引用本文： 朱敏, 王護國, 張英, 吾甫爾·依馬爾, 苗玉堂, 賽力克·馬高維亞. 甲狀腺乳頭狀癌合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的臨床病理特征分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(3): 307-311. doi: 10.7507/1007-9424.201708060 復制
甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是近年來發病率較高的惡性腫瘤之一[1]。慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT）又稱橋本甲狀腺炎，是常見的自身免疫性甲狀腺炎性疾病，也是引起甲狀腺功能減退的原因之一。臨床上，CLT 通常表現為甲狀腺彌漫性腫大，少數出現局部壓迫癥狀。近年來，隨著高分辨率超聲技術的普及，PTC 合并 CLT 的發病率逐漸增高，我國文獻[2-4]報道 PTC 合并 CLT 的發病率為 13.3%～29.4%，國外文獻[5-6]報道為 0.5%～43.8%。但目前對于 CLT 是否影響甲狀腺結節癌變仍有不同觀點。本研究回顧性收集筆者所在醫院近 3 年收治的 PTC 患者的臨床病理資料，根據其是否合并 CLT，以分析 CLT 合并 PTC 患者的臨床病理特征。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集新疆醫科大學第一附屬醫院血管甲狀腺外科 2014 年 1 月至 2017 年 1 月期間收治的 PTC 患者 756 例，其中男 184 例，女 572 例，男女之比 1∶3.11；年齡 15～79 歲、（44.71±10.56）歲，其中≥55 歲者 117 例。所有患者均為首次行甲狀腺手術治療且術后病理學檢查證實為 PTC 或 PTC 合并 CLT。排除標準：① 既往有甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退病史者；② 既往有頭頸部照射史、術前半年內有口服抗甲狀腺藥物或甲狀腺素史者；③ 其他病理類型的甲狀腺惡性腫瘤者；④ 臨床病理資料不完整者；⑤ 有甲狀腺癌家族史者。根據術后常規病理學檢測結果是否合并 CLT 分為單純 PTC 組和 PTC 合并 CLT 組，單純 PTC 組有 562 例（74.3%），PTC 合并 CLT 組有 194 例（25.7%）。
1.2 方法
1.2.1 甲狀腺彩色多普勒超聲檢查
術前所有患者常規行甲狀腺彩色多普勒超聲檢查，采用儀器為 GE Logiq E9 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為 10～12 MHz。主要觀察癌結節的大小、形態、邊界、有無鈣化灶、血流信號、回聲性質、頸部淋巴結轉移情況等。
1.2.2 甲狀腺功能檢測
采用放射免疫測定法檢測甲狀腺功能，主要包括血清促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）及甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）水平。
1.2.3 手術方法
所有患者均行甲狀腺近全切除+中央區淋巴結清掃術，對于頸側區淋巴結轉移可疑者，行頸側區淋巴結清掃術，術中行快速冰凍病理學檢查及術后常規病理學檢查。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計學軟件對數據進行分析。分析 2 組患者的一般資料如年齡、性別和民族，甲狀腺功能指標如 TSH、TG-Ab 及 TPO-Ab，超聲特征如結節大小、形態、邊界、血流信號、回聲實質等，術后病理學特征如癌灶大小、是否有微小癌、多發灶、被膜侵犯、頸部和中央區淋巴結轉移及 TNM 分期（采用美國癌癥聯合委員會第 8 版甲狀腺癌 TNM 分期系統[7]）。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示，選用獨立樣本 t 檢驗；計數資料用百分率表示，采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法，多因素分析采用 logistic 回歸分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2 組患者的一般資料及甲狀腺功能指標比較結果
單純 PTC 組和 PTC 合并 CLT 組在年齡和民族方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），PTC 合并 CLT 組女性患者所占比例明顯高于單純 PTC 組，差異具有統計學意義（P<0.05）。PTC 合并 CLT 組患者血清 TSH、TG-Ab 及 TPO-Ab 水平升高者所占比例明顯高于單純 PTC 組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
2 組患者一般資料及甲狀腺功能指標比較［例（%）］
2.2 2 組患者超聲特征比較結果
PTC 合并 CLT 組患者在癌結節大小、形態、邊界、鈣化、血流信號及回聲性質方面與單純 PTC 組相比差異均無統計學意義（P>0.05），并且 2 組患者在甲狀腺 TI-RADS 分級及頸部淋巴結有無轉移方面比較差異也無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
2 組患者超聲特征比較結果［例（%）］
2.3 2 組患者病理學特征比較結果
PTC 合并 CLT 組和單純 PTC 組患者在癌灶最大徑、微小癌、被膜侵犯、頸部淋巴結轉移、中央區淋巴結轉移及 TNM 分期方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 PTC 合并 CLT 組患者出現多發癌灶的比例明顯高于單純 PTC 組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表 3。
表3
2 組患者病理學特征比較結果［例（%）］
2.4 影響PTC合并CLT的多因素分析結果
logistic 多因素回歸分析結果見表 4。從表 4 可見，PTC合并 CLT 與 TSH 濃度高低和中央區淋巴結有無轉移無關（P>0.05），但與性別、 TG-Ab 和TPO-Ab 濃度升高以及多發癌灶有關（P<0.05）。提示女性、TG-Ab 和 TPO-Ab 濃度升高以及多灶癌可能是 PTC 合并 CLT 的獨立風險預測因素。
表4
影響 PTC 合并 CLT 的多因素分析結果
3 討論
近年來，有關 CLT 與甲狀腺結節癌變的臨床研究逐漸成為熱點，但二者之間關系的探討仍未有定論。有文獻[8-9]報道，PTC 中約有 10%～58% 的患者合并有 CLT，提示二者之間可能存在一定的關系。而伴有甲狀腺功能減退的 CLT 患者中，甲狀腺結節癌變率更高[2]。本組病例中，PTC 合并 CLT 者占 25.7%，基本在文獻[2-6]報道的范圍之內，其發生可能與生活環境和地域碘含量有關[10]。本研究將結合國內外文獻對二者的臨床病理特點進行討論。
在本研究中發現，PTC 合并 CLT 組中女性患者的比例高于單純 PTC 組，差異具有統計學意義（P<0.05），該結果與部分相關研究[3, 11]中的結論相符。筆者認為，原因可能與 CLT 組織中雌激素受體過表達有關。郝戰宇等[12]研究表明，PTC 合并 CLT 組平均年齡低于單純 PTC 組（P<0.05），與本研究結果年齡在 2 組比較差異無統計學意義（P>0.05）不同。筆者認為，這可能與近年來超聲設備的改進及全民體檢意識的普及相關，使得甲狀腺疾病能夠早期發現、早期治療。
甲狀腺彩超檢查在 CLT 伴發結節的良惡性診斷中具有重要意義。本研究結果表明，2 組患者在結節大小、形態、有無鈣化灶、有無淋巴結轉移等超聲特征方面的差異并無統計學意義（P>0.05），這與黃偉欽等[13]研究報道不符。分析其原因可能與超聲醫師的水平及超聲設備不同有關。
CLT 為自身免疫性疾病，常伴有甲狀腺自身抗體濃度的升高，引起甲狀腺自身組織的破壞，導致甲狀腺功能減退，負反饋地刺激垂體分泌過多的 TSH，TSH 濃度升高又會引起甲狀腺濾泡上皮細胞過度增生甚至癌變[14]。有文獻[15]報道，TG-Ab 是一種與 PTC 相關的自身抗體。當甲狀腺癌合并 CLT 或在腫瘤發生、發展過程中，TG 結構發生改變而產生反應性產物時，血循環中的 TG-Ab 濃度升高[16]。張德杰等[17]、杜婧等[18]報道，合并 CLT 的 PTC 患者不僅與 TSH 濃度有關，還與 TG-Ab及TPO-Ab 濃度相關，且濃度越高結節惡變越明顯。Azizi 等[19]報道，TSH 及 TG-Ab 濃度升高是 CLT 向 PTC 發展的危險因素，與 TPO-Ab 濃度的高低無關。本研究中單因素分析結果發現，PTC 合并 CLT 者中 TSH、TG-Ab 及 TPO-Ab 濃度升高者的比例明顯高于單純 PTC 患者； logistic 多因素分析結果發現，PTC 合并 CLT 與 TSH 濃度升高無關，但與 TG-Ab 和 TPO-Ab 濃度升高有關（P<0.05）。因此，筆者認為，患者 TG-Ab 和 TPO-Ab 濃度升高可能與 CLT 自身的免疫反應及機體對腫瘤的免疫反應有關，建議伴有 CLT 的甲狀腺結節患者，定期隨訪，以評估潛在的腫瘤發病風險，必要時給予藥物預防或手術治療。
目前，對 CLT 是否影響 PTC 多灶癌的發生或二者是否存在某種聯系，仍存爭議。有研究[20-21]報道，PTC 合并 CLT 者中多灶癌比例明顯高于不合并 CLT 者的 PTC 患者（P<0.05）。本研究也得出相同的結果。因而提示，CLT 可能會促進 PTC 多灶癌的發生，其機制可能由于 CLT 引起甲狀腺功能減退，負反饋引起 TSH 分泌增加，刺激濾泡上皮細胞增生，長期刺激性增生引起細胞 BRAF 基因突變，導致上皮細胞癌變，而癌細胞進入淋巴管后，引起淋巴管擴張或者誘發淋巴管生成，加速癌細胞在淋巴管道的轉移。
此外，有研究[2, 22]表明，合并 CLT 的 PTC 患者的腫瘤直徑更小、頸部淋巴結轉移率更低、TNM 分期更早，提示可能有更好的預后，分析其原因可能是合并 CLT 者的甲狀腺組織內存在的淋巴細胞浸潤及自身免疫性應答，進而限制了癌灶的生長和轉移。Konturek 等[23]研究發現，合并 CLT 的 PTC 患病率是不合并 CLT 患者 PTC 患病率的 3 倍，中央區淋巴結轉移率前者是后者的 4 倍，認為這可能與 CLT 導致甲狀腺功能減退、負反饋刺激 TSH 的分泌有關。但本研究中，合并 CLT 的 PTC 患者比例低于未合并 CLT 的 PTC 患者比例，且 2 組在甲狀腺侵襲性、中央區淋巴結轉移率、TNM 分期方面并無差異，與徐冬冬等[24]報道相似。筆者認為，這可能與病例的選擇性偏倚有關。本研究還發現，CLT 合并 PTC 組微小癌所占比例高于單純 PTC 組（70.6% 比 68.3%，P>0.05），與倫語等[25]報道結果一致（41.7% 比 35.3%，P>0.05），至于合并 CLT 是否與 PTC 微小癌有關，這還需要積累病例進一步研究。
綜上所述，PTC 合并 CLT 好發于女性，以多灶癌多見，可伴有血清 TSH、TG-Ab 及 TPO-Ab 濃度的升高，而且即便是合并 CLT 也不增加 PTC 的侵襲性，預后相對較好。但本研究尚有不足之處，得出的結論也需要謹慎對待，如病例數量有限，可能存在樣本的選擇性偏倚，缺少 CLT 對 PTC 亞分型是否產生影響的探討及 CLT 對 PTC 術后淋巴結轉移、復發、生存時間等預后指標的分析，這些仍需要開展多中心、隨訪時間長的大型前瞻性隊列研究來證實。
甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是近年來發病率較高的惡性腫瘤之一[1]。慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT）又稱橋本甲狀腺炎，是常見的自身免疫性甲狀腺炎性疾病，也是引起甲狀腺功能減退的原因之一。臨床上，CLT 通常表現為甲狀腺彌漫性腫大，少數出現局部壓迫癥狀。近年來，隨著高分辨率超聲技術的普及，PTC 合并 CLT 的發病率逐漸增高，我國文獻[2-4]報道 PTC 合并 CLT 的發病率為 13.3%～29.4%，國外文獻[5-6]報道為 0.5%～43.8%。但目前對于 CLT 是否影響甲狀腺結節癌變仍有不同觀點。本研究回顧性收集筆者所在醫院近 3 年收治的 PTC 患者的臨床病理資料，根據其是否合并 CLT，以分析 CLT 合并 PTC 患者的臨床病理特征。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集新疆醫科大學第一附屬醫院血管甲狀腺外科 2014 年 1 月至 2017 年 1 月期間收治的 PTC 患者 756 例，其中男 184 例，女 572 例，男女之比 1∶3.11；年齡 15～79 歲、（44.71±10.56）歲，其中≥55 歲者 117 例。所有患者均為首次行甲狀腺手術治療且術后病理學檢查證實為 PTC 或 PTC 合并 CLT。排除標準：① 既往有甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退病史者；② 既往有頭頸部照射史、術前半年內有口服抗甲狀腺藥物或甲狀腺素史者；③ 其他病理類型的甲狀腺惡性腫瘤者；④ 臨床病理資料不完整者；⑤ 有甲狀腺癌家族史者。根據術后常規病理學檢測結果是否合并 CLT 分為單純 PTC 組和 PTC 合并 CLT 組，單純 PTC 組有 562 例（74.3%），PTC 合并 CLT 組有 194 例（25.7%）。
1.2 方法
1.2.1 甲狀腺彩色多普勒超聲檢查
術前所有患者常規行甲狀腺彩色多普勒超聲檢查，采用儀器為 GE Logiq E9 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為 10～12 MHz。主要觀察癌結節的大小、形態、邊界、有無鈣化灶、血流信號、回聲性質、頸部淋巴結轉移情況等。
1.2.2 甲狀腺功能檢測
采用放射免疫測定法檢測甲狀腺功能，主要包括血清促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）及甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）水平。
1.2.3 手術方法
所有患者均行甲狀腺近全切除+中央區淋巴結清掃術，對于頸側區淋巴結轉移可疑者，行頸側區淋巴結清掃術，術中行快速冰凍病理學檢查及術后常規病理學檢查。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計學軟件對數據進行分析。分析 2 組患者的一般資料如年齡、性別和民族，甲狀腺功能指標如 TSH、TG-Ab 及 TPO-Ab，超聲特征如結節大小、形態、邊界、血流信號、回聲實質等，術后病理學特征如癌灶大小、是否有微小癌、多發灶、被膜侵犯、頸部和中央區淋巴結轉移及 TNM 分期（采用美國癌癥聯合委員會第 8 版甲狀腺癌 TNM 分期系統[7]）。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）表示，選用獨立樣本 t 檢驗；計數資料用百分率表示，采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法，多因素分析采用 logistic 回歸分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2 組患者的一般資料及甲狀腺功能指標比較結果
單純 PTC 組和 PTC 合并 CLT 組在年齡和民族方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），PTC 合并 CLT 組女性患者所占比例明顯高于單純 PTC 組，差異具有統計學意義（P<0.05）。PTC 合并 CLT 組患者血清 TSH、TG-Ab 及 TPO-Ab 水平升高者所占比例明顯高于單純 PTC 組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表 1。
表1
2 組患者一般資料及甲狀腺功能指標比較［例（%）］
2.2 2 組患者超聲特征比較結果
PTC 合并 CLT 組患者在癌結節大小、形態、邊界、鈣化、血流信號及回聲性質方面與單純 PTC 組相比差異均無統計學意義（P>0.05），并且 2 組患者在甲狀腺 TI-RADS 分級及頸部淋巴結有無轉移方面比較差異也無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
2 組患者超聲特征比較結果［例（%）］
2.3 2 組患者病理學特征比較結果
PTC 合并 CLT 組和單純 PTC 組患者在癌灶最大徑、微小癌、被膜侵犯、頸部淋巴結轉移、中央區淋巴結轉移及 TNM 分期方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 PTC 合并 CLT 組患者出現多發癌灶的比例明顯高于單純 PTC 組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表 3。
表3
2 組患者病理學特征比較結果［例（%）］
2.4 影響PTC合并CLT的多因素分析結果
logistic 多因素回歸分析結果見表 4。從表 4 可見，PTC合并 CLT 與 TSH 濃度高低和中央區淋巴結有無轉移無關（P>0.05），但與性別、 TG-Ab 和TPO-Ab 濃度升高以及多發癌灶有關（P<0.05）。提示女性、TG-Ab 和 TPO-Ab 濃度升高以及多灶癌可能是 PTC 合并 CLT 的獨立風險預測因素。
表4
影響 PTC 合并 CLT 的多因素分析結果
3 討論
近年來，有關 CLT 與甲狀腺結節癌變的臨床研究逐漸成為熱點，但二者之間關系的探討仍未有定論。有文獻[8-9]報道，PTC 中約有 10%～58% 的患者合并有 CLT，提示二者之間可能存在一定的關系。而伴有甲狀腺功能減退的 CLT 患者中，甲狀腺結節癌變率更高[2]。本組病例中，PTC 合并 CLT 者占 25.7%，基本在文獻[2-6]報道的范圍之內，其發生可能與生活環境和地域碘含量有關[10]。本研究將結合國內外文獻對二者的臨床病理特點進行討論。
在本研究中發現，PTC 合并 CLT 組中女性患者的比例高于單純 PTC 組，差異具有統計學意義（P<0.05），該結果與部分相關研究[3, 11]中的結論相符。筆者認為，原因可能與 CLT 組織中雌激素受體過表達有關。郝戰宇等[12]研究表明，PTC 合并 CLT 組平均年齡低于單純 PTC 組（P<0.05），與本研究結果年齡在 2 組比較差異無統計學意義（P>0.05）不同。筆者認為，這可能與近年來超聲設備的改進及全民體檢意識的普及相關，使得甲狀腺疾病能夠早期發現、早期治療。
甲狀腺彩超檢查在 CLT 伴發結節的良惡性診斷中具有重要意義。本研究結果表明，2 組患者在結節大小、形態、有無鈣化灶、有無淋巴結轉移等超聲特征方面的差異并無統計學意義（P>0.05），這與黃偉欽等[13]研究報道不符。分析其原因可能與超聲醫師的水平及超聲設備不同有關。
CLT 為自身免疫性疾病，常伴有甲狀腺自身抗體濃度的升高，引起甲狀腺自身組織的破壞，導致甲狀腺功能減退，負反饋地刺激垂體分泌過多的 TSH，TSH 濃度升高又會引起甲狀腺濾泡上皮細胞過度增生甚至癌變[14]。有文獻[15]報道，TG-Ab 是一種與 PTC 相關的自身抗體。當甲狀腺癌合并 CLT 或在腫瘤發生、發展過程中，TG 結構發生改變而產生反應性產物時，血循環中的 TG-Ab 濃度升高[16]。張德杰等[17]、杜婧等[18]報道，合并 CLT 的 PTC 患者不僅與 TSH 濃度有關，還與 TG-Ab及TPO-Ab 濃度相關，且濃度越高結節惡變越明顯。Azizi 等[19]報道，TSH 及 TG-Ab 濃度升高是 CLT 向 PTC 發展的危險因素，與 TPO-Ab 濃度的高低無關。本研究中單因素分析結果發現，PTC 合并 CLT 者中 TSH、TG-Ab 及 TPO-Ab 濃度升高者的比例明顯高于單純 PTC 患者； logistic 多因素分析結果發現，PTC 合并 CLT 與 TSH 濃度升高無關，但與 TG-Ab 和 TPO-Ab 濃度升高有關（P<0.05）。因此，筆者認為，患者 TG-Ab 和 TPO-Ab 濃度升高可能與 CLT 自身的免疫反應及機體對腫瘤的免疫反應有關，建議伴有 CLT 的甲狀腺結節患者，定期隨訪，以評估潛在的腫瘤發病風險，必要時給予藥物預防或手術治療。
目前，對 CLT 是否影響 PTC 多灶癌的發生或二者是否存在某種聯系，仍存爭議。有研究[20-21]報道，PTC 合并 CLT 者中多灶癌比例明顯高于不合并 CLT 者的 PTC 患者（P<0.05）。本研究也得出相同的結果。因而提示，CLT 可能會促進 PTC 多灶癌的發生，其機制可能由于 CLT 引起甲狀腺功能減退，負反饋引起 TSH 分泌增加，刺激濾泡上皮細胞增生，長期刺激性增生引起細胞 BRAF 基因突變，導致上皮細胞癌變，而癌細胞進入淋巴管后，引起淋巴管擴張或者誘發淋巴管生成，加速癌細胞在淋巴管道的轉移。
此外，有研究[2, 22]表明，合并 CLT 的 PTC 患者的腫瘤直徑更小、頸部淋巴結轉移率更低、TNM 分期更早，提示可能有更好的預后，分析其原因可能是合并 CLT 者的甲狀腺組織內存在的淋巴細胞浸潤及自身免疫性應答，進而限制了癌灶的生長和轉移。Konturek 等[23]研究發現，合并 CLT 的 PTC 患病率是不合并 CLT 患者 PTC 患病率的 3 倍，中央區淋巴結轉移率前者是后者的 4 倍，認為這可能與 CLT 導致甲狀腺功能減退、負反饋刺激 TSH 的分泌有關。但本研究中，合并 CLT 的 PTC 患者比例低于未合并 CLT 的 PTC 患者比例，且 2 組在甲狀腺侵襲性、中央區淋巴結轉移率、TNM 分期方面并無差異，與徐冬冬等[24]報道相似。筆者認為，這可能與病例的選擇性偏倚有關。本研究還發現，CLT 合并 PTC 組微小癌所占比例高于單純 PTC 組（70.6% 比 68.3%，P>0.05），與倫語等[25]報道結果一致（41.7% 比 35.3%，P>0.05），至于合并 CLT 是否與 PTC 微小癌有關，這還需要積累病例進一步研究。
綜上所述，PTC 合并 CLT 好發于女性，以多灶癌多見，可伴有血清 TSH、TG-Ab 及 TPO-Ab 濃度的升高，而且即便是合并 CLT 也不增加 PTC 的侵襲性，預后相對較好。但本研究尚有不足之處，得出的結論也需要謹慎對待，如病例數量有限，可能存在樣本的選擇性偏倚，缺少 CLT 對 PTC 亞分型是否產生影響的探討及 CLT 對 PTC 術后淋巴結轉移、復發、生存時間等預后指標的分析，這些仍需要開展多中心、隨訪時間長的大型前瞻性隊列研究來證實。
