引用本文： 張浩, 俞小炯. 41 例混合型肝癌的臨床特征與預后分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(3): 301-306. doi: 10.7507/1007-9424.201710030 復制
混合型肝癌（combined hepatocellular cholangiocarcinoma，CHCC）是一種罕見的原發于肝臟的惡性腫瘤，兼具肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和膽管細胞癌（cholangiocarcinoma，CC）的成分[1-3]。1949 年，Allen 等[1]首先對該疾病給予了定義和分型；1985 年，Goodman 等[4]在 Allen 分型基礎上進行了改良分型；2006 年，Libbrecht[5]也提出了 CHCC 的三分型。 2010 年，世界衛生組織（WHO）發布了 CHCC 最新版定義和分型[6]，成為肝膽外科醫生廣泛接受的分型標準。因為 CHCC 臨床病例較罕見，分型不統一，對其臨床特征研究的文獻相對較少且無一致性。因此，筆者收集了近年來筆者所在醫院診治的 CHCC 病例 41 例，按照 WHO 分型標準，探討 CHCC 的臨床特征及其治療策略。
1 資料與方法
1.1 研究對象與診斷標準
本研究為回顧性研究，收集 2007 年 1 月至 2017 年 1 月期間筆者所在醫院收治的原發性肝癌病例 1 725 例，其中臨床診斷為 CHCC 患者 59 例，其所占比例為 3.4%。本組病例的病理診斷依據為 2010 年 WHO 制定的診斷標準[6]：患者同一部位腫瘤必須同時含有肝細胞癌成分和膽管細胞癌成分；肝細胞癌腫瘤細胞呈小梁狀，片狀分布，癌巢間可有纖維分隔，胞漿嗜酸性，伴或不伴膽汁產生；膽管細胞癌腫瘤細胞呈管狀排列，核異型，間質纖維組織增生明顯；免疫組化染色，前者 Glypcian-3 陽性和（或）Hepatocyte 陽性，后者 CK7 陽性和（或）CK19 陽性。依據 2010 年 WHO 對 CHCC 的分型標準[6]分為經典型和干細胞型，后者又分為 3 個亞型即典型型、中間細胞型和細膽管細胞型。
1.2 納入標準
本研究的納入標準為：① 病理學改變符合 2010 年 WHO 關于 CHCC 定義標準；② 患者術后 30 d 內影像學及血清學檢查未提示復發；③ 患者手術前未接受過任何介入及放、化療等治療。排除標準: ① 患者僅行穿刺活檢未行根治性切除；② 患者同時伴發其他類型腫瘤。根治性切除定義為：術中完整切除腫瘤，不伴下腔靜脈癌栓及遠處轉移，術后病理學檢查證實切緣陰性，無癌組織殘留。
1.3 治療
按照本研究的納入標準，59 例臨床診斷為 CHCC 患者中，排除 14 例活檢未行根治性切除病例、1 例伴發乳腺癌病例及 3 例不符合 2010 年 WHO 病理學標準病例，最終實際納入分析 41 例。按照分型標準，41 例中屬于經典型 12 例，干細胞型 29 例（典型型 3 例，中間細胞型 17 例，細膽管細胞型 9 例）。該組 41 例患者均在全麻下行肝臟腫瘤根治性切除術，術中采用全肝或半肝阻斷，依據腫瘤部位、大小及患者肝功能情況，行解剖性肝切除或不規則肝切除術；伴有淋巴結異常腫大者，行腫大淋巴結清掃及肝十二指腸韌帶骨骼化清掃。41 例患者中行肝段或局部肝切除 8 例，左肝外葉切除 5 例，左半肝切除 6 例，左三葉切除 2 例，肝中葉切除 3 例，右肝前葉切除 2 例，右肝后葉切除 3 例，右半肝切除 6 例，左半肝加尾葉切除 1 例，右肝后葉加 V 段切除 1 例，肝移植 4 例。手術切除方式按照 Garancini 等[7]標準進行區分：巨量肝切除（切除肝臟組織超過 2 段以上）、小量肝切除（邊緣部分肝切除或切除肝臟組織包括但不超過 2 段）和肝移植。本組病例術后常規 2～4 d 拔除引流管，肝功能均在術后第 ５ 天～第 10 天恢復正常；術后住院時間 6～12 d，中位住院時間 8 d。無術后大出血、肝功能衰竭等嚴重并發癥發生。術后按照 AJCC 癌癥分期手冊[8]第 6 版對腫瘤進行分期。
1.4 隨訪
本組病例均采用門診隨訪和電話隨訪結合方式，隨訪時間為 1～30 個月，中位隨訪時間為 13 個月。腫瘤復發時間以增強 CT 或 MRI 診斷時間為準；記錄復發病例的再次治療方式。隨訪截止時間為 2017 年 1 月 31 日。
1.5 分析指標
1.5.1 一般資料分析
分析本組 41 例 CHCC 病例的臨床相關資料，包括：肝炎病史，飲酒史，腫瘤家族史；增強 CT 和（或）MRI 結果；術前肝功能分級（基于 Child-Pugh 分級）；治療方式及效果。
1.5.2 危險因素分析
分析本組 41 例 CHCC 病例術后 1 年累積無病生存率（disease-free survival，DFS）、總體生存率（overall survival，OS）和相關危險因素。患者因素包括：年齡、性別、感染乙肝/丙肝、肝硬變、AFP 和 CA19-9 水平以及肝功 Child-Pugh 分級。腫瘤因素包括：腫瘤個數與直徑總和、衛星灶、淋巴結受侵、門靜脈及膽管等大脈管浸潤、手術切除方式、脈管癌栓和腫瘤 AJCC 分期。年齡以 60 歲為界限，AFP≥200 μg/L 為異常增高，CA19-9≥40 U/L 為異常增高。
1.6 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計軟件，生存分析以 Kaplan-Meier 法計算，生存曲線比較采用 Log-rank 檢驗。先對無瘤生存率和總體生存率相關的臨床及病理因素進行單因素分析，再將 P≤0.1 的相關因素納入 COX 回歸模型，進行預后的相關危險因素分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料特征
本組 41 例患者年齡在 35～78 歲之間，中位年齡 52 歲。其中男 30 例（73.2%），女 11 例（26.8%）；肝炎病毒（乙肝/丙肝）感染者 25 例（61.0%），伴肝硬變 15 例（36.6%）；術前 AFP≥200 μg/L 者 22 例（53.7%），CA19-9≥40 U/L 者 18 例（43.9%），二者均升高的有 15 例（36.6%）；腫瘤數為單個的患者 31 例（75.6%），多發者 10 例（24.4%）；腫瘤直徑之和≥5 cm 者 30 例（73.2%）；術前肝功能 Child-Pugh 分期 A 級 37 例（90.2%），B 級 4 例（9.8%）。
2.2 手術及病理學特征
本組 41 例 CHCC 病例按照 WHO 分型標準，屬于經典型 12 例（29.3%）和干細胞型 29 例（70.7%）；干細胞型中屬于典型型 3 例（10.4%）、中間細胞型 17 例（58.6%）和細膽管細胞型 9 例（31.0%），均順利完成根治性肝切除術。 有 21 例患者行腫大淋巴結清掃，其中 7 例的腫大淋巴結術后病理學檢查提示有腫瘤細胞浸潤。有 24 例患者同期行膽囊切除術。 41 例患者中，行巨量肝切除 19 例（46.3%），小量肝切除 18 例（43.9%），肝移植 4 例（9.8%）。伴門靜脈/膽管受侵者 13 例（31.7%）。
術后病理學檢查結果：脈管癌栓陽性者 16 例（39.0%），具有周圍衛星灶病例 11 例（26.8%）。 免疫組化檢測結果：CK7 陽性 21 例（51.2%），CK19 陽性 28 例（68.3%），Glypcian-3 陽性 27 例（65.9%），Hepatocyte 陽性 31 例（75.6%）；32 例（78.0%）兼具 CK7 和（或）CK19 與 Glypcian-3 和（或）Hepatocyte 陽性；AJCC 分期[8]為Ⅰ期 12 例，Ⅱ期 13 例，Ⅲ期 9 例，Ⅳ期 7 例，分別占 29.2%、31.7%、22.0% 和 17.1%。
2.3 預后
本組 41 例患者中獲隨訪 37 例（90.2%），隨訪時間為 1～30 個月，中位隨訪時間為 13 個月；4 例（9.8%）失訪。隨訪期間出現肝內復發或轉移者 36 例（87.8%），采取一種或多種治療方式予以治療，包括再次手術、介入、微波消融、化療等。隨訪期間死亡 19 例（46.3%），其中 16 例術后 4～30 個月因肝癌復發、并發多器官功能衰竭死亡；2 例術后 1 個月左右死于重度肺部感染，1 例術后 7 個月死于心腦血管意外。至隨訪截止時間仍存活者 18 例（43.9%）。 經 Kaplan-Meier 生存分析，41 例 CHCC 患者術后 1 年累積 DFS 為 49.6%，平均無病生存時間為 15.74 個月；術后 1 年累積 OS 為 68.3%，平均總生存時間為 18.67 個月（圖 1）。
圖1
示 41 例 CHCC 患者術后的生存曲線
a：累積 DFS；b：累積 OS
2.4 CHCC患者預后影響因素分析結果
單因素分析結果顯示：淋巴結受侵是影響 CHCC 患者術后 DFS 和 OS 的不良因素；腫瘤直徑總和是影響患者術后 DFS 的不良因素（表 1）。按照 P≤0.1 將腫瘤直徑總和及淋巴結受侵納入 COX 回歸模型，對影響 DFS 因素進行分析，結果未提示有影響 DFS 的獨立危險因素（表 2）。同樣，將肝功 Child-Pugh 分級、腫瘤直徑總和及淋巴結受侵納入 COX 回歸模型對影響 OS 因素進行分析，結果顯示：淋巴結受侵是影響患者 OS 的獨立危險因素（表 3）。
表1
41 例 CHCC 患者預后影響因素的單因素分析結果
表2
41 例 CHCC 患者的 DFS 影響因素的多因素分析結果
表3
41 例 CHCC 患者的 OS 影響因素的多因素分析結果
3 討論
CHCC 作為一種少見的原發性肝癌類型，對其具體定義及分型標準不一。1949 年，Allen 等[1]將 CHCC 分為三型：A 型（雙腫瘤型），肝細胞癌和膽管細胞癌在同一肝臟不同部位，之間為正常肝臟；B 型（連接型）：肝細胞癌和膽管細胞癌在肝臟同一部位，瘤體相鄰并存在移行過渡區；C 型：肝細胞癌和膽管細胞癌在肝臟同一瘤體內混雜生長。而 1985 年，Goodman 等[4]在 Allen 分型的基礎上進行了改良，分為 Ⅰ 型（碰撞型）、Ⅱ 型（移行型）、Ⅲ 型（纖維板層樣型）。2006 年，Libbrecht 等[5] 也將 CHCC 分為三型，即碰撞型、移行型和中間型（完全由分化不成熟的中間型腫瘤細胞組成）。 2010 年，WHO 發布了 CHCC 最新版定義和分型[6]，分為經典型和干細胞型，后者又分為典型型、中間細胞型和細膽管細胞型。 因為分型不統一，造成 CHCC 發病率文獻報道的差異較大，其發病率占所有原發性肝癌的 0.4％～14.2％[1, 9-11]。2007 年 1 月至 2017 年 1 月期間筆者所在醫院共收治原發性肝癌 1 725 例，其中臨床診斷為 CHCC 者 59 例，其所占比例為 3.4%。但實際按照 WHO 標準排除 Allen 分型 A 型患者 3 例后，最終為 56 例，其發生率為 3.2%，與 Park 等[12]研究類似。按照該分型標準，本組病例的單因素分析結果顯示，不同病理亞型患者術后的 DFS 和 OS 差異無統計學意義。
因為 CHCC 臨床發生率低，分型不統一，文獻報道 CHCC 臨床特征不一[13]。本研究發現：術前 AFP 和 CA19-9 水平均升高的病例占總體的 36.6%； 同時，術后免疫組化檢測結果發現，CK7 和（或）CK19 與 Glypcian-3 和（或）Hepatocyte 染色均為陽性病例占 78.0%，提示這部分 CHCC 患者腫瘤組織中，肝細胞癌成分和膽管細胞癌成分都有充分的表達，分泌出各自特異的蛋白質，表現出 AFP 和 CA19-9 均呈陽性，其臨床特征兼具肝細胞癌和膽管細胞癌的特點[7, 14-16]。 而 AFP 和 CA19-9 水平能夠反映 CHCC 腫瘤組織成分的組織學比例。 AFP 較高，則肝細胞癌占主導，臨床表現就傾向于肝細胞癌；CA19-9 高，則膽管細胞癌占主導，臨床表現傾向于膽管細胞癌[17]。因此，當肝細胞癌成分占優勢的時候，CHCC 可能更多表達肝細胞癌的特點，Glypcian-3 和（或）Hepatocyte 染色陽性率增高，AFP 升高比例增大，臨床表現也更類似于肝細胞癌[18] ；反之，則類似膽管細胞癌[10]。正因為 CHCC 含有能夠表達兩種腫瘤特征的細胞成分，依據主導成分的不同而具有不同的臨床特征，可能是導致文獻報道臨床特征不一的主要原因之一。
因 CHCC 術前確診率較低，因此許多 CHCC 病例被誤診為肝細胞癌，術中沒有對淋巴結進行清掃，導致這部分患者術后轉移或復發率較高[19]。本研究發現，淋巴結受侵是影響 CHCC 患者總體生存的獨立危險因素，這也和張捷等[20]的研究結論一致。雖然大部分學者[15-16, 21]認為，即使對 CHCC 患者行根治性切除，其預后都遠遠差于肝細胞癌或膽管細胞癌。但應該考慮到，因為 CHCC 術前確診困難，術中可能殘留潛在的受侵淋巴結，未做到真正意義上的根治性切除，從而導致這樣的結論。因此，對 CHCC 的術前確診，顯得尤為重要。 Ijichi 等[22]嘗試用 PET-CT 術前確診 CHCC 疑似患者，但更經濟實用的仍然是腫瘤標志物檢測的初步篩選。如果術前檢查 AFP 和 CA19-9 都升高的疑似原發性肝癌患者，要高度懷疑 CHCC 可能，如果診斷確實有困難，活檢或許是最好的選擇[23]。
本組病例采用巨量肝切除、小量肝切除和肝移植 3 種手術方式，3 種術式患者分別占 46.3%、43.9% 和 9.8%。單因素分析結果顯示，3 種手術方式對患者術后的 DFS 和 OS 影響的差異無統計學意義，這與 Garancini 等[7]的結論一致。 但多數學者[7, 17, 24]認為：對于 CHCC 患者，行肝移植的預后比肝細胞癌差，略好于膽管細胞癌，治療效果沒有優勢。而供體短缺的現狀，更應該將優質供體優先分配給其他更合適的受體[25]。因此，肝移植不作為 CHCC 患者的首選治療方式。同時，本組病例中，行巨量肝切除和小量肝切除預后的差異也無統計學意義，提示似乎應該選擇手術創傷更小的小量肝切除。但考慮到 CHCC 具有血行轉移和淋巴轉移的雙渠道轉移特點，CHCC 術后高復發及高肝內轉移率（本組病例為 87.8%），以及 CHCC 術前診斷困難，術中可能殘留微小脈管癌栓或受侵淋巴結而影響預后等實際情況，故筆者認為：對疑診 CHCC 患者，應該進行個體化的手術選擇，術中應積極行腫大淋巴結清掃；有條件行巨量肝切除，術后可能會給患者帶來更大的獲益。
綜上，CHCC 作為原發性肝癌的一種罕見類型，含有肝細胞癌和膽管細胞癌兩種腫瘤細胞成分，兼具二者的臨床特征和腫瘤轉移方式。CHCC 的術前確診困難，淋巴結受侵可能是影響預后的獨立危險因素，現階段應采用個體化的手術治療方式。但因為 CHCC 本身發病率低，本研究樣本量較少，研究結論有一定偏差。 如果能在多中心進行大樣本的前期對照分析，可能會獲得更加準確的臨床結論。
混合型肝癌（combined hepatocellular cholangiocarcinoma，CHCC）是一種罕見的原發于肝臟的惡性腫瘤，兼具肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和膽管細胞癌（cholangiocarcinoma，CC）的成分[1-3]。1949 年，Allen 等[1]首先對該疾病給予了定義和分型；1985 年，Goodman 等[4]在 Allen 分型基礎上進行了改良分型；2006 年，Libbrecht[5]也提出了 CHCC 的三分型。 2010 年，世界衛生組織（WHO）發布了 CHCC 最新版定義和分型[6]，成為肝膽外科醫生廣泛接受的分型標準。因為 CHCC 臨床病例較罕見，分型不統一，對其臨床特征研究的文獻相對較少且無一致性。因此，筆者收集了近年來筆者所在醫院診治的 CHCC 病例 41 例，按照 WHO 分型標準，探討 CHCC 的臨床特征及其治療策略。
1 資料與方法
1.1 研究對象與診斷標準
本研究為回顧性研究，收集 2007 年 1 月至 2017 年 1 月期間筆者所在醫院收治的原發性肝癌病例 1 725 例，其中臨床診斷為 CHCC 患者 59 例，其所占比例為 3.4%。本組病例的病理診斷依據為 2010 年 WHO 制定的診斷標準[6]：患者同一部位腫瘤必須同時含有肝細胞癌成分和膽管細胞癌成分；肝細胞癌腫瘤細胞呈小梁狀，片狀分布，癌巢間可有纖維分隔，胞漿嗜酸性，伴或不伴膽汁產生；膽管細胞癌腫瘤細胞呈管狀排列，核異型，間質纖維組織增生明顯；免疫組化染色，前者 Glypcian-3 陽性和（或）Hepatocyte 陽性，后者 CK7 陽性和（或）CK19 陽性。依據 2010 年 WHO 對 CHCC 的分型標準[6]分為經典型和干細胞型，后者又分為 3 個亞型即典型型、中間細胞型和細膽管細胞型。
1.2 納入標準
本研究的納入標準為：① 病理學改變符合 2010 年 WHO 關于 CHCC 定義標準；② 患者術后 30 d 內影像學及血清學檢查未提示復發；③ 患者手術前未接受過任何介入及放、化療等治療。排除標準: ① 患者僅行穿刺活檢未行根治性切除；② 患者同時伴發其他類型腫瘤。根治性切除定義為：術中完整切除腫瘤，不伴下腔靜脈癌栓及遠處轉移，術后病理學檢查證實切緣陰性，無癌組織殘留。
1.3 治療
按照本研究的納入標準，59 例臨床診斷為 CHCC 患者中，排除 14 例活檢未行根治性切除病例、1 例伴發乳腺癌病例及 3 例不符合 2010 年 WHO 病理學標準病例，最終實際納入分析 41 例。按照分型標準，41 例中屬于經典型 12 例，干細胞型 29 例（典型型 3 例，中間細胞型 17 例，細膽管細胞型 9 例）。該組 41 例患者均在全麻下行肝臟腫瘤根治性切除術，術中采用全肝或半肝阻斷，依據腫瘤部位、大小及患者肝功能情況，行解剖性肝切除或不規則肝切除術；伴有淋巴結異常腫大者，行腫大淋巴結清掃及肝十二指腸韌帶骨骼化清掃。41 例患者中行肝段或局部肝切除 8 例，左肝外葉切除 5 例，左半肝切除 6 例，左三葉切除 2 例，肝中葉切除 3 例，右肝前葉切除 2 例，右肝后葉切除 3 例，右半肝切除 6 例，左半肝加尾葉切除 1 例，右肝后葉加 V 段切除 1 例，肝移植 4 例。手術切除方式按照 Garancini 等[7]標準進行區分：巨量肝切除（切除肝臟組織超過 2 段以上）、小量肝切除（邊緣部分肝切除或切除肝臟組織包括但不超過 2 段）和肝移植。本組病例術后常規 2～4 d 拔除引流管，肝功能均在術后第 ５ 天～第 10 天恢復正常；術后住院時間 6～12 d，中位住院時間 8 d。無術后大出血、肝功能衰竭等嚴重并發癥發生。術后按照 AJCC 癌癥分期手冊[8]第 6 版對腫瘤進行分期。
1.4 隨訪
本組病例均采用門診隨訪和電話隨訪結合方式，隨訪時間為 1～30 個月，中位隨訪時間為 13 個月。腫瘤復發時間以增強 CT 或 MRI 診斷時間為準；記錄復發病例的再次治療方式。隨訪截止時間為 2017 年 1 月 31 日。
1.5 分析指標
1.5.1 一般資料分析
分析本組 41 例 CHCC 病例的臨床相關資料，包括：肝炎病史，飲酒史，腫瘤家族史；增強 CT 和（或）MRI 結果；術前肝功能分級（基于 Child-Pugh 分級）；治療方式及效果。
1.5.2 危險因素分析
分析本組 41 例 CHCC 病例術后 1 年累積無病生存率（disease-free survival，DFS）、總體生存率（overall survival，OS）和相關危險因素。患者因素包括：年齡、性別、感染乙肝/丙肝、肝硬變、AFP 和 CA19-9 水平以及肝功 Child-Pugh 分級。腫瘤因素包括：腫瘤個數與直徑總和、衛星灶、淋巴結受侵、門靜脈及膽管等大脈管浸潤、手術切除方式、脈管癌栓和腫瘤 AJCC 分期。年齡以 60 歲為界限，AFP≥200 μg/L 為異常增高，CA19-9≥40 U/L 為異常增高。
1.6 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計軟件，生存分析以 Kaplan-Meier 法計算，生存曲線比較采用 Log-rank 檢驗。先對無瘤生存率和總體生存率相關的臨床及病理因素進行單因素分析，再將 P≤0.1 的相關因素納入 COX 回歸模型，進行預后的相關危險因素分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料特征
本組 41 例患者年齡在 35～78 歲之間，中位年齡 52 歲。其中男 30 例（73.2%），女 11 例（26.8%）；肝炎病毒（乙肝/丙肝）感染者 25 例（61.0%），伴肝硬變 15 例（36.6%）；術前 AFP≥200 μg/L 者 22 例（53.7%），CA19-9≥40 U/L 者 18 例（43.9%），二者均升高的有 15 例（36.6%）；腫瘤數為單個的患者 31 例（75.6%），多發者 10 例（24.4%）；腫瘤直徑之和≥5 cm 者 30 例（73.2%）；術前肝功能 Child-Pugh 分期 A 級 37 例（90.2%），B 級 4 例（9.8%）。
2.2 手術及病理學特征
本組 41 例 CHCC 病例按照 WHO 分型標準，屬于經典型 12 例（29.3%）和干細胞型 29 例（70.7%）；干細胞型中屬于典型型 3 例（10.4%）、中間細胞型 17 例（58.6%）和細膽管細胞型 9 例（31.0%），均順利完成根治性肝切除術。 有 21 例患者行腫大淋巴結清掃，其中 7 例的腫大淋巴結術后病理學檢查提示有腫瘤細胞浸潤。有 24 例患者同期行膽囊切除術。 41 例患者中，行巨量肝切除 19 例（46.3%），小量肝切除 18 例（43.9%），肝移植 4 例（9.8%）。伴門靜脈/膽管受侵者 13 例（31.7%）。
術后病理學檢查結果：脈管癌栓陽性者 16 例（39.0%），具有周圍衛星灶病例 11 例（26.8%）。 免疫組化檢測結果：CK7 陽性 21 例（51.2%），CK19 陽性 28 例（68.3%），Glypcian-3 陽性 27 例（65.9%），Hepatocyte 陽性 31 例（75.6%）；32 例（78.0%）兼具 CK7 和（或）CK19 與 Glypcian-3 和（或）Hepatocyte 陽性；AJCC 分期[8]為Ⅰ期 12 例，Ⅱ期 13 例，Ⅲ期 9 例，Ⅳ期 7 例，分別占 29.2%、31.7%、22.0% 和 17.1%。
2.3 預后
本組 41 例患者中獲隨訪 37 例（90.2%），隨訪時間為 1～30 個月，中位隨訪時間為 13 個月；4 例（9.8%）失訪。隨訪期間出現肝內復發或轉移者 36 例（87.8%），采取一種或多種治療方式予以治療，包括再次手術、介入、微波消融、化療等。隨訪期間死亡 19 例（46.3%），其中 16 例術后 4～30 個月因肝癌復發、并發多器官功能衰竭死亡；2 例術后 1 個月左右死于重度肺部感染，1 例術后 7 個月死于心腦血管意外。至隨訪截止時間仍存活者 18 例（43.9%）。 經 Kaplan-Meier 生存分析，41 例 CHCC 患者術后 1 年累積 DFS 為 49.6%，平均無病生存時間為 15.74 個月；術后 1 年累積 OS 為 68.3%，平均總生存時間為 18.67 個月（圖 1）。
圖1
示 41 例 CHCC 患者術后的生存曲線
a：累積 DFS；b：累積 OS
2.4 CHCC患者預后影響因素分析結果
單因素分析結果顯示：淋巴結受侵是影響 CHCC 患者術后 DFS 和 OS 的不良因素；腫瘤直徑總和是影響患者術后 DFS 的不良因素（表 1）。按照 P≤0.1 將腫瘤直徑總和及淋巴結受侵納入 COX 回歸模型，對影響 DFS 因素進行分析，結果未提示有影響 DFS 的獨立危險因素（表 2）。同樣，將肝功 Child-Pugh 分級、腫瘤直徑總和及淋巴結受侵納入 COX 回歸模型對影響 OS 因素進行分析，結果顯示：淋巴結受侵是影響患者 OS 的獨立危險因素（表 3）。
表1
41 例 CHCC 患者預后影響因素的單因素分析結果
表2
41 例 CHCC 患者的 DFS 影響因素的多因素分析結果
表3
41 例 CHCC 患者的 OS 影響因素的多因素分析結果
3 討論
CHCC 作為一種少見的原發性肝癌類型，對其具體定義及分型標準不一。1949 年，Allen 等[1]將 CHCC 分為三型：A 型（雙腫瘤型），肝細胞癌和膽管細胞癌在同一肝臟不同部位，之間為正常肝臟；B 型（連接型）：肝細胞癌和膽管細胞癌在肝臟同一部位，瘤體相鄰并存在移行過渡區；C 型：肝細胞癌和膽管細胞癌在肝臟同一瘤體內混雜生長。而 1985 年，Goodman 等[4]在 Allen 分型的基礎上進行了改良，分為 Ⅰ 型（碰撞型）、Ⅱ 型（移行型）、Ⅲ 型（纖維板層樣型）。2006 年，Libbrecht 等[5] 也將 CHCC 分為三型，即碰撞型、移行型和中間型（完全由分化不成熟的中間型腫瘤細胞組成）。 2010 年，WHO 發布了 CHCC 最新版定義和分型[6]，分為經典型和干細胞型，后者又分為典型型、中間細胞型和細膽管細胞型。 因為分型不統一，造成 CHCC 發病率文獻報道的差異較大，其發病率占所有原發性肝癌的 0.4％～14.2％[1, 9-11]。2007 年 1 月至 2017 年 1 月期間筆者所在醫院共收治原發性肝癌 1 725 例，其中臨床診斷為 CHCC 者 59 例，其所占比例為 3.4%。但實際按照 WHO 標準排除 Allen 分型 A 型患者 3 例后，最終為 56 例，其發生率為 3.2%，與 Park 等[12]研究類似。按照該分型標準，本組病例的單因素分析結果顯示，不同病理亞型患者術后的 DFS 和 OS 差異無統計學意義。
因為 CHCC 臨床發生率低，分型不統一，文獻報道 CHCC 臨床特征不一[13]。本研究發現：術前 AFP 和 CA19-9 水平均升高的病例占總體的 36.6%； 同時，術后免疫組化檢測結果發現，CK7 和（或）CK19 與 Glypcian-3 和（或）Hepatocyte 染色均為陽性病例占 78.0%，提示這部分 CHCC 患者腫瘤組織中，肝細胞癌成分和膽管細胞癌成分都有充分的表達，分泌出各自特異的蛋白質，表現出 AFP 和 CA19-9 均呈陽性，其臨床特征兼具肝細胞癌和膽管細胞癌的特點[7, 14-16]。 而 AFP 和 CA19-9 水平能夠反映 CHCC 腫瘤組織成分的組織學比例。 AFP 較高，則肝細胞癌占主導，臨床表現就傾向于肝細胞癌；CA19-9 高，則膽管細胞癌占主導，臨床表現傾向于膽管細胞癌[17]。因此，當肝細胞癌成分占優勢的時候，CHCC 可能更多表達肝細胞癌的特點，Glypcian-3 和（或）Hepatocyte 染色陽性率增高，AFP 升高比例增大，臨床表現也更類似于肝細胞癌[18] ；反之，則類似膽管細胞癌[10]。正因為 CHCC 含有能夠表達兩種腫瘤特征的細胞成分，依據主導成分的不同而具有不同的臨床特征，可能是導致文獻報道臨床特征不一的主要原因之一。
因 CHCC 術前確診率較低，因此許多 CHCC 病例被誤診為肝細胞癌，術中沒有對淋巴結進行清掃，導致這部分患者術后轉移或復發率較高[19]。本研究發現，淋巴結受侵是影響 CHCC 患者總體生存的獨立危險因素，這也和張捷等[20]的研究結論一致。雖然大部分學者[15-16, 21]認為，即使對 CHCC 患者行根治性切除，其預后都遠遠差于肝細胞癌或膽管細胞癌。但應該考慮到，因為 CHCC 術前確診困難，術中可能殘留潛在的受侵淋巴結，未做到真正意義上的根治性切除，從而導致這樣的結論。因此，對 CHCC 的術前確診，顯得尤為重要。 Ijichi 等[22]嘗試用 PET-CT 術前確診 CHCC 疑似患者，但更經濟實用的仍然是腫瘤標志物檢測的初步篩選。如果術前檢查 AFP 和 CA19-9 都升高的疑似原發性肝癌患者，要高度懷疑 CHCC 可能，如果診斷確實有困難，活檢或許是最好的選擇[23]。
本組病例采用巨量肝切除、小量肝切除和肝移植 3 種手術方式，3 種術式患者分別占 46.3%、43.9% 和 9.8%。單因素分析結果顯示，3 種手術方式對患者術后的 DFS 和 OS 影響的差異無統計學意義，這與 Garancini 等[7]的結論一致。 但多數學者[7, 17, 24]認為：對于 CHCC 患者，行肝移植的預后比肝細胞癌差，略好于膽管細胞癌，治療效果沒有優勢。而供體短缺的現狀，更應該將優質供體優先分配給其他更合適的受體[25]。因此，肝移植不作為 CHCC 患者的首選治療方式。同時，本組病例中，行巨量肝切除和小量肝切除預后的差異也無統計學意義，提示似乎應該選擇手術創傷更小的小量肝切除。但考慮到 CHCC 具有血行轉移和淋巴轉移的雙渠道轉移特點，CHCC 術后高復發及高肝內轉移率（本組病例為 87.8%），以及 CHCC 術前診斷困難，術中可能殘留微小脈管癌栓或受侵淋巴結而影響預后等實際情況，故筆者認為：對疑診 CHCC 患者，應該進行個體化的手術選擇，術中應積極行腫大淋巴結清掃；有條件行巨量肝切除，術后可能會給患者帶來更大的獲益。
綜上，CHCC 作為原發性肝癌的一種罕見類型，含有肝細胞癌和膽管細胞癌兩種腫瘤細胞成分，兼具二者的臨床特征和腫瘤轉移方式。CHCC 的術前確診困難，淋巴結受侵可能是影響預后的獨立危險因素，現階段應采用個體化的手術治療方式。但因為 CHCC 本身發病率低，本研究樣本量較少，研究結論有一定偏差。 如果能在多中心進行大樣本的前期對照分析，可能會獲得更加準確的臨床結論。
