引用本文: 崔銘, 廖泉, 王文澤, 趙玉沛. 結腸未分化多形性肉瘤診治分析(附 3 例報道及文獻復習). 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(4): 410-415. doi: 10.7507/1007-9424.201710069 復制
未分化多形性肉瘤舊稱多形性惡性纖維組織細胞瘤,是一種好發于四肢的軟組織肉瘤。原發于結腸的未分化多形性肉瘤極為罕見,國內外不超過 30 例報道。現將北京協和醫院基本外科 1983 年 10 月至 2016 年 7 月期間收治的 3 例結腸未分化多形性肉瘤患者的臨床病例資料報道如下。
1 資料與方法
1.1 本院病例的臨床資料
1.1.1 病例資料
① 病例 1,女,47 歲。因“發現左下腹腫物 10 d”于 2006 年 2 月 5 日入院。查體:左下腹可觸及一 6 cm×4 cm 大條形包塊,質硬。血常規、肝腎功能及腫瘤標志物(CEA 為 2.47 μg/L,CA19-9 為 7.66 U/mL)均未見異常。腹腔、盆腔增強 CT顯示:左下腹可見不規則軟組織腫塊,約 10.0 cm×6.4 cm 大,增強呈不均勻周邊強化,與周圍組織界限不清。結腸鏡檢查未見異常。② 病例 2,女,68 歲。因“發熱 6 周”于 2009 年 8 月 13 日入院。體溫最高達 40 ℃,抗感染治療無效。查體:右頸部及腋下可分別觸及一直徑約1 cm大淋巴結。化驗檢查:白細胞為 8.69×109/L,中性粒細胞為 85.5%,血紅蛋白為 75 g/L,血小板為 552×109/L;大便潛血(+);肝腎功能正常;C 反應蛋白為 153 mg/L,紅細胞沉降率為 85 mm/h;CEA為 4.28 μg/L,CA19-9為 14.6 U/mL。腹腔、盆腔增強 CT顯示:升結腸區可見軟組織塊影,病變與腸壁分界不清,密度均勻,增強后中度強化,大小約6.8 cm×4.6 cm。結腸鏡檢查顯示:回盲瓣充血水腫,升結腸起始段可見較大隆起病變,占據 3/5 腸腔,表面可見壞死,有自發及接觸出血;局部取活檢回報:病變符合惡性纖維組織細胞瘤。③ 病例 3,男,69 歲。因“發現右下腹腫物 3 個月”于 2016 年 2 月 18 日入院。查體:右下腹可觸及一6 cm×4 cm 大小腫物,質硬,邊界不清。血常規、肝腎功能及腫瘤標志物(CEA 為 1.74 μg/L,CA19-9 為 22.2 U/mL)均未見異常。腹腔、盆腔增強 CT顯示:右下腹腔內可見不規則軟組織密度團塊影,約 6.8 cm×4.9 cm 大小(圖 1a),邊界欠清,與周圍腸管分界欠清,增強可見明顯不均勻環形強化,延遲期強化向中央填充,右側腰大肌可見類圓形邊緣高強化結節影(圖 1b),與腫物關系密切。診斷考慮右下腹腫物,考慮間葉組織來源惡性病變可能,局部腸系膜見增大淋巴結。結腸鏡及活檢病理檢查結果示升結腸、闌尾口及乙狀結腸息肉,余未見明顯異常。

a:右下腹包塊,不均勻強化(白箭);b:右側腰大肌內高強化實性結節(白箭)
1.1.2 治療及預后
① 病例 1:完善術前準備后于 2006 年 2 月 15 日行剖腹探查,術中見乙狀結腸中段腸壁的表面及系膜內多發腫瘤結節,直徑 3~5 cm,未侵及腸腔,結腸系膜根部未捫及腫大淋巴結,取一結節送冰凍病理學檢查,回報為間質來源腫瘤、不除外低度惡性,等待石蠟及免疫組織化學檢查結果,遂行乙狀結腸切除術。術后病理診斷:(乙狀結腸腫物)符合多形性未分化肉瘤,侵及腸壁肌層及漿膜,未侵及黏膜,淋巴結未見腫瘤轉移(腸周 0/2),見圖 2a。免疫組織化學檢測結果:Vimentin(+),Desmin(-),CD117(-),CD34(±),SMA(±),S100(-)。患者術后未行放療或化療,于術后 3 年因局部復發而死亡。② 病例 2:完善術前準備后于 2009 年 9 月 10 日行剖腹探查,術中見升結腸腫物約 8 cm×6 cm×5 cm 大小,腹膜后水腫、粘連明顯,界限不清,遂行根治性右半結腸切除術。術后病理診斷:(右半結腸及腫物)病變符合多形性未分化肉瘤,腫瘤侵及腸壁全層達周圍脂肪組織;淋巴結未見轉移瘤(0/6),見圖 2b。免疫組織化學檢測結果:S-100(-),Vimentin(+),CD68(-),CD117(-),SMA(-),lysozyme(-)。患者于術后行局部放療,術后 3 年出現局部復發,于術后 5 年死亡。③ 病例 3:完善術前準備后于 2016 年 2 月 24 日行剖腹探查,術中見回盲部一直徑約 6 cm 腫物,質硬,肉眼見侵出漿膜,腸系膜可觸及多發腫大淋巴結,遂行根治性右半結腸切除術;術中另見腫物后方與腰大肌前方之間有一直徑約 3 cm 腫物,不除外腫大淋巴結,予以一并切除。術后病理診斷:(右半結腸及腫物、回盲部處腹膜后腫物)惡性間葉源性腫瘤,形態學考慮為多形性未分化肉瘤伴局灶肌源性分化,建議進行基因檢測除外免疫組織化學陰性的胃腸間質瘤。腫瘤累及回腸、結腸及闌尾漿膜至肌層,回腸斷端及結腸斷端未見特殊;淋巴結顯示慢性炎變(回腸周 0/2,結腸周 0/14,回結腸動脈根部 0/1),見圖 2c。免疫組織化學檢測結果顯示:AE1/AE3(-),CD117(-),CD34(血管+),Caldesmon(-),Calponin(部分+),DOG-1(-),Desmin(-),HMB45(-),Melan-A(-),S-100(-),SMA(部分+)。行腫瘤相關 50 基因測序(Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot Panel v2),APC、HRAS、PDGFRA 及 STK11 存在單核苷酸多態性,見表 1,但包括 KIT 在內的 50 個腫瘤相關基因未檢測出熱點突變,除外免疫組織化學陰性的胃腸間質瘤。患者于術后行局部放療,術后 4 個月出現局部復發,肝及肺多發轉移(圖 3),于術后 5 個月死亡。


a:病例 1;b:病例 2;c:病例 3

a:示肺轉移灶(箭頭);b:示肝轉移灶(箭頭);c:示腫物局部復發(箭頭)
1.2 文獻報道病例的臨床資料
回顧文獻[1-23]報道的結腸未分化多形性肉瘤共 23 例,見表 2。其中男 15 例,女 8 例,男女性別比為 1.9∶1;發病年齡 12~74 歲,平均 55 歲。部位:盲腸 6 例,升結腸 7 例,橫結腸 7 例,降結腸 2 例,乙狀結腸 4 例。瘤體長徑為 2~19 cm,平均 8.3 cm。最常見的臨床表現依次為腹痛 10 例,腹部腫塊 6 例,發熱 5 例,無特征性臨床表現。除 1 例外均行手術治療,有 2 例術后行化療,有 15 例術后未行輔助治療,有 6 例未明確報道。16 例有隨訪結果,隨訪時間 1~53 個月,平均隨訪時間 18.5 個月,有 9 例無復發轉移,7 例死亡。

2 討論
2.1 結腸未分化多形性肉瘤的流行病學特征
根據 2013 版 WHO 軟組織腫瘤分類,未分化多形性肉瘤屬于未分化軟組織肉瘤的一種[24],最早由 Ozzello 等[25]于 1963 年報道并命名。未分化多形性肉瘤發病原因不明,多見于 60~80 歲的老年患者,男性多于女性,好發部位為四肢、腹腔及腹膜后腔[26]。原發于結腸的未分化多形性肉瘤十分罕見,國內外總計不超過 30 例報道。回顧筆者所在醫院病案資料,1983 年 10 月至 2016 年 7 月期間共收治未分化多形性肉瘤患者共 208 例,其中結腸未分化多形性肉瘤僅 3 例,占 1.4%(3/208)。
2.2 結腸未分化多形性肉瘤的臨床特征
筆者回顧分析文獻[1-23]報道的結腸未分化多形性肉瘤及本組 3 例的資料,總體男女性別比為 1.6∶1,國內結腸未分化多形性肉瘤病例女性多于男性,發病年齡 12~74 歲,平均年齡 55 歲。可發生于結腸的各個部位,與結腸癌好發部位不同,結腸未分化多形性肉瘤多發生于右半結腸。多數病例發現時瘤體已較大,直徑為 2~19 cm,平均 8.3 cm。多數為單發。最常見的臨床表現依次為腹痛(38.5%)、腹部腫塊(30.8%)及發熱(23.1%),無特征性臨床表現。
2.3 結腸未分化多形性肉瘤的診斷
由于結腸未分化多形性肉瘤為間葉來源腫瘤,多起源于深筋膜或肌層,且多向腔外生長,因此黏膜層一般完整,腸梗阻癥狀少見,腸鏡可無異常發現。結腸未分化多形性肉瘤患者術前檢測 CEA 等腫瘤標志物多為正常,術前明確診斷較為困難。未分化多形性肉瘤是經充分取材、結合免疫組織化學等輔助診斷手段后做出的一種排除性診斷,其鏡下組織學特點是細胞成分復雜性、腫瘤細胞多形性及組織結構多樣性,瘤組織包括纖維母細胞、組織細胞、巨細胞、黃色瘤細胞和炎癥細胞混雜,呈無定向排列。免疫組織化學以多數分化譜系標記陰性為特征。需要特別注意的是,免疫組織化學陰性的胃腸間質瘤也可表現為多數分化譜系標記陰性,此時加做基因測序、檢測 KIT 基因是否存在熱點突變可進一步除外免疫組織化學陰性的胃腸間質瘤。本組的病例 3 的基因測序未檢測出包括 KIT 在內的熱點突變,進一步除外了免疫組織化學陰性的胃腸間質瘤。此外,本例患者的基因測序檢測出了 APC、HRAS、PDGFRA 及 STK11 4 個基因的單核苷酸多態性位點,但均非熱點突變,其生物學意義尚不明確,有待進一步的分子生物學研究。
2.4 結腸未分化多形性肉瘤的治療
結腸未分化多形性肉瘤最主要的治療方法是手術治療。早期、完整切除腫瘤以獲得 R0 切除是手術治療的核心。但是由于結腸未分化多形性肉瘤呈外生性生長,常常浸潤周圍組織或臟器,因此在部分病例中即使施行廣泛切除或根治性切除,仍不能避免腫瘤局部復發或遠處轉移。術后放療與化療效果目前仍不確切,具體方案選擇也有待進一步的研究。結腸未分化多形性肉瘤中黏液性腫瘤相比于非黏液性腫瘤復發率低,目前不推薦進行系統治療[27]。術后監測白細胞數及 C 反應蛋白水平可能會為監測結腸未分化多形性肉瘤復發提供幫助[19]。回顧文獻報道的 23 例及本組 3 例結腸未分化多形性肉瘤患者的資料,其中 25 例接受手術治療;在有隨訪資料的 19 例患者中有 10 例術后出現復發和(或)轉移,2 例患者于術后接受化療,2 例患者于術后接受放療。文獻[28]報道未分化多形性肉瘤 2 年存活率與 5 年存活率分別為 60% 與 47%。在這 26 例結腸未分化多形性肉瘤患者中,隨訪時間普遍較短,部分患者缺失隨訪資料,在有隨訪資料的 19 例患者中,1 年存活率為 68%(13/19),2 年存活率為 50%(6/12)。目前尚無文獻報道存活超過 5 年者,提示結腸未分化多形性肉瘤患者總體預后可能更差。
總之,結腸未分化多形性肉瘤是一種發病機制不明、臨床罕見的惡性腫瘤,預后差,近一半患者死于術后復發或轉移。早期、完整切除腫瘤是目前的主要治療手段,術后根據患者病情及術中情況可嘗試輔助放療和(或)化療,療效個體差異較大,具體方案選擇仍需進一步研究。近年來,分子靶向治療與免疫治療方興未艾,對結腸未分化多形性肉瘤進行更進一步的分子生物學研究可能會為分子靶向治療與免疫治療提供依據,從而為改善結腸未分化多形性肉瘤患者的預后帶來希望。
未分化多形性肉瘤舊稱多形性惡性纖維組織細胞瘤,是一種好發于四肢的軟組織肉瘤。原發于結腸的未分化多形性肉瘤極為罕見,國內外不超過 30 例報道。現將北京協和醫院基本外科 1983 年 10 月至 2016 年 7 月期間收治的 3 例結腸未分化多形性肉瘤患者的臨床病例資料報道如下。
1 資料與方法
1.1 本院病例的臨床資料
1.1.1 病例資料
① 病例 1,女,47 歲。因“發現左下腹腫物 10 d”于 2006 年 2 月 5 日入院。查體:左下腹可觸及一 6 cm×4 cm 大條形包塊,質硬。血常規、肝腎功能及腫瘤標志物(CEA 為 2.47 μg/L,CA19-9 為 7.66 U/mL)均未見異常。腹腔、盆腔增強 CT顯示:左下腹可見不規則軟組織腫塊,約 10.0 cm×6.4 cm 大,增強呈不均勻周邊強化,與周圍組織界限不清。結腸鏡檢查未見異常。② 病例 2,女,68 歲。因“發熱 6 周”于 2009 年 8 月 13 日入院。體溫最高達 40 ℃,抗感染治療無效。查體:右頸部及腋下可分別觸及一直徑約1 cm大淋巴結。化驗檢查:白細胞為 8.69×109/L,中性粒細胞為 85.5%,血紅蛋白為 75 g/L,血小板為 552×109/L;大便潛血(+);肝腎功能正常;C 反應蛋白為 153 mg/L,紅細胞沉降率為 85 mm/h;CEA為 4.28 μg/L,CA19-9為 14.6 U/mL。腹腔、盆腔增強 CT顯示:升結腸區可見軟組織塊影,病變與腸壁分界不清,密度均勻,增強后中度強化,大小約6.8 cm×4.6 cm。結腸鏡檢查顯示:回盲瓣充血水腫,升結腸起始段可見較大隆起病變,占據 3/5 腸腔,表面可見壞死,有自發及接觸出血;局部取活檢回報:病變符合惡性纖維組織細胞瘤。③ 病例 3,男,69 歲。因“發現右下腹腫物 3 個月”于 2016 年 2 月 18 日入院。查體:右下腹可觸及一6 cm×4 cm 大小腫物,質硬,邊界不清。血常規、肝腎功能及腫瘤標志物(CEA 為 1.74 μg/L,CA19-9 為 22.2 U/mL)均未見異常。腹腔、盆腔增強 CT顯示:右下腹腔內可見不規則軟組織密度團塊影,約 6.8 cm×4.9 cm 大小(圖 1a),邊界欠清,與周圍腸管分界欠清,增強可見明顯不均勻環形強化,延遲期強化向中央填充,右側腰大肌可見類圓形邊緣高強化結節影(圖 1b),與腫物關系密切。診斷考慮右下腹腫物,考慮間葉組織來源惡性病變可能,局部腸系膜見增大淋巴結。結腸鏡及活檢病理檢查結果示升結腸、闌尾口及乙狀結腸息肉,余未見明顯異常。

a:右下腹包塊,不均勻強化(白箭);b:右側腰大肌內高強化實性結節(白箭)
1.1.2 治療及預后
① 病例 1:完善術前準備后于 2006 年 2 月 15 日行剖腹探查,術中見乙狀結腸中段腸壁的表面及系膜內多發腫瘤結節,直徑 3~5 cm,未侵及腸腔,結腸系膜根部未捫及腫大淋巴結,取一結節送冰凍病理學檢查,回報為間質來源腫瘤、不除外低度惡性,等待石蠟及免疫組織化學檢查結果,遂行乙狀結腸切除術。術后病理診斷:(乙狀結腸腫物)符合多形性未分化肉瘤,侵及腸壁肌層及漿膜,未侵及黏膜,淋巴結未見腫瘤轉移(腸周 0/2),見圖 2a。免疫組織化學檢測結果:Vimentin(+),Desmin(-),CD117(-),CD34(±),SMA(±),S100(-)。患者術后未行放療或化療,于術后 3 年因局部復發而死亡。② 病例 2:完善術前準備后于 2009 年 9 月 10 日行剖腹探查,術中見升結腸腫物約 8 cm×6 cm×5 cm 大小,腹膜后水腫、粘連明顯,界限不清,遂行根治性右半結腸切除術。術后病理診斷:(右半結腸及腫物)病變符合多形性未分化肉瘤,腫瘤侵及腸壁全層達周圍脂肪組織;淋巴結未見轉移瘤(0/6),見圖 2b。免疫組織化學檢測結果:S-100(-),Vimentin(+),CD68(-),CD117(-),SMA(-),lysozyme(-)。患者于術后行局部放療,術后 3 年出現局部復發,于術后 5 年死亡。③ 病例 3:完善術前準備后于 2016 年 2 月 24 日行剖腹探查,術中見回盲部一直徑約 6 cm 腫物,質硬,肉眼見侵出漿膜,腸系膜可觸及多發腫大淋巴結,遂行根治性右半結腸切除術;術中另見腫物后方與腰大肌前方之間有一直徑約 3 cm 腫物,不除外腫大淋巴結,予以一并切除。術后病理診斷:(右半結腸及腫物、回盲部處腹膜后腫物)惡性間葉源性腫瘤,形態學考慮為多形性未分化肉瘤伴局灶肌源性分化,建議進行基因檢測除外免疫組織化學陰性的胃腸間質瘤。腫瘤累及回腸、結腸及闌尾漿膜至肌層,回腸斷端及結腸斷端未見特殊;淋巴結顯示慢性炎變(回腸周 0/2,結腸周 0/14,回結腸動脈根部 0/1),見圖 2c。免疫組織化學檢測結果顯示:AE1/AE3(-),CD117(-),CD34(血管+),Caldesmon(-),Calponin(部分+),DOG-1(-),Desmin(-),HMB45(-),Melan-A(-),S-100(-),SMA(部分+)。行腫瘤相關 50 基因測序(Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot Panel v2),APC、HRAS、PDGFRA 及 STK11 存在單核苷酸多態性,見表 1,但包括 KIT 在內的 50 個腫瘤相關基因未檢測出熱點突變,除外免疫組織化學陰性的胃腸間質瘤。患者于術后行局部放療,術后 4 個月出現局部復發,肝及肺多發轉移(圖 3),于術后 5 個月死亡。


a:病例 1;b:病例 2;c:病例 3

a:示肺轉移灶(箭頭);b:示肝轉移灶(箭頭);c:示腫物局部復發(箭頭)
1.2 文獻報道病例的臨床資料
回顧文獻[1-23]報道的結腸未分化多形性肉瘤共 23 例,見表 2。其中男 15 例,女 8 例,男女性別比為 1.9∶1;發病年齡 12~74 歲,平均 55 歲。部位:盲腸 6 例,升結腸 7 例,橫結腸 7 例,降結腸 2 例,乙狀結腸 4 例。瘤體長徑為 2~19 cm,平均 8.3 cm。最常見的臨床表現依次為腹痛 10 例,腹部腫塊 6 例,發熱 5 例,無特征性臨床表現。除 1 例外均行手術治療,有 2 例術后行化療,有 15 例術后未行輔助治療,有 6 例未明確報道。16 例有隨訪結果,隨訪時間 1~53 個月,平均隨訪時間 18.5 個月,有 9 例無復發轉移,7 例死亡。

2 討論
2.1 結腸未分化多形性肉瘤的流行病學特征
根據 2013 版 WHO 軟組織腫瘤分類,未分化多形性肉瘤屬于未分化軟組織肉瘤的一種[24],最早由 Ozzello 等[25]于 1963 年報道并命名。未分化多形性肉瘤發病原因不明,多見于 60~80 歲的老年患者,男性多于女性,好發部位為四肢、腹腔及腹膜后腔[26]。原發于結腸的未分化多形性肉瘤十分罕見,國內外總計不超過 30 例報道。回顧筆者所在醫院病案資料,1983 年 10 月至 2016 年 7 月期間共收治未分化多形性肉瘤患者共 208 例,其中結腸未分化多形性肉瘤僅 3 例,占 1.4%(3/208)。
2.2 結腸未分化多形性肉瘤的臨床特征
筆者回顧分析文獻[1-23]報道的結腸未分化多形性肉瘤及本組 3 例的資料,總體男女性別比為 1.6∶1,國內結腸未分化多形性肉瘤病例女性多于男性,發病年齡 12~74 歲,平均年齡 55 歲。可發生于結腸的各個部位,與結腸癌好發部位不同,結腸未分化多形性肉瘤多發生于右半結腸。多數病例發現時瘤體已較大,直徑為 2~19 cm,平均 8.3 cm。多數為單發。最常見的臨床表現依次為腹痛(38.5%)、腹部腫塊(30.8%)及發熱(23.1%),無特征性臨床表現。
2.3 結腸未分化多形性肉瘤的診斷
由于結腸未分化多形性肉瘤為間葉來源腫瘤,多起源于深筋膜或肌層,且多向腔外生長,因此黏膜層一般完整,腸梗阻癥狀少見,腸鏡可無異常發現。結腸未分化多形性肉瘤患者術前檢測 CEA 等腫瘤標志物多為正常,術前明確診斷較為困難。未分化多形性肉瘤是經充分取材、結合免疫組織化學等輔助診斷手段后做出的一種排除性診斷,其鏡下組織學特點是細胞成分復雜性、腫瘤細胞多形性及組織結構多樣性,瘤組織包括纖維母細胞、組織細胞、巨細胞、黃色瘤細胞和炎癥細胞混雜,呈無定向排列。免疫組織化學以多數分化譜系標記陰性為特征。需要特別注意的是,免疫組織化學陰性的胃腸間質瘤也可表現為多數分化譜系標記陰性,此時加做基因測序、檢測 KIT 基因是否存在熱點突變可進一步除外免疫組織化學陰性的胃腸間質瘤。本組的病例 3 的基因測序未檢測出包括 KIT 在內的熱點突變,進一步除外了免疫組織化學陰性的胃腸間質瘤。此外,本例患者的基因測序檢測出了 APC、HRAS、PDGFRA 及 STK11 4 個基因的單核苷酸多態性位點,但均非熱點突變,其生物學意義尚不明確,有待進一步的分子生物學研究。
2.4 結腸未分化多形性肉瘤的治療
結腸未分化多形性肉瘤最主要的治療方法是手術治療。早期、完整切除腫瘤以獲得 R0 切除是手術治療的核心。但是由于結腸未分化多形性肉瘤呈外生性生長,常常浸潤周圍組織或臟器,因此在部分病例中即使施行廣泛切除或根治性切除,仍不能避免腫瘤局部復發或遠處轉移。術后放療與化療效果目前仍不確切,具體方案選擇也有待進一步的研究。結腸未分化多形性肉瘤中黏液性腫瘤相比于非黏液性腫瘤復發率低,目前不推薦進行系統治療[27]。術后監測白細胞數及 C 反應蛋白水平可能會為監測結腸未分化多形性肉瘤復發提供幫助[19]。回顧文獻報道的 23 例及本組 3 例結腸未分化多形性肉瘤患者的資料,其中 25 例接受手術治療;在有隨訪資料的 19 例患者中有 10 例術后出現復發和(或)轉移,2 例患者于術后接受化療,2 例患者于術后接受放療。文獻[28]報道未分化多形性肉瘤 2 年存活率與 5 年存活率分別為 60% 與 47%。在這 26 例結腸未分化多形性肉瘤患者中,隨訪時間普遍較短,部分患者缺失隨訪資料,在有隨訪資料的 19 例患者中,1 年存活率為 68%(13/19),2 年存活率為 50%(6/12)。目前尚無文獻報道存活超過 5 年者,提示結腸未分化多形性肉瘤患者總體預后可能更差。
總之,結腸未分化多形性肉瘤是一種發病機制不明、臨床罕見的惡性腫瘤,預后差,近一半患者死于術后復發或轉移。早期、完整切除腫瘤是目前的主要治療手段,術后根據患者病情及術中情況可嘗試輔助放療和(或)化療,療效個體差異較大,具體方案選擇仍需進一步研究。近年來,分子靶向治療與免疫治療方興未艾,對結腸未分化多形性肉瘤進行更進一步的分子生物學研究可能會為分子靶向治療與免疫治療提供依據,從而為改善結腸未分化多形性肉瘤患者的預后帶來希望。