引用本文： 徐邦浩, 文張, 宋經清, 葉春輝, 曾晶晶, 張靈, 騰艷娟, 郭雅, 彭民浩. 前入路肝切除聯合選擇性肝靜脈阻斷技術在 ALPPS 治療肝右葉巨塊型肝癌中的應用（附 9 例報道）. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(12): 1444-1449. doi: 10.7507/1007-9424.201710041 復制
外科手術切除是巨塊型肝細胞癌（以下簡稱肝癌）的根治性治療措施，但由于需行較大范圍的肝臟切除，患者可能因剩余肝臟組織較少而導致術后肝功能衰竭，成為限制巨塊型肝癌根治性切除的主要原因[1]。目前認為，剩余肝臟體積/標準肝臟體積<25%（正常肝臟）、<40%（肝硬變及其他病理改變肝臟）或剩余肝臟體積/體質量<0.5%（正常肝臟）、<0.8%（肝硬變及其他病理改變肝臟）則是術后發生肝功能衰竭風險性較大的影響因素[2]。聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）于 2012 年由德國外科醫生 Schnitzbauer 等[3]率先以文獻報道，為一種計劃性二期肝切除手術，給部分晚期或巨塊型肝癌患者提供了一種新的根治性方法。隨后 ALPPS 成為肝癌治療的一種新手術方式逐漸成為肝臟外科聚焦的熱點，甚至被認為是肝臟外科手術史發展的一個里程碑式手術方法[4]。ALPPS 最大優點是快速促進剩余肝臟增生而獲得安全比例的剩余肝臟體積，得以將腫瘤切除；然而 ALPPS 仍是一個手術并發癥發生率及死亡率較高的手術，其違背“no touch”的腫瘤外科原則，且尚未有術后明確的長期治療效果的報道，理論上還可能增加術中癌細胞擴散的風險[5]。前入路肝切除手術，又稱為原位肝切除，是指在肝切除過程中首先將入肝血流阻斷并離斷入肝血管，然后再完全離斷肝實質，最后游離肝周韌帶并移除標本，它較常規入路肝切除術更符合無瘤原則，對肝臟血流動力學及殘肝功能影響較小[6]。但前入路肝切除手術存在一定的潛在風險，如在分離肝后下腔靜脈前間隙建立肝后隧道過程中容易出現肝靜脈撕裂或誤損傷，可能造成難以控制的出血甚至死亡的嚴重后果；肝分離斷面出血較多時，有時需要阻斷肝下下腔靜脈，可能引起全身血流動力學紊亂，從而影響術后肝功能恢復[7]。為此，本研究結合前入路肝切除手術及 ALPPS 手術各自的優勢和不足，對選擇行 ALPPS 手術治療患者采用前入路肝切除聯合選擇性肝靜脈阻斷技術，以探討其在治療肝右葉巨塊型肝癌中的應用價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集 2017 年 1 月至 2017 年 9 月期間廣西醫科大學第一附屬醫院臨床診斷為乙肝相關性肝右葉巨塊型肝癌并接受 ALPPS 治療的 9 例患者，均為男性；年齡 41～60 歲，平均年齡 48.5 歲。乙肝后肝硬變（肝功能代償期 Child-Pugh A 級）。術前均行相關血液學檢查、肝儲備功能檢查（吲哚菁綠 15 min 清除率均<10%）、CT 血管成像、IQQA 數字化肝臟分析軟件進行體積測定。
9 例患者中有 1 例為右肝和肝 Ⅳ 段存在 2 個巨大腫瘤，其余 8 例為右肝單個巨塊型腫瘤；腫瘤平均直徑為 13.4 cm （4.2～20.0 cm）。有 4 例合并門靜脈癌栓。有 1 例既往接受腹腔鏡肝癌切除手術史（術后 20 個月發現復發），有 1 例術前因腫瘤破裂出血而行肝動脈栓塞治療。患者及家屬術前均簽署手術知情同意書。
1.2 手術方法
1.2.1 ALPPS 第一期手術
患者取仰臥位；反“L”形切口逐層進入腹腔，然后探查腹腔以了解腹腔內有無遠處轉移。術中超聲再次評估腫瘤的部位、大小、數目、毗鄰血管情況及肝靜脈走行，尤其是肝中靜脈和肝左靜脈的解剖位置關系。標記肝實質劈離線（右半肝或擴大右半肝），切除膽囊。解剖第二肝門，分離并顯露出肝右靜脈陷窩，以此作為解剖標志標識肝中靜脈的右側壁；切開肝左靜脈左側壁的冠狀韌帶，將肝左靜脈的左側壁顯露，根據肝中靜脈及肝左靜脈的肝外段解剖情況，采用沙氏鉗阻斷肝中脈或肝中、肝左靜脈的肝外段共干區域，達到選擇性肝靜脈阻斷，以減少后續離斷肝實質過程中肝靜脈出血。解剖第一肝門，游離標記肝右動脈及右肝管；分離門靜脈右支，用血管懸吊帶懸吊，用血管阻斷夾將門靜脈右支阻斷，顯示肝臟缺血平面，排除血管解剖變異后將門靜脈右支予以結扎。采用前入路方式，第一肝門阻斷（阻斷/開放時間：15 min/5 min）或左半肝阻斷（阻斷/開放時間：15 min/5 min），結合選擇性肝靜脈阻斷或離斷肝實質，采用超聲刀或精細鉗夾法離斷肝實質至尾狀葉或腔靜脈平面；創面止血并確認無膽汁滲漏；于劈離面留置腹腔引流管，修剪大網膜，將網膜平分為兩半，分別將其游離并移植到兩側的肝斷面上；關腹。
1.2.2 ALPPS 第二期手術
待評估剩余肝臟體積足夠時進行第二期手術。沿原手術切口進入腹腔，探查腹腔，分離肝斷面粘連。前入路，采取第一肝門阻斷或左半肝阻斷（阻斷/開放時間：15 min/5 min），聯合肝右或中靜脈阻斷；分離出第一肝門的標志，將肝動脈、門靜脈右支及右肝管離斷，亦可采用切割閉合器將膽管離斷；游離并切斷肝短靜脈，懸吊肝右靜脈予以切斷后血管縫線縫合后關閉肝靜脈斷端，或采用切割閉合器將其離斷；分離并切斷肝周圍韌帶，切除病肝，若腫瘤侵犯膈肌則聯合膈肌切除，對缺損面進行直接修復或滌綸補片修補，放置胸腔閉式引流；斷面止血并確認無膽汁滲漏；剩余肝臟留取活檢；放置引流管，關閉腹腔。
1.3 觀察指標
ALPPS 第一期術后第 3、7、14 天進行 CT 影像學評估，運用 IQQA 數字化肝臟分析軟件計算剩余肝臟體積等指標。① 肝臟體積相關觀察指標：手術前、后剩余肝臟體積，手術前、后剩余肝臟體積/體質量，手術前、后剩余肝臟體積/標準肝臟體積，剩余肝臟增長體積，剩余肝臟體積增長率。② 手術觀察指標：手術方式、第一肝門及肝靜脈阻斷情況、手術時間、出血量、輸血量、住院時間。③ 肝硬變的病理分期采用 Ishak 評分[8]、門靜脈癌栓分型采用 VP 分型[9]。④ 術后肝功能采用國際肝臟外科研究小組（ISGLS）評判肝切除術后肝臟功能衰竭分級評判標準[10]。⑤ 術后并發癥依據 Dino-Clavien 標準[11]進行評價統計。術后進行常規隨訪。
2 結果
2.1 術后病理情況
9 例患者中完整實施 ALPPS 手術 6 例，術后病理檢查結果證實為肝細胞肝癌；3 例因 ALPPS 第一期手術后剩余肝臟增長情況不理想未能按計劃行 ALPPS 第二期手術切除而行肝動脈化療栓塞聯合靶向藥物索拉非尼治療。9 例手術患者中肝硬變病理分期 Ishak 評分 5 分者 1 例，6 分者 1 例，7 分者 2 例，9 分者 5 例。有 4 例患者存在門靜脈癌栓（VP 2 級）。9 例患者均未發現淋巴結轉移及衛星灶，6 例行 ALPPS 第二期手術切除患者的外科切緣未見癌累及。
2.2 剩余肝臟體積
本組 9 例患者行 ALPPS 術前平均標準肝臟體積為 1 030.0 cm3（943.9～1 151.0 cm3）。
ALPPS 第一期手術前平均剩余肝臟體積為 376.8 cm3（307.5～483.2 cm3），平均剩余肝臟體積/體質量為 0.59%（0.43%～0.72%），平均剩余肝臟體積/標準肝臟體積為 34.00%（0.27%～0.49%）。
ALPPS 第一期手術后平均剩余肝臟體積為 515.8 cm3（353.9～674.5 cm3），平均剩余肝臟體積/體質量為 0.95%（0.82%～1.10%），平均剩余肝臟體積/標準肝臟體積為 55%（46%～60%），平均剩余肝臟增長體積為 139.1 cm3（46.4～291.6 cm3），平均剩余肝臟體積增長率為 37.8%（15.1%～76.2%）。其中 Ishak 評分為 5 分的 1 例患者剩余肝臟體積增長率為 17.1%，6 分的 1 例患者剩余肝臟體積增長率為 31.9%，7 分的 2 例患者剩余肝臟體積增長率分別為 76.2% 和 41.4%，Ishak 評分為 9 分的 5 例患者剩余肝臟體積增長率為 15.1%～58.4%，平均為 34.8%。
2.3 ALPPS 手術情況
第一期手術：第一肝門阻斷 2 例，左半肝阻斷 7 例；聯合肝中靜脈阻斷 2 例，肝中靜脈及肝左靜脈共干阻斷 5 例，肝左靜脈阻斷 2 例。第一期手術平均手術時間為 322 min（240～387 min），術中平均出血量為 356 mL（200～600 mL），均未輸異體血。
6 例行第二期手術患者中均采用左半肝阻斷，聯合肝右靜脈阻斷 6 例及肝中靜脈阻斷 2 例。右半肝切除者 4 例（均保留肝中靜脈），擴大右半肝（右三葉）切除者 2 例。聯合膈肌切除者 2 例，其中 1 例將膈肌進行直接縫合修補后放置胸腔閉式引流，另 1 例因膈肌缺損面積達 10 cm×4 cm 而采用滌綸補片修復膈肌缺損后放置胸腔閉式引流。6 例行第二期手術者的平均手術時間為 343 min（140～515 min），術中平均出血量為 617 mL（300～1 400 mL），有 1 例術中輸注新鮮冰凍血漿 800 mL、紅細胞 4 U。6 例患者術中均未出現麻醉意外，均行 R0 切除手術。兩期手術的間隔時間為 14～34 d，平均為 20.7 d。
2.4 術后肝功能及并發癥
依據 ISGLS 標準，ALPPS 第一期手術后 9 例患者均未發生肝功能衰竭（A 級），6 例行第二期手術患者未發生肝功能衰竭（A 級）。
依據 Dino-Clavien 術后并發癥分級，ALPPS 第一期手術后Ⅰ級并發癥 9 例（Ⅰ級并發癥包括術后發熱、低鈉血癥、腹水、嘔吐及止痛），無Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級并發癥；第二期手術后Ⅰ級并發癥 4 例（Ⅰ級并發癥包括術后發熱、低鈉血癥、腹水、止痛），Ⅱ級并發癥 2 例（2 例均因術后凝血功能異常輸注血漿）。
2.5 術后隨訪
9 例患者隨訪時間 2～7 個月，平均為 3.8 個月。隨訪期間無患者死亡。有 3 例因剩余肝臟增長情況不理想患者一直堅持隨訪評估，其剩余肝臟增長仍不理想，至今帶瘤生存。
3 討論
3.1 ALPPS 手術
3.1.1 ALPPS 的適應證和禁忌證
ALPPS 作為目前肝臟外科領域研究熱點和難點的新技術，盡管國內外學者爭相發表臨床及相關基礎研究文章，但對于其適應證與禁忌證并無統一、公認的標準。筆者綜合文獻[12-14]后總結并認為 ALPPS 的適應證為：① 若為正常肝臟，則經影像學測定剩余肝臟體積<30% 者；若為異常肝臟（梗阻性黃疸、重度脂肪肝、化療或肝纖維化導致的肝臟病理改變等），則剩余肝臟體積<40% 或剩余肝臟體積/體質量<0.8%。② 結直腸癌肝轉移患者、肝細胞癌或肝內膽管細胞癌患者、神經內分泌胰腺或小腸腫瘤伴肝臟侵犯或轉移患者、肝外膽管癌患者等。③ 無門靜脈主干或主要分支癌栓的肝臟惡性腫瘤患者。禁忌證[12-15]：① 不可切除的原發性腫瘤及肝外轉移患者；② 術前影像學評估剩余肝臟中存在不可切除的腫瘤；③ 重度門靜脈高壓癥患者；④ 不能達到 R0 切除的轉移性肝腫瘤或因其他疾病引起手術高危的患者；⑤全身麻醉高風險患者。對于合并門靜脈癌栓的肝癌患者是否作為 ALPPS 適應證，目前尚未達成統一共識[4]。本組患者中有 4 例合并門靜脈右前支癌栓（VP 2 級），通過門靜脈右支結扎，將癌栓及腫瘤隔離在肝臟右側，跨越肝中靜脈平面進行肝臟實質隔離，再進行第二期右半肝或擴大右半肝（右三葉）切除而清除病灶，術后予以靶向藥物索拉非尼治療，術后隨訪至今未見腫瘤復發。因此，對于合并門靜脈癌栓的肝癌患者實施 ALPPS 的安全性及遠期療效有待臨床病例的進一步積累。
3.1.2 ALPPS 兩期手術之間的間隔時間
對于施行 ALPPS 的患者，目前文獻[3, 12-17]報道兩期手術之間的間隔時間在 7～14 d。本研究中 6 例患者兩期手術之間的平均間隔時間為 20.7 d，長于文獻[3, 16-17]報道，分析其原因主要是由于本組患者的肝硬變普遍較重（肝硬變分級評分 Ishak 評分 9 分者 5 例）腫瘤直徑巨大（平均 13.4 cm），剩余肝臟體積較小，因而增長到安全的肝臟體積所需時間較長。
3.1.3 ALPPS 剩余肝臟再生評估
ALPPS 手術后剩余肝臟增加十分顯著，對于結直腸癌肝轉移的患者，其肝臟本身大多無肝硬變、脂肪肝等病理改變，其剩余肝臟體積增長比例可達 40.0%～160.0%[3, 16-17]。對于合并有肝硬變的原發性肝癌患者，肝硬變不同程度地會影響剩余肝臟體積增長率[18-19]。本組 9 例患者 ALPPS 第一期手術后剩余肝臟體積平均增長率為 37.8%（15.1%～76.2%），低于文獻[3, 16-17]報道；肝硬變 Ishak 評分為 5 分和 6 分的患者剩余肝臟體積增長率低于評分為 7 分和 9 分的患者；此外，同為 9 分的患者其剩余肝臟體積增長率亦明顯不同，全距達到 43.4%。Ishak 評分主要通過炎癥及纖維化兩方面對肝硬變進行量化，然而僅通過不同程度的肝硬變來解釋造成不同剩余肝臟體積的增長率是不充分的。影響肝臟增生的因素，除了肝臟慢性炎癥及纖維化外，還有其他的因素。由于準確預測剩余肝臟的再生能力對于 ALPPS 手術的計劃制訂尤其重要，因此，Ishak 評分是否有效提示術后肝臟再生能力仍需要進一步病例積累，尤其針對乙肝相關性肝癌患者，有必要挖掘更能全面預測并反映剩余肝臟再生情況的評價指標。
3.1.4 ALPPS 的優點和缺點
盡管 ALPPS 具有眾多優點，能夠使得剩余肝臟獲得快速增生，使得以往認為無法切除的腫瘤獲得了切除的機會。但是 ALPPS 的缺點亦很明顯，其缺點包括：① 手術死亡率和并發癥發生率較高。文獻[18-23]報道 ALPPS 并發癥發生率為 15%～64%，死亡率為 6.6%～28.7%。術后嚴重并發癥和死亡原因主要是膽汁漏和腹腔感染。② ALPPS 尚無明確的長期腫瘤治療效果，ALPPS 違背“no touch”的腫瘤外科治療原則，甚至有學者[5]稱之為“all-touch technique”，增加了術中癌細胞擴散的風險。為了進一步提高 ALPPS 的安全性，眾多學者致力于改進經典的 ALPPS 手術。為此，本組病例采用了前入路聯合選擇性肝靜脈阻斷的技術，可以進一步減少對腫瘤的觸碰，減少手術出血、術后膽汁漏等并發癥的發生。
3.2 前入路肝切除手術
3.2.1 前入路肝切除手術的適應證
對于前入路肝切除手術的適應證，目前認為主要適用于腫瘤體積大或腫瘤侵犯腹后壁、右側膈肌、右側腎上腺等且游離肝右葉困難者。Lai 等[24]于 1996 年最早提出了前入路肝切除手術，當時前入路的手術入路為切肝時不完全游離肝臟的狀態下，利用大的直角鉗置入肝后下腔靜脈前方的間隙將肝臟托起，在不過多游離翻轉肝臟的前提下進行肝臟實質離斷和病灶清除。2001 年 Belghiti 等[25]提出了“繞肝提拉法前入路肝切除術”，該手術方式通過止血鉗在肝后與下腔靜脈前的間隙建立“隧道”，并留置吊帶提拉肝臟，完成侵犯膈肌的肝右葉巨塊型肝癌的右半肝切除手術。2006 年 Liu 等[6]首次報道了右半肝大肝癌前入路和傳統入路的前瞻性隨機分組對照研究，認為前入路肝切除術應作為右半肝切除治療大肝癌的首選手術方式。2017 年 Hao 等[26]研究發現，前入路肝切除術可通過減少觸碰腫瘤，減少循環腫瘤細胞，進而改善肝癌患者的預后，延長生存時間。
3.2.2 前入路肝切除手術的局限
前入路肝切除手術存在一定的潛在危險，表現在：① 分離肝實質時，由于事先未能控制肝右、肝中靜脈，若術中出現撕裂或誤損傷時將會導致難以控制的大出血；② 由于未能充分游離肝周韌帶和肝短靜脈（第三肝門），肝分離斷面深且顯露不佳，在分離下腔靜脈、肝短靜脈時往往出血較多，甚至有時需要阻斷肝下下腔靜脈[6]。
3.2.3 預防前入路肝切除手術中出血風險的措施
為避免前入路手術的潛在肝靜脈及下腔靜脈出血風險，避免阻斷下腔靜脈引起的全身血流動力學紊亂，本研究小組在選擇前入路手術的同時采用了選擇性肝靜脈阻斷技術，盡可能減少前入路手術過程中切肝時的出血量，尤其減少肝靜脈返流肝創面出血，不依賴于中心靜脈壓的降低；防止肝靜脈破裂引起的大出血和空氣栓塞；避免盲目不恰當地探查分離肝后-下腔靜脈間隙，建立隧道，引起肝靜脈或下腔靜脈破裂大出血；保證減少肝靜脈出血的同時保持下腔靜脈血流通暢，不會引起嚴重的血流動力學紊亂，使得切肝過程更加仔細從容。安全分離出肝靜脈是手術成功的關鍵，以下解剖位置對于完成選擇性肝靜脈阻斷至關重要：① 腔靜脈陷窩，又稱為肝腔靜脈間隙。肝上腔靜脈、右肝靜脈與共干匯入下腔靜脈右前壁與左前壁之間凹陷部位就是兩者內側壁的分界。② 左中共干與下腔靜脈前壁間隙，剪開肝臟與后腹膜的折返，切斷靜脈韌帶，沿尾狀葉尖部與左中共干之間向右上方分離，此即為共干與下腔靜脈前壁之間的間隙，寬約 1.5 cm。左中靜脈共干分離難點在于尋找到共干與下腔靜脈之間的間隙，此處的結締組織往往較為致密，應先將腹膜切開，分離肝臟與下腔靜脈之間的結締組織，找到左肝靜脈與下腔靜脈的入口處下緣，靜脈韌帶上緣與左肝靜脈后壁之間的間隙，向右上方分離至腔靜脈窩，如果腫瘤壓迫或腔隙狹窄不易分離，則不必勉強分離，此時也可在下腔靜脈窩與左肝靜脈入口左側處用沙氏鉗夾閉共干[27-28]。
本組病例中 ALPPS 第一期手術的術中平均出血量為 356 mL，無異體輸血，未發生肝功能衰竭，僅出現 Dino-ClavienⅠ級并發癥，無Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級并發癥發生；第二期手術的術中平均出血量為 617 mL，輸血者為 1/6，術后發生Ⅰ級并發癥 4 例，Ⅱ級并發癥 2 例。未發生圍手術期死亡情況，均低于文獻報道[18-23]的并發癥發生率（15%～64%）及死亡率（6.6%～28.7%）。此外，膽汁漏作為 ALPPS 術后常見的并發癥，在本組患者中并未出現膽汁漏并發癥，原因在于除了在手術過程中精細離斷肝實質及準確處理遇到的肝蒂分支外，關腹前將大網膜修剪、游離并移植至肝臟隔離面，亦會起到促進肝臟斷面的愈合，達到減少膽汁漏發生的效果。其結果提示，在行 ALPPS 手術過程中采用前入路肝切除聯合選擇性肝靜脈阻斷的方法可有效減少手術中出血，降低患者輸血率，縮短手術時間，降低術后死亡率和并發癥發生率。
ALPPS 的出現使得一部分以往認為無法進行根治性外科切除的肝右葉巨塊型肝癌患者獲得了根治性切除的機會，在 ALPPS 手術過程中采用前入路肝切除聯合選擇性肝靜脈阻斷的方法，進一步減少了手術出血，降低了手術并發癥發生率。但乙肝后肝硬變合并門靜脈癌栓的肝癌患者的 ALPPS 手術遠期生存率和復發率有待進一步觀察。此外，影響剩余肝臟再生的因素有哪些？具體的機制如何？如何準確預測剩余肝臟的再生過程？安全進行 ALPPS 手術的剩余肝臟體積安全值是多少？等這些問題將是我們下一步研究的重點。
外科手術切除是巨塊型肝細胞癌（以下簡稱肝癌）的根治性治療措施，但由于需行較大范圍的肝臟切除，患者可能因剩余肝臟組織較少而導致術后肝功能衰竭，成為限制巨塊型肝癌根治性切除的主要原因[1]。目前認為，剩余肝臟體積/標準肝臟體積<25%（正常肝臟）、<40%（肝硬變及其他病理改變肝臟）或剩余肝臟體積/體質量<0.5%（正常肝臟）、<0.8%（肝硬變及其他病理改變肝臟）則是術后發生肝功能衰竭風險性較大的影響因素[2]。聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）于 2012 年由德國外科醫生 Schnitzbauer 等[3]率先以文獻報道，為一種計劃性二期肝切除手術，給部分晚期或巨塊型肝癌患者提供了一種新的根治性方法。隨后 ALPPS 成為肝癌治療的一種新手術方式逐漸成為肝臟外科聚焦的熱點，甚至被認為是肝臟外科手術史發展的一個里程碑式手術方法[4]。ALPPS 最大優點是快速促進剩余肝臟增生而獲得安全比例的剩余肝臟體積，得以將腫瘤切除；然而 ALPPS 仍是一個手術并發癥發生率及死亡率較高的手術，其違背“no touch”的腫瘤外科原則，且尚未有術后明確的長期治療效果的報道，理論上還可能增加術中癌細胞擴散的風險[5]。前入路肝切除手術，又稱為原位肝切除，是指在肝切除過程中首先將入肝血流阻斷并離斷入肝血管，然后再完全離斷肝實質，最后游離肝周韌帶并移除標本，它較常規入路肝切除術更符合無瘤原則，對肝臟血流動力學及殘肝功能影響較小[6]。但前入路肝切除手術存在一定的潛在風險，如在分離肝后下腔靜脈前間隙建立肝后隧道過程中容易出現肝靜脈撕裂或誤損傷，可能造成難以控制的出血甚至死亡的嚴重后果；肝分離斷面出血較多時，有時需要阻斷肝下下腔靜脈，可能引起全身血流動力學紊亂，從而影響術后肝功能恢復[7]。為此，本研究結合前入路肝切除手術及 ALPPS 手術各自的優勢和不足，對選擇行 ALPPS 手術治療患者采用前入路肝切除聯合選擇性肝靜脈阻斷技術，以探討其在治療肝右葉巨塊型肝癌中的應用價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集 2017 年 1 月至 2017 年 9 月期間廣西醫科大學第一附屬醫院臨床診斷為乙肝相關性肝右葉巨塊型肝癌并接受 ALPPS 治療的 9 例患者，均為男性；年齡 41～60 歲，平均年齡 48.5 歲。乙肝后肝硬變（肝功能代償期 Child-Pugh A 級）。術前均行相關血液學檢查、肝儲備功能檢查（吲哚菁綠 15 min 清除率均<10%）、CT 血管成像、IQQA 數字化肝臟分析軟件進行體積測定。
9 例患者中有 1 例為右肝和肝 Ⅳ 段存在 2 個巨大腫瘤，其余 8 例為右肝單個巨塊型腫瘤；腫瘤平均直徑為 13.4 cm （4.2～20.0 cm）。有 4 例合并門靜脈癌栓。有 1 例既往接受腹腔鏡肝癌切除手術史（術后 20 個月發現復發），有 1 例術前因腫瘤破裂出血而行肝動脈栓塞治療。患者及家屬術前均簽署手術知情同意書。
1.2 手術方法
1.2.1 ALPPS 第一期手術
患者取仰臥位；反“L”形切口逐層進入腹腔，然后探查腹腔以了解腹腔內有無遠處轉移。術中超聲再次評估腫瘤的部位、大小、數目、毗鄰血管情況及肝靜脈走行，尤其是肝中靜脈和肝左靜脈的解剖位置關系。標記肝實質劈離線（右半肝或擴大右半肝），切除膽囊。解剖第二肝門，分離并顯露出肝右靜脈陷窩，以此作為解剖標志標識肝中靜脈的右側壁；切開肝左靜脈左側壁的冠狀韌帶，將肝左靜脈的左側壁顯露，根據肝中靜脈及肝左靜脈的肝外段解剖情況，采用沙氏鉗阻斷肝中脈或肝中、肝左靜脈的肝外段共干區域，達到選擇性肝靜脈阻斷，以減少后續離斷肝實質過程中肝靜脈出血。解剖第一肝門，游離標記肝右動脈及右肝管；分離門靜脈右支，用血管懸吊帶懸吊，用血管阻斷夾將門靜脈右支阻斷，顯示肝臟缺血平面，排除血管解剖變異后將門靜脈右支予以結扎。采用前入路方式，第一肝門阻斷（阻斷/開放時間：15 min/5 min）或左半肝阻斷（阻斷/開放時間：15 min/5 min），結合選擇性肝靜脈阻斷或離斷肝實質，采用超聲刀或精細鉗夾法離斷肝實質至尾狀葉或腔靜脈平面；創面止血并確認無膽汁滲漏；于劈離面留置腹腔引流管，修剪大網膜，將網膜平分為兩半，分別將其游離并移植到兩側的肝斷面上；關腹。
1.2.2 ALPPS 第二期手術
待評估剩余肝臟體積足夠時進行第二期手術。沿原手術切口進入腹腔，探查腹腔，分離肝斷面粘連。前入路，采取第一肝門阻斷或左半肝阻斷（阻斷/開放時間：15 min/5 min），聯合肝右或中靜脈阻斷；分離出第一肝門的標志，將肝動脈、門靜脈右支及右肝管離斷，亦可采用切割閉合器將膽管離斷；游離并切斷肝短靜脈，懸吊肝右靜脈予以切斷后血管縫線縫合后關閉肝靜脈斷端，或采用切割閉合器將其離斷；分離并切斷肝周圍韌帶，切除病肝，若腫瘤侵犯膈肌則聯合膈肌切除，對缺損面進行直接修復或滌綸補片修補，放置胸腔閉式引流；斷面止血并確認無膽汁滲漏；剩余肝臟留取活檢；放置引流管，關閉腹腔。
1.3 觀察指標
ALPPS 第一期術后第 3、7、14 天進行 CT 影像學評估，運用 IQQA 數字化肝臟分析軟件計算剩余肝臟體積等指標。① 肝臟體積相關觀察指標：手術前、后剩余肝臟體積，手術前、后剩余肝臟體積/體質量，手術前、后剩余肝臟體積/標準肝臟體積，剩余肝臟增長體積，剩余肝臟體積增長率。② 手術觀察指標：手術方式、第一肝門及肝靜脈阻斷情況、手術時間、出血量、輸血量、住院時間。③ 肝硬變的病理分期采用 Ishak 評分[8]、門靜脈癌栓分型采用 VP 分型[9]。④ 術后肝功能采用國際肝臟外科研究小組（ISGLS）評判肝切除術后肝臟功能衰竭分級評判標準[10]。⑤ 術后并發癥依據 Dino-Clavien 標準[11]進行評價統計。術后進行常規隨訪。
2 結果
2.1 術后病理情況
9 例患者中完整實施 ALPPS 手術 6 例，術后病理檢查結果證實為肝細胞肝癌；3 例因 ALPPS 第一期手術后剩余肝臟增長情況不理想未能按計劃行 ALPPS 第二期手術切除而行肝動脈化療栓塞聯合靶向藥物索拉非尼治療。9 例手術患者中肝硬變病理分期 Ishak 評分 5 分者 1 例，6 分者 1 例，7 分者 2 例，9 分者 5 例。有 4 例患者存在門靜脈癌栓（VP 2 級）。9 例患者均未發現淋巴結轉移及衛星灶，6 例行 ALPPS 第二期手術切除患者的外科切緣未見癌累及。
2.2 剩余肝臟體積
本組 9 例患者行 ALPPS 術前平均標準肝臟體積為 1 030.0 cm3（943.9～1 151.0 cm3）。
ALPPS 第一期手術前平均剩余肝臟體積為 376.8 cm3（307.5～483.2 cm3），平均剩余肝臟體積/體質量為 0.59%（0.43%～0.72%），平均剩余肝臟體積/標準肝臟體積為 34.00%（0.27%～0.49%）。
ALPPS 第一期手術后平均剩余肝臟體積為 515.8 cm3（353.9～674.5 cm3），平均剩余肝臟體積/體質量為 0.95%（0.82%～1.10%），平均剩余肝臟體積/標準肝臟體積為 55%（46%～60%），平均剩余肝臟增長體積為 139.1 cm3（46.4～291.6 cm3），平均剩余肝臟體積增長率為 37.8%（15.1%～76.2%）。其中 Ishak 評分為 5 分的 1 例患者剩余肝臟體積增長率為 17.1%，6 分的 1 例患者剩余肝臟體積增長率為 31.9%，7 分的 2 例患者剩余肝臟體積增長率分別為 76.2% 和 41.4%，Ishak 評分為 9 分的 5 例患者剩余肝臟體積增長率為 15.1%～58.4%，平均為 34.8%。
2.3 ALPPS 手術情況
第一期手術：第一肝門阻斷 2 例，左半肝阻斷 7 例；聯合肝中靜脈阻斷 2 例，肝中靜脈及肝左靜脈共干阻斷 5 例，肝左靜脈阻斷 2 例。第一期手術平均手術時間為 322 min（240～387 min），術中平均出血量為 356 mL（200～600 mL），均未輸異體血。
6 例行第二期手術患者中均采用左半肝阻斷，聯合肝右靜脈阻斷 6 例及肝中靜脈阻斷 2 例。右半肝切除者 4 例（均保留肝中靜脈），擴大右半肝（右三葉）切除者 2 例。聯合膈肌切除者 2 例，其中 1 例將膈肌進行直接縫合修補后放置胸腔閉式引流，另 1 例因膈肌缺損面積達 10 cm×4 cm 而采用滌綸補片修復膈肌缺損后放置胸腔閉式引流。6 例行第二期手術者的平均手術時間為 343 min（140～515 min），術中平均出血量為 617 mL（300～1 400 mL），有 1 例術中輸注新鮮冰凍血漿 800 mL、紅細胞 4 U。6 例患者術中均未出現麻醉意外，均行 R0 切除手術。兩期手術的間隔時間為 14～34 d，平均為 20.7 d。
2.4 術后肝功能及并發癥
依據 ISGLS 標準，ALPPS 第一期手術后 9 例患者均未發生肝功能衰竭（A 級），6 例行第二期手術患者未發生肝功能衰竭（A 級）。
依據 Dino-Clavien 術后并發癥分級，ALPPS 第一期手術后Ⅰ級并發癥 9 例（Ⅰ級并發癥包括術后發熱、低鈉血癥、腹水、嘔吐及止痛），無Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級并發癥；第二期手術后Ⅰ級并發癥 4 例（Ⅰ級并發癥包括術后發熱、低鈉血癥、腹水、止痛），Ⅱ級并發癥 2 例（2 例均因術后凝血功能異常輸注血漿）。
2.5 術后隨訪
9 例患者隨訪時間 2～7 個月，平均為 3.8 個月。隨訪期間無患者死亡。有 3 例因剩余肝臟增長情況不理想患者一直堅持隨訪評估，其剩余肝臟增長仍不理想，至今帶瘤生存。
3 討論
3.1 ALPPS 手術
3.1.1 ALPPS 的適應證和禁忌證
ALPPS 作為目前肝臟外科領域研究熱點和難點的新技術，盡管國內外學者爭相發表臨床及相關基礎研究文章，但對于其適應證與禁忌證并無統一、公認的標準。筆者綜合文獻[12-14]后總結并認為 ALPPS 的適應證為：① 若為正常肝臟，則經影像學測定剩余肝臟體積<30% 者；若為異常肝臟（梗阻性黃疸、重度脂肪肝、化療或肝纖維化導致的肝臟病理改變等），則剩余肝臟體積<40% 或剩余肝臟體積/體質量<0.8%。② 結直腸癌肝轉移患者、肝細胞癌或肝內膽管細胞癌患者、神經內分泌胰腺或小腸腫瘤伴肝臟侵犯或轉移患者、肝外膽管癌患者等。③ 無門靜脈主干或主要分支癌栓的肝臟惡性腫瘤患者。禁忌證[12-15]：① 不可切除的原發性腫瘤及肝外轉移患者；② 術前影像學評估剩余肝臟中存在不可切除的腫瘤；③ 重度門靜脈高壓癥患者；④ 不能達到 R0 切除的轉移性肝腫瘤或因其他疾病引起手術高危的患者；⑤全身麻醉高風險患者。對于合并門靜脈癌栓的肝癌患者是否作為 ALPPS 適應證，目前尚未達成統一共識[4]。本組患者中有 4 例合并門靜脈右前支癌栓（VP 2 級），通過門靜脈右支結扎，將癌栓及腫瘤隔離在肝臟右側，跨越肝中靜脈平面進行肝臟實質隔離，再進行第二期右半肝或擴大右半肝（右三葉）切除而清除病灶，術后予以靶向藥物索拉非尼治療，術后隨訪至今未見腫瘤復發。因此，對于合并門靜脈癌栓的肝癌患者實施 ALPPS 的安全性及遠期療效有待臨床病例的進一步積累。
3.1.2 ALPPS 兩期手術之間的間隔時間
對于施行 ALPPS 的患者，目前文獻[3, 12-17]報道兩期手術之間的間隔時間在 7～14 d。本研究中 6 例患者兩期手術之間的平均間隔時間為 20.7 d，長于文獻[3, 16-17]報道，分析其原因主要是由于本組患者的肝硬變普遍較重（肝硬變分級評分 Ishak 評分 9 分者 5 例）腫瘤直徑巨大（平均 13.4 cm），剩余肝臟體積較小，因而增長到安全的肝臟體積所需時間較長。
3.1.3 ALPPS 剩余肝臟再生評估
ALPPS 手術后剩余肝臟增加十分顯著，對于結直腸癌肝轉移的患者，其肝臟本身大多無肝硬變、脂肪肝等病理改變，其剩余肝臟體積增長比例可達 40.0%～160.0%[3, 16-17]。對于合并有肝硬變的原發性肝癌患者，肝硬變不同程度地會影響剩余肝臟體積增長率[18-19]。本組 9 例患者 ALPPS 第一期手術后剩余肝臟體積平均增長率為 37.8%（15.1%～76.2%），低于文獻[3, 16-17]報道；肝硬變 Ishak 評分為 5 分和 6 分的患者剩余肝臟體積增長率低于評分為 7 分和 9 分的患者；此外，同為 9 分的患者其剩余肝臟體積增長率亦明顯不同，全距達到 43.4%。Ishak 評分主要通過炎癥及纖維化兩方面對肝硬變進行量化，然而僅通過不同程度的肝硬變來解釋造成不同剩余肝臟體積的增長率是不充分的。影響肝臟增生的因素，除了肝臟慢性炎癥及纖維化外，還有其他的因素。由于準確預測剩余肝臟的再生能力對于 ALPPS 手術的計劃制訂尤其重要，因此，Ishak 評分是否有效提示術后肝臟再生能力仍需要進一步病例積累，尤其針對乙肝相關性肝癌患者，有必要挖掘更能全面預測并反映剩余肝臟再生情況的評價指標。
3.1.4 ALPPS 的優點和缺點
盡管 ALPPS 具有眾多優點，能夠使得剩余肝臟獲得快速增生，使得以往認為無法切除的腫瘤獲得了切除的機會。但是 ALPPS 的缺點亦很明顯，其缺點包括：① 手術死亡率和并發癥發生率較高。文獻[18-23]報道 ALPPS 并發癥發生率為 15%～64%，死亡率為 6.6%～28.7%。術后嚴重并發癥和死亡原因主要是膽汁漏和腹腔感染。② ALPPS 尚無明確的長期腫瘤治療效果，ALPPS 違背“no touch”的腫瘤外科治療原則，甚至有學者[5]稱之為“all-touch technique”，增加了術中癌細胞擴散的風險。為了進一步提高 ALPPS 的安全性，眾多學者致力于改進經典的 ALPPS 手術。為此，本組病例采用了前入路聯合選擇性肝靜脈阻斷的技術，可以進一步減少對腫瘤的觸碰，減少手術出血、術后膽汁漏等并發癥的發生。
3.2 前入路肝切除手術
3.2.1 前入路肝切除手術的適應證
對于前入路肝切除手術的適應證，目前認為主要適用于腫瘤體積大或腫瘤侵犯腹后壁、右側膈肌、右側腎上腺等且游離肝右葉困難者。Lai 等[24]于 1996 年最早提出了前入路肝切除手術，當時前入路的手術入路為切肝時不完全游離肝臟的狀態下，利用大的直角鉗置入肝后下腔靜脈前方的間隙將肝臟托起，在不過多游離翻轉肝臟的前提下進行肝臟實質離斷和病灶清除。2001 年 Belghiti 等[25]提出了“繞肝提拉法前入路肝切除術”，該手術方式通過止血鉗在肝后與下腔靜脈前的間隙建立“隧道”，并留置吊帶提拉肝臟，完成侵犯膈肌的肝右葉巨塊型肝癌的右半肝切除手術。2006 年 Liu 等[6]首次報道了右半肝大肝癌前入路和傳統入路的前瞻性隨機分組對照研究，認為前入路肝切除術應作為右半肝切除治療大肝癌的首選手術方式。2017 年 Hao 等[26]研究發現，前入路肝切除術可通過減少觸碰腫瘤，減少循環腫瘤細胞，進而改善肝癌患者的預后，延長生存時間。
3.2.2 前入路肝切除手術的局限
前入路肝切除手術存在一定的潛在危險，表現在：① 分離肝實質時，由于事先未能控制肝右、肝中靜脈，若術中出現撕裂或誤損傷時將會導致難以控制的大出血；② 由于未能充分游離肝周韌帶和肝短靜脈（第三肝門），肝分離斷面深且顯露不佳，在分離下腔靜脈、肝短靜脈時往往出血較多，甚至有時需要阻斷肝下下腔靜脈[6]。
3.2.3 預防前入路肝切除手術中出血風險的措施
為避免前入路手術的潛在肝靜脈及下腔靜脈出血風險，避免阻斷下腔靜脈引起的全身血流動力學紊亂，本研究小組在選擇前入路手術的同時采用了選擇性肝靜脈阻斷技術，盡可能減少前入路手術過程中切肝時的出血量，尤其減少肝靜脈返流肝創面出血，不依賴于中心靜脈壓的降低；防止肝靜脈破裂引起的大出血和空氣栓塞；避免盲目不恰當地探查分離肝后-下腔靜脈間隙，建立隧道，引起肝靜脈或下腔靜脈破裂大出血；保證減少肝靜脈出血的同時保持下腔靜脈血流通暢，不會引起嚴重的血流動力學紊亂，使得切肝過程更加仔細從容。安全分離出肝靜脈是手術成功的關鍵，以下解剖位置對于完成選擇性肝靜脈阻斷至關重要：① 腔靜脈陷窩，又稱為肝腔靜脈間隙。肝上腔靜脈、右肝靜脈與共干匯入下腔靜脈右前壁與左前壁之間凹陷部位就是兩者內側壁的分界。② 左中共干與下腔靜脈前壁間隙，剪開肝臟與后腹膜的折返，切斷靜脈韌帶，沿尾狀葉尖部與左中共干之間向右上方分離，此即為共干與下腔靜脈前壁之間的間隙，寬約 1.5 cm。左中靜脈共干分離難點在于尋找到共干與下腔靜脈之間的間隙，此處的結締組織往往較為致密，應先將腹膜切開，分離肝臟與下腔靜脈之間的結締組織，找到左肝靜脈與下腔靜脈的入口處下緣，靜脈韌帶上緣與左肝靜脈后壁之間的間隙，向右上方分離至腔靜脈窩，如果腫瘤壓迫或腔隙狹窄不易分離，則不必勉強分離，此時也可在下腔靜脈窩與左肝靜脈入口左側處用沙氏鉗夾閉共干[27-28]。
本組病例中 ALPPS 第一期手術的術中平均出血量為 356 mL，無異體輸血，未發生肝功能衰竭，僅出現 Dino-ClavienⅠ級并發癥，無Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級并發癥發生；第二期手術的術中平均出血量為 617 mL，輸血者為 1/6，術后發生Ⅰ級并發癥 4 例，Ⅱ級并發癥 2 例。未發生圍手術期死亡情況，均低于文獻報道[18-23]的并發癥發生率（15%～64%）及死亡率（6.6%～28.7%）。此外，膽汁漏作為 ALPPS 術后常見的并發癥，在本組患者中并未出現膽汁漏并發癥，原因在于除了在手術過程中精細離斷肝實質及準確處理遇到的肝蒂分支外，關腹前將大網膜修剪、游離并移植至肝臟隔離面，亦會起到促進肝臟斷面的愈合，達到減少膽汁漏發生的效果。其結果提示，在行 ALPPS 手術過程中采用前入路肝切除聯合選擇性肝靜脈阻斷的方法可有效減少手術中出血，降低患者輸血率，縮短手術時間，降低術后死亡率和并發癥發生率。
ALPPS 的出現使得一部分以往認為無法進行根治性外科切除的肝右葉巨塊型肝癌患者獲得了根治性切除的機會，在 ALPPS 手術過程中采用前入路肝切除聯合選擇性肝靜脈阻斷的方法，進一步減少了手術出血，降低了手術并發癥發生率。但乙肝后肝硬變合并門靜脈癌栓的肝癌患者的 ALPPS 手術遠期生存率和復發率有待進一步觀察。此外，影響剩余肝臟再生的因素有哪些？具體的機制如何？如何準確預測剩余肝臟的再生過程？安全進行 ALPPS 手術的剩余肝臟體積安全值是多少？等這些問題將是我們下一步研究的重點。