的預測價值（%）
2.3 SLNB 對有無 APLN 的預測價值
從臨床意義出發，由于 SLN 最終也歸為術后淋巴結的一部分，故不存在“SLN 有癌轉移，而術后病理學檢查顯示淋巴結無癌轉移”的情況，因此會導致計算出的特異度、假陽性率及陽性預測值較佳；而如果單純換用非前哨淋巴結的情況來評價 SLN 的預測價值，不免會遺漏冰凍病理學活檢中漏診的 SLN 陽性病例。因此，本研究選擇術后病理學檢查所示是否有 APLN（表 4）來作為評價 SLNB 預測價值的另一研究終點，其預測價值見表 5。由表 5 可見，對于全部病例和微小癌病例而言，SLNB 預測有無APLN 的靈敏度和特異度均在 70.0% 以上。
表4
SLNB 和 APLN 結果（例）
表5
SLNB 對有無 APLN 的預測價值（%）
2.4 PSLNR 對有無 APLN 的預測價值
分別繪制 SLN 檢出數量－術后 CCLN 轉移和SLN 檢出數量－有無 APLN 的 ROC 曲線，其結果顯示，全部病例和微小癌病例的ROC 曲線均較低平，曲線下面積（AUC ）接近 0.5（P>0.05），意義不大。
本組病例中，SLN 陽性 189 例（其中包括微小癌病例 82 例），其中有 57 例（其中包括微小癌病例 40 例）僅憑 SLNB 即已取凈轉移的淋巴結。以是否存在 APLN 分為真陽性組（是）和假陽性組（否），進行 2 組間 PSLNR 的比較，結果表明，不管是在全部病例，還是在微小癌病例中，真陽性組和假陽性組患者的 PSLNR 比較差異均有統計學意義（P<0.001），真陽性組的 PSLNR 均較高，具體見表 6。同時，筆者繪制了 PSLNR 對有無 APLN 預測價值的 ROC 曲線（圖 1），結果示，在全部病例中，AUC 為 0.806〔95% CI 為（0.739，0.872），P<0.001〕，最大正確診斷指數對應的 PSLNR 值為 0.345 2（Youden 指數為 0.509）；在微小癌病例中，AUC 為 0.824〔95% CI 為（0.733，0.914），P<0.001〕，其最大正確診斷指數對應的 PSLNR 值為 0.291 7（Youden 指數為 0.508），具有較好的診斷價值，具體見表 7。
表6
真陽性組和假陽性組的 PSLNR 比較
圖1
示 PSLNR 預測有無 APLN 的 ROC 曲線 a：全部病例；b：微小癌病例
表7
PSLNR 對有無 APLN 的預測價值（%）
3 討論
3.1 甲狀腺癌淋巴引流的特點
從生理解剖的角度，甲狀腺峽部和甲狀腺上極的淋巴引流方向一致，都是通過上淋巴管引流，上行至喉水平（喉前淋巴結和 Delphian 淋巴結），最終匯入頸內靜脈上組淋巴結（Ⅱ區）；而甲狀腺中部和下極的引流則是通過中下淋巴管，下行至氣管前淋巴結，匯入頸內靜脈下組淋巴結（Ⅳ區）；側方經氣管旁和氣管食管溝集合淋巴管匯入沿頸內靜脈分布的淋巴結（Ⅱ區、Ⅲ區及 Ⅳ區）。白云城等[6]提出，傳統分區方法描述的“Ⅶ區淋巴結”（一般指上縱隔淋巴結）應納入中央區（Ⅵ區）統一描述。在最新美國癌癥聯合委員會（AJCC）甲狀腺癌分期系統（第 8 版）中，已正式將 Ⅶ區淋巴結轉移由原來的 N1b 改為 N1a，其原因主要是基于Ⅶ區與Ⅵ區本身并無明確的解剖界線且沒有證據證實 Ⅶ區轉移會比Ⅵ區轉移帶來更為不良的預后[7]。甲狀腺的淋巴引流主要分布在Ⅵ區，其次是下部側方（Ⅳ區和Ⅴ區），再次才是上部側方（Ⅱ區和Ⅲ區）[8]。Wierzbicka 等[9]認為，甲狀腺乳頭狀癌不論原發部位如何，都會首先轉移到Ⅵ區。國內學者[10]提出甲狀腺乳頭狀癌患者淋巴結轉移通常首先出現在同側 CCLN，然后再發生側區淋巴結轉移，極少數發生跳躍轉移。
3.2 甲狀腺癌淋巴結清掃的現狀
甲狀腺癌手術的淋巴結清掃范圍一直存在爭議，近年來頸側區淋巴結不做預防性清掃已基本成為業內共識，但如何評價 CCLN 的轉移狀態，并據此制定合理的清掃方案始終是各方爭論的焦點。目前仍無明確證據證明預防性 CCLN 清掃對預后有何有利影響[11-12]，且預防性清掃可能提升腫瘤分期而帶來后續不必要的碘消融治療[13]。近期有研究[14]表明，即便對于術后 CCLN 復發的患者，在后續隨訪的過程中，臨床上也并沒有表現出明顯的進展趨勢，從而可以在安全的范圍內繼續嚴密觀察。Nixon 等[15]提出，對于術前診斷為 cN0 期的甲狀腺癌患者，即便術后證實為 pN1 期，與那些 pN0 期的患者相比預后也沒有顯著性的差異。來自美國紀念斯隆凱特林癌癥中心[8]的報道表明，對于沒有其他危險因素的術前 cN0 期、術后 pN1 期的甲狀腺癌患者，如果轉移淋巴結少于 5 枚，其復發風險僅為 2%～4%。基于近期的研究[16]結果，AJCC 已將分期所需的診斷年齡從 45 歲提升至 55 歲，盡管淋巴結轉移會增加年齡較大患者的疾病特異死亡率，但是與共存的明顯腺外侵犯（T3 期和 T4 期）或遠處轉移相比，其影響要小得多[15]。Moreno 等[17]認為，組織病理學發現的淋巴結轉移和臨床 B 超檢查發現的淋巴結轉移，兩者的生物學行為不一樣，前者的復發率很低；預防性頸淋巴結清掃并不能降低復發率，只要 B 超檢查未發現有轉移的征象即不主張常規行預防性清掃。另一方面，CCLN 清掃有可能增加喉返神經損傷、甲狀旁腺損傷等局部并發癥的發生率。以往研究[18-25]表明，CCLN 清掃后暫時性喉返神經損傷的發生率是 1%～13%，而永久性損傷的發生率是 0～3.6%。Giordano 等[26]在一項納入 1 087 例患者并隨訪 30 年的研究中提出，與單純腺體全切除相比，聯合雙側 CCLN 清掃明顯增加永久性甲狀旁腺功能減退的發生率（16.2% 比 6.3%），而即便是單側 CCLN 清掃，亦有可能增加暫時性甲狀旁腺功能減退的發生率（36.1% 比 27.7%）。
另一方面，也有研究表明，淋巴結轉移的存在與局部復發以及癌癥相關死亡相關[27]，淋巴結轉移作為預后的獨立影響因子而存在，有淋巴結轉移者的復發率為 16.3%，沒有淋巴結轉移者的復發率為 0[28]。甲狀腺乳頭狀癌的隱匿性淋巴結轉移發生率達 60%[29]，即便是微小癌其 CCLN 轉移率也可達 24.1%～65.0%[30-31]，這與本研究的結果也是基本一致的（本組資料結果示微小癌的 CCLN 轉移率為 40.93%）。大樣本病例對照研究[32]表明，存在淋巴結轉移的分化型甲狀腺癌患者，其特異性死亡率較無淋巴結轉移的患者增加了 3 倍，切除原發灶的同時清掃 CCLN 可以清除潛在的復發灶并阻斷頸側區淋巴結轉移的通路，可以有效規避由于復發行二次手術所帶來的更高的并發癥發生風險。Roh 等[33]提出，二次行 CCLN 清掃術后患者的永久性聲帶麻痹的發生率為 17.8%，永久性甲狀旁腺功能低下的發生率為 4.9%。朱一鳴等[34]報道，二次手術行 CCLN 清掃的病例中，暫時性和永久性甲狀旁腺功能減退的發生率分別為 24% 和 8%；有些病例即便完好地保護了喉返神經的結構，術后仍可能出現聲音嘶啞的表現[35]。因此筆者認為，CCLN 清掃的優勢在于其首先可以精確 TNM 分期，從而決定何種患者需要進行碘消融治療，而何種患者僅需要促甲狀腺激素（TSH）抑制治療就足夠；第二是其可以降低復發率，延長疾病特異性生存時間，并且降低術后的甲狀腺球蛋白水平；第三其可以避免再次手術以及由此導致的并發癥。
3.3 SLNB 的價值
鑒于 CCLN 的重要意義以及清掃所可能帶來的弊端，眾多學者聚焦于如何評價 CCLN 的狀態。首先是影像學評估，頸部超聲和 CT 檢查往往被術前用來評估淋巴結轉移的情況，但由于其過低的靈敏度（前者是 23%～53.2%，后者為 41%～66.7%）而導致效果并不理想[36-37]，究其原因可能是 CCLN 體積過小，且由于有完整的甲狀腺存在，使得超聲很難觀察到喉返神經周圍的淋巴結；此外，超聲和 CT 檢查本身并沒有轉移淋巴結的明確診斷標準[38]。有學者提出，甲狀腺癌在腺體內的位置與其 CCLN 轉移的出現相關[39]；甲狀腺中下 1/3 的腫瘤可能是 CCLN 轉移的危險因素[40]，而上極腫瘤的 CCLN 轉移率較低，但卻有著更高的側方淋巴結轉移率[30]。孫威教授等[41]提出，對于 cN0 期的分化型甲狀腺癌，患者小于 45 歲、男性、多灶病變、血管侵犯、包膜侵犯及腺外侵犯均是 CCLN 轉移的危險因素；腫瘤直徑大于 0.5 cm 和 2 cm 則分別是微小癌與非微小癌發生 CCLN 轉移的危險因素。還有學者[42]通過甲狀腺癌的臨床病理學特征以及超聲特點構建了評分系統，力圖預測 CCLN 的狀態，但目前仍沒有公認、統一、可靠及實用性強的預測方法。
SLNB 作為評價腫瘤淋巴結轉移情況的方法已經在乳腺癌及惡性黑色素瘤的治療方面成功應用多年。1998 年 Celernan 最先將 SLN 定位與活檢用于甲狀腺腫瘤[5]。CCLN 被認為是淋巴結轉移的第一梯隊，也是最常出現轉移的淋巴結[43]，具備檢出 SLN 的潛在條件。近來有研究者[44-45]認為，淋巴結轉移的第一梯隊是 CCLN 中的喉前、氣管旁及氣管前淋巴結。Mercante 等[46]更提出 Delphian 淋巴結是原發癌最早侵犯的淋巴結，對其活檢可以準確全面地反映甲狀腺癌區域淋巴轉移的情況。Iyer 等[47]也提出，外科醫生應該術中取喉前淋巴結作為 SLN 并行冰凍病理學檢查，并據此評價Ⅵ區及側方淋巴結的情況。國內早在 2001 年，房居高等[48]即報道了應用納米炭進行 SLNB 的研究，并提出 SLN 的陽性預測值為 86.7%，陰性預測值為 85.7%，假陰性率為 14.3%，認為其對頸淋巴結轉移有重要的預測價值。該研究者[48]同時也提出，甲狀腺的淋巴引流復雜，引流模式不固定，SLNB 也不應固定在某一個區域。本研究以納米炭為顯色劑，利用其較高的淋巴特異性，在甲狀腺固有被膜下注射后 1～2 min，分別于喉前、氣管前及氣管旁尋找最先黑染的淋巴結或有黑染淋巴管指向的淋巴結，以此認定為Ⅵ區 SLN。在判斷 SLN 轉移狀態的過程中，值得一提的是，有 18 例冰凍病理學檢查結果中未見癌轉移，僅見砂粒體結構。雖然砂粒體并非甲狀腺癌的必備特征，并且可以存在于橋本病及 Graves 病組織中，但甲狀腺腺外組織中出現砂粒體，則往往是由于完好腫瘤細胞釋放的代謝產物繼發產生營養不良性鈣化而形成的[49]。因此將上述病例均視為 SLN 陽性進行處理，在術后石蠟病理學檢查中亦檢測到轉移淋巴結，因而降低了假陰性率。
在 SLNB 的診斷價值方面，曹紅亮等[50]亦報道其靈敏度、準確性及假陰性率分別為 85.7%、80.0% 和 0。張筱驊教授團隊[51]則認為，納米炭的診斷價值高于亞甲藍，其靈敏度、特異度和假陰性率分別為 93.3%、100% 和 5.2%。Jozaghi 等[52]基于對冰凍切片病理學檢查結果的分析發現，SLNB 的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為 68.8%、100%、100% 和 94.4%。本研究分別考察了分化型甲狀腺癌以及其中的甲狀腺微小癌病例，結果表明，SLNB 對分化型甲狀腺腺癌 CCLN 轉移的靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值和陰性預測值分別為 86.30%、100%、0、13.70%、100% 及 86.24%，對甲狀腺微小癌 CCLN 轉移的靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值和陰性預測值分別為 84.54%、100%、0、15.46%、100% 及 90.32%，均展現出與同類研究相仿的良好預測價值。在本研究中筆者還注意到，從臨床實際情況來看，由于術中取到的 SLN 是手術淋巴結清掃結果中不可分割的一部分，因而只要 SLN 存在轉移，術后淋巴結即一定存在轉移（pN1 期），所以不存在“假陽性”的情況，因而特異度為 100%，假陽性率為 0，陽性預測值為 100%。因此本研究選擇 APLN 作為另一研究終點再次分析，則 SLNB 預測分化型甲狀腺癌有無 APLN 的靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值和陰性預測值分別為 81.48%、76.73%、23.27%、18.52%、69.84% 及 86.24%；對微小癌病例而言其靈敏度、特異度、假陽性率、假陰性率、陽性預測值和陰性預測值分別為 73.68%、77.78%、22.22%、26.32%、51.22% 和 90.32%。這樣不僅避免出現過于“樂觀”的數學結果，同時更直接地顯示出依據 SLN 的冰凍病理學檢查結果進行Ⅵ區清掃進而獲益的可能性。有研究[53]報道，每增加一枚被檢測到的淋巴結，其最終診斷為 pN1 期的概率則提高了 9%。但目前對于 CCLN 清掃到底應該清掃多少枚淋巴結尚無定論，一般的典型清掃應包含 5～12 枚淋巴結[54-55]。那么，對于不同的研究終點是否存在“最佳 SLN 清掃數量”呢？筆者亦進行了相應探索，結果示：無論是否是甲狀腺微小癌，平均活檢的 SLN 數量均超過 5 枚/例；盡管在不同研究終點下（即預測有無 CCLN 轉移和有無 APLN）的診斷價值尚可，但如果分別繪制 SLN 檢出數量與 CCLN 轉移和有無 APLN 的 ROC 曲線，結果卻令人失望，兩條曲線低平，AUC 值均在 0.5 左右，診斷效力低下。分析原因可能是，其一，SLN 數非連續性變量；其二，實際獲得的 SLN 數目波動較大。
目前在甲狀腺外科領域，研究方向不僅限于淋巴結轉移及其相關危險因素，逐漸有越來越多的研究關注淋巴結轉移數量、轉移灶大小以及 CCLN 轉移率對疾病預后及治療策略的影響[4, 44, 56-59]。本研究考察了 SLN 陽性的病例中，PSLNR 對于 APLN 的預測價值，以期指導在 CCLN pN1 狀態下選擇合理的清掃范圍。以是否存在 APLN 將 SLN 陽性的病例分成 2 組，進行比較分析，結果發現，不管是在全部病例，還是在微小癌病例中，真陽性組和假陽性組的 PSLNR 比較差異均有統計學意義（P<0.001）；繪制 ROC 曲線后發現，不論是全部病例，還是甲狀腺微小癌病例，PSLNR 均有較好的診斷價值，其AUC 值均在 0.8 以上，對應最大 Youden 指數時的 PSLNR 值分別為 0.345 2（全部病例）和0.291 7（微小癌病例）。其意義在于，即便對于 SLN 有轉移的病例，由于 SLNB 已將轉移淋巴結完全取凈，因而根據 PSLNR 進一步篩選出相對低危患者免除 CCLN 清掃，至少可能避免對側 Ⅵ 區清掃，這無疑為減少術后并發癥提供了新的可能性。
3.4 本研究的不足與展望
由于甲狀腺淋巴引流的復雜和不固定性，CCLN 并非是所有部位甲狀腺癌的 SLN，如上極的腫瘤可能直接向頸側區淋巴結轉移。盡管是小概率事件，但即便是中部或下極的腫瘤，也仍有可能出現跳躍轉移[60]。因此如何根據腫瘤位置精確定位真正的 SLN 所在仍有待進一步發掘研究。另外淋巴管被癌栓阻塞時，可使淋巴結不顯影或引流方向發生改變，導致無轉移的淋巴結顯影而真正有轉移的淋巴結未顯示。此外，存在多中心癌或雙側癌；存在多枚 SLN，術者遺漏含有轉移的 SLN；術者對染色法的操作方法及熟練程度參差不齊，這些都是目前 SLNB 存在假陰性的原因。在后續的研究中，我們將繼續分別關注 SLN 與非前哨淋巴結、同側淋巴結與對側淋巴結的轉移規律，以期使 Ⅵ 區清掃的選擇真正實現合理、安全。
總之，SLNB 作為一種外科治療技術，其最初的目的即是在不依賴大范圍淋巴結清掃的前提下界定腫瘤區域淋巴結的狀態，避免不必要的手術操作，為不同淋巴結狀態的患者制定合適的治療方案。SLNB 對預測 CCLN 的轉移情況有較高的診斷價值，精細操作、精準定位及合理解讀冰凍病理學檢查結果可提高其可靠性，有助于制定合理的手術方案，并可能使 57% 的臨床上沒有轉移的甲狀腺癌患者真正避免預防性 CCLN 清掃[61]。SLNB 能否改善生存，減少復發，尚需進一步大規模的前瞻性研究及長期隨訪研究來證實[62]。
