引用本文： 楊薇霖, 陳衛霞. 肝臟神經內分泌腫瘤與肝細胞癌的CT 影像學特征分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(12): 1524-1531. doi: 10.7507/1007-9424.201710015 復制
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤[1-2]，由于其少見、癥狀多樣且起病隱匿，常常在診斷時已發生肝臟轉移。NENs 的發病率為 5.25/10 萬[2]，以胃腸道、胰腺及肺多發；胃腸道 NENs 常轉移至肝臟，而原發于肝臟的 NENs 罕見。隨著免疫組織化學技術和電鏡技術在腫瘤病理學診斷上的廣泛應用，NENs 的發現率明顯提高。關于肝臟 NENs 與肝細胞癌（HCC）的 CT 影像特征及其鑒別已有一些文獻[3-5]報道，典型的肝臟 NENs 與 HCC 根據影像學表現特征可以鑒別[6-7]。但在臨床工作中發現肝臟 NENs 與 HCC 有相似之處，將 NENs 誤診為 HCC 時有發生，而這兩種類型腫瘤的治療方法及預后差異較大。因此，在臨床實際工作中正確診斷肝臟 NENs 和 HCC，對選擇治療方案和改善預后至關重要。另一方面，據文獻[8]報道，小肝癌（病灶直徑<3 cm）的 CT 平掃密度均勻，動脈期均勻強化；而隨著病灶體積增大，腫瘤內出現壞死出血，可有不同的影像學表現。有鑒于此，本研究通過回顧性分析經病理學檢查及臨床隨訪證實的肝臟 NENs 與 HCC 患者的 CT 增強表現特征，并按病灶長徑是否≥3 cm 分層，探討根據 CT 表現結合臨床特征鑒別肝臟 NENs 與 HCC 的可行性，以提高對肝臟 NENs 的認識和影像診斷水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
病例納入標準為：患者的病理學資料和臨床資料完整，術前在筆者所在醫院行腹部 CT 平掃和動、門靜脈雙期增強掃描，且圖像質量符合診斷要求。回顧性收集筆者所在醫院于 2011 年 6 月至 2016 年 6 月期間收治的、經病理學檢查證實的肝臟 NENs 患者 42 例和 HCC 患者 49 例。其中 53 例（14 例肝臟 NENs 患者和 39 例 HCC 患者）因腹痛、上腹腫塊、體質量減輕、腹瀉、黃疸、嘔吐等臨床癥狀或體征就診；38 例（28 例肝臟 NENs 患者和 10 例 HCC 患者）無臨床癥狀、經體檢發現病灶。42 例肝臟 NENs 患者中，男 17 例，女 25 例；年齡 6～77 歲，平均 47.5 歲。腫瘤直徑 0.5～23.7 cm，平均 6.2 cm；其中腫瘤直徑<3 cm 13 例（原發于食管或胃腸道 5 例，胰腺 3 例，子宮 1 例，肺 2 例，鼻咽 1 例，未知 1 例），腫瘤直徑≥3 cm 29 例（原發于食管或胃腸道 13 例，胰腺 7 例，子宮 3 例，肺1 例，甲狀腺1 例，未知 4 例）。無功能 30 例，功能性 12 例；合并肝炎3 例，合并肝硬變 4 例。49 例 HCC 患者中，男 41 例，女 8 例；年齡 18～72 歲，平均 48.4 歲；腫瘤直徑 1.1～15.9 cm，平均 6.0 cm，其中<3 cm 10 例，≥3 cm 39 例；合并肝炎 19 例，合并肝硬變 35 例。
1.2 檢查設備及參數
47 例患者（包括 19 例肝臟 NENs 患者和 28 例 HCC 患者）采用 Philips Brilliance 64 排螺旋 CT 儀進行掃描，掃描參數：管電壓 120 kV，管電流 200 mA，螺距 0.969，準直 1.25 mm，掃描層厚 2 mm，重建層厚 2 mm，矩陣 512×512。26 例（包括 15 例肝臟 NENs 患者和 11 例 HCC 患者）采用 Siemens Somatom Definition AS＋ CT 儀進行掃描，掃描參數：管電壓 120 kV，管電流 104 mA，螺距 1.000，準直 0.60 mm，掃描層厚 2 mm，重建層厚 2 mm，矩陣 512×512。18 例（包括 8 例肝臟 NENs 患者和 10 例 HCC 患者）采用 Siemens Somatom Definition FLASH CT 儀進行掃描，掃描參數：管電壓 120 kV，管電流 210 mA，螺距 0.969，準直 1.25 mm，掃描層厚 2 mm，重建層厚 2 mm，矩陣 512×512。所有患者均采用仰臥位掃描，掃描范圍自膈頂至肝下極下緣。先行 CT 平掃，增強掃描時采用高壓注射器經肘正中靜脈注射碘海醇注射液90 mL（碘含量為370 mg/mL），注射速率為 3 mL/s。分別于注射對比劑開始后 25 s 和 50 s 行動脈期和門靜脈期掃描。
1.3 影像分析
由 2 位從事腹部影像診斷的主治醫生獨立進行分析，包括 CT 橫斷面及冠狀位重建圖像，2 位醫生均不知曉患者的病史、腫瘤標志物、肝炎標志物及病理學結果。對影像學征象判斷不一致的病例，由 2 位醫生討論并達成一致決定。由另 1 位醫生進行記錄及統計學分析。分析的影像學征象包括 15 個方面，具體見表 1。
表1
分析的 CT 征象
1.4 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。計量資料的統計分析方法采用兩獨立樣本比較的 t 檢驗（符合正態分布）或 Mann-Whitney U 檢驗（不符合正態分布），計數資料的統計分析方法采用成組 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 不同腫瘤直徑肝臟 NENs 與 HCC 患者的影像特征比較
在腫瘤直徑<3 cm 的患者中，肝臟 NENs 組和 HCC 組患者的病灶直徑、病灶邊界、假包膜情況、平掃密度、富血供情況、動脈期強化程度、動脈期強化方式、肝內子灶、肝包膜凹陷、腫瘤新生動脈、動靜脈受侵、門靜脈癌栓、淋巴結直徑及淋巴結強化程度比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 2 組患者的病灶位置、病灶形狀及門靜脈期強化方式比較差異均有統計學意義（P<0.05），與 HCC 組比較，肝臟 NENs 組患者的病灶多位于全肝，病灶形狀多呈類圓形，門靜脈期強化方式多為持續強化。具體見表 2、圖 1 和圖 2。
在腫瘤直徑≥3 cm 的患者中，肝臟 NENs 組和 HCC 組患者的病灶直徑、病灶邊界、平掃密度、富血供情況、動脈期強化程度、動脈期強化方式、肝內子灶、肝包膜凹陷、門靜脈癌栓、淋巴結直徑及淋巴結強化程度比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 2 組患者的病灶位置、假包膜情況、病灶形狀、門靜脈期強化方式、腫瘤新生動脈及動靜脈受侵情況比較差異均有統計學意義（P<0.05），與 HCC 組比較，肝臟 NENs 組患者的病灶多位于全肝，多無假包膜形成，多呈分葉狀，門靜脈期強化多呈持續強化，腫瘤多無新生動脈形成，且動靜脈多未受侵。具體見表 2。
表2
肝臟 NENs 與 HCC 患者的 CT 征象比較
2.2 不同腫瘤直徑肝臟 NENs 與 HCC 患者的臨床特征比較
不管是在腫瘤直徑<3 cm 的患者中，還是在腫瘤直徑≥3 cm 的患者中，肝臟 NENs 組和 HCC 組患者的年齡、CA19-9 水平、癌胚抗原（CEA）水平及 CA125 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 2 組患者的性別、合并肝炎、合并肝硬變情況及甲胎蛋白（AFP）水平比較差異均有統計學意義（P<0.05），與 HCC 組比較，肝臟 NENs 組患者中的女性較多、未合并肝炎和肝硬變的比例較高，AFP 水平較低。具體見表 3。
表3
肝臟 NENs 與 HCC 患者的臨床特征比較
圖1
示一 43 歲女性肝臟 NENs 患者的 CT 圖像 a：平掃示肝右葉上段見一稍低密度腫塊（白箭），邊緣較模糊；b：動脈期圖像示病灶呈不均勻中度強化（白箭）；c：門靜脈期圖像示病灶呈持續強化（粗白箭），呈分葉狀，內見多個不規則形壞死區（細白箭）、無強化，其余區域呈不均勻花環狀或斑片狀強化
圖2
示一 42 歲男性、具有肝硬變背景的 HCC 患者的 CT 圖像 a：CT 平掃顯示肝右葉一類圓形稍低密度腫塊（白箭），邊界不清；b：動脈期圖像示腫塊呈不均勻明顯強化，其內可見多發、紊亂的細小腫瘤血管（白箭）；c：門靜脈期圖像示腫塊強化廓清，周圍可見稍低密度環狀影，即假包膜（白箭）
3 討論
3.1 臨床及病理學特點
肝臟 NENs 分為肝臟原發性神經內分泌腫瘤（primary hepatic neuroendocrine neoplasms，PHNENs）與轉移性神經內分泌腫瘤（metastatic hepatic neuroendocrine neoplasms，MHNENs），其中 PHNENs 罕見。文獻[9]報道，病理學無法鑒別肝臟 NENs 原發或轉移，PHNENs 的診斷需完全排除肝外 NENs 轉移至肝臟，可通過長期隨訪、影像學檢查和實驗室檢查〔如嗜鉻粒素 A（chromogranin A， CgA）、血清 5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、 24 h 尿 5-羥吲哚乙酸（5-hydroxy indole acetic acid，5-HIAA）等指標〕來排除 MHNENs。但 PHNENs 多為單發腫塊，好發于肝右葉，而 MHNENs 多表現為肝內的多發腫塊，因此腫瘤發生的部位和數目對鑒別 PHNENs 和 MHNENs 有一定參考價值[10-13]。
肝臟 NENs 可發生于任何年齡，無性別差異；而 HCC 也可發生于任何年齡，但男性 HCC 的發病率較女性高[2, 14-15]。本組患者中，無論病灶直徑是否≥3 cm，肝臟 NENs 患者中均以女性較多，而 HCC 患者以男性多發。Donadon 等[16]的研究表明，原發性 HCC 的檢測指標如 AFP、CEA 及 CA19-9 對于肝臟 NENs 的診斷幾乎沒有價值。本研究中，肝臟 NENs 患者與 HCC 患者的 CEA、CA19-9 及 CA125 水平比較無明顯差異；而 HCC 組患者的 AFP 水平明顯高于肝臟 NENs 組（P<0.05）。肝臟 NENs 與肝炎（乙肝和丙肝）及肝硬變背景也無明顯關聯，肝臟 NENs 組患者中僅 3 例有肝炎、4 例有肝硬變背景，而 HCC 患者組患者中 19 例有肝炎、35 例有肝硬變背景，不管腫瘤直徑如何，肝臟 NENs 組的合并肝炎比例和肝硬變比例均低于 HCC 組（P<0.05）。
肝臟 NENs 按所分泌激素是否引起臨床癥狀分為功能性和無功能性，本組中的肝臟 NENs 病例，起病時大多數無特異癥狀及體征，部分患者就診時病灶大，常規實驗室檢查及腫瘤標志物檢查無特異性指標，這與瘤細胞中內分泌顆粒的生物活性低或無功能有關[17]。NENs 在電子顯微鏡下可見細胞質內具有特殊的神經內分泌顆粒。此外，NENs 的免疫組織化學染色有特異性標志物，包括：神經烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、CgA、突觸素（synaptophysin，Syn）、CD57 及蛙皮素[9, 16]。近來研究[9]顯示，CgA 和 Syn 對肝臟 NENs 的病理學診斷更具特異性。但有文獻[9, 18]報道，NENs 的腫瘤分級越高，神經內分泌標志物的表達越弱。此外，Stridsberg 等[19]研究發現，血清 CgA 為診斷 NENs 的敏感性指標，敏感度為 87%～100%，特異度為 92%；另外血清 5-HT 及 24 h 尿 5-HIAA 對該病的診斷也有較高的敏感度和特異度，但本組中的所有肝臟 NENs 病例因癥狀不典型，術前未行這幾項生化指標的檢測。
3.2 影像學表現
由于肝臟 NENs 的臨床癥狀及體征不明顯，常規實驗室檢查無特異性，且大多數腫塊的血供豐富，因此，影像學診斷易將肝臟 NENs 誤診為 HCC、膽管細胞癌（cholangiocarcinoma，ICC）、血管瘤、肝包蟲病等。CT 增強掃描時肝臟 NENs 表現為富血供腫瘤，平掃呈邊界較清的稍低密度灶，較小的病灶均勻強化，較大的病灶內可見不規則壞死區，增強為“快進慢出”強化方式；動脈期病灶多呈花環狀及斑片狀強化，門靜脈期病灶呈向心性強化，延遲期呈等或稍高密度、壞死區無強化。這與典型 HCC 的富血供以及“快進快出”的強化方式不同[13, 20-21]。但是有研究[8, 22]發現，隨著 HCC 分化程度的降低，其動脈血供將明顯減少，所以 HCC 的影像學表現復雜多樣，如動脈期的不強化或輕度強化、門靜脈期的持續強化等。因而在臨床實際工作中，存在將肝臟 NENs 誤診為 HCC 的可能。HCC 的治療方式較多，除手術切除外，還可以選擇經導管動脈化療栓塞術、射頻消融、微波治療、局部放療、全身化療等多種治療措施。而針對肝臟 NENs，目前有效的治療方法為手術切除[13, 23]。因此，避免將肝臟 NENs 誤診為 HCC，一方面有助于肝臟 NENs 的早診斷和早治療，延長患者的生存期，提高生活質量；另一方面有助于制定合理及有效的治療方案，降低采用不恰當治療手段的風險。
對于 MHNENs，多有其他器官原發腫瘤的臨床資料及全肝多發結節的影像學特點。本研究結果表明，<3 cm 組肝臟 NENs 患者多為全肝散發結節（76.9%），HCC 患者多為右葉多發（50.0%）， 而≥3 cm 組肝臟 NENs 患者多為全肝散發結節（48.3%），HCC 患者多為右葉多發（74.3%）；無論病灶直徑是否≥3 cm，兩者的病灶位置比較均有統計學意義（P<0.05）。對于有明確原發 NENs 的病例，確診 MHNENs 并不困難，而對于原發灶不明確的 MHNENs 及罕見的 PHNENs，診斷較為困難。
本研究結果表明，無論病灶直徑是否≥3 cm，肝臟 NENs 以類圓形或分葉狀（當病灶體積小時多呈類圓形，體積大可呈分葉狀）多見，而 HCC 多為不規則形或類圓形；當病灶直徑≥3 cm 時，腫瘤假包膜等征象更多見于 HCC。文獻[24]報道，腫瘤的邊界和形狀與腫瘤的生長方式有關。肝臟 NENs 是一種低度惡性腫瘤，多數生長緩慢，邊界較清，較大的腫瘤病灶多呈類圓形，或與衛星灶相融合而形成分葉狀的外形[7, 20]，這與本研究結果相符。HCC 根據分化程度的不同，可以呈膨脹性、侵襲性或浸潤性生長，在周圍易形成反應性纖維包膜，CT 掃描多數表現為具有假包膜、類圓形或不規則形的腫塊[22]，這亦與本研究結果相符。
本組的肝臟 NENs 和 HCC 病灶多數為富血供，多表現為動脈期的中到重度強化。據文獻[25-26]報道，MHNENs 與 PHNENs 的血供特點有一定相關性，當 PHNENs 的血供豐富時，相對應地肝臟轉移瘤的血供大部分也較豐富；相反，PHNENs 強化不明顯時，相對應地肝臟轉移瘤也主要表現為門靜脈期供血，而胰腺來源的肝臟 MHNENs 主要表現為血供豐富的均勻強化結節。
本研究結果提示，不管腫瘤直徑如何，門靜脈期強化方式在肝臟 NENs 和 HCC 兩者間的差異都有統計學意義，肝臟 NENs 多為門靜脈期持續強化和向心性強化，HCC 則多以門靜脈期相對廓清為主。NENs 腫瘤細胞呈圓形、立方形或短梭形，大小一致，排列呈梁柱狀、實體巢團狀或腺管狀，間質血管豐富；電鏡下細胞質內具有特征性的神經內分泌顆粒。由于其豐富的間質血管及腫瘤細胞排列較緊密，使得對比劑進入后，在腫瘤內滯留的時間較長，從而表現為持續強化[27-28]。HCC 以肝動脈供血為主，易侵犯動靜脈，與本組資料所示的 HCC 表現相符，HCC 腫瘤內及腫瘤周邊存在的門靜脈分支使得對比劑能迅速排泄出瘤外至鄰近肝實質，因此典型的 HCC 表現為動脈期明顯強化，而在門靜脈期病灶表現為強化相對減低，低于周圍正常強化的肝實質[29]。雖然低分化 HCC 因血供減少而表現為動脈期輕度強化，但是低分化 HCC 的門靜脈期廓清征象較中、高分化 HCC 更多見。在低分化 HCC 中，腫瘤較大時其內可有出血壞死而表現為不均勻強化[30-31]，反映了腫瘤生長迅速和惡性程度高的生物學行為。
此外，本研究結果還表明，腫瘤新生動脈、動靜脈受侵等影像學特征，可用于鑒別肝臟 NENs 與 HCC（當腫瘤直徑≥3 cm 時，肝臟 NENs 組和 HCC 組患者的腫瘤新生動脈和動靜脈受侵征象比較差異有統計學意義，腫瘤直徑<3 cm 時 2 組的腫瘤內新生動脈和動靜脈受侵情況差異不大）。據文獻[24, 30]報道，HCC 是血管富集的腫瘤，主要由動脈系統供養。由于生長速度快，癌細胞需要血管不斷運送養料和氧氣來維持其生存，并排出代謝廢物，因而在腫瘤細胞分泌的促血管生成因子的刺激下，鄰近血管的處于靜息狀態的內皮細胞被激活，活化的內皮細胞分泌蛋白酶，使內皮細胞連接松弛，基底膜和細胞外基質降解，于是，基質中包含的各種促血管生成因子被釋放，繼續刺激內皮細胞，使其侵入周圍組織并增殖及遷移，最終形成管腔結構。基底膜和細胞外基質不斷重塑，周圍支持細胞不斷被募集，使新生血管穩定并且成熟。因而在動脈期，HCC 腫塊內多見迂曲紊亂的新生血管影；同時 HCC 惡性程度較高，侵襲性較強，常常累及周圍正常的肝動靜脈。而 NENs 由于其生長較緩慢，惡性程度低，侵襲性較弱，使得正常肝血管受壓而位于腫塊的周圍。
3.3 本研究的不足
本研究的不足之處在于：首先，由于只回顧性分析了術前行 CT 增強檢查的 HCC 與肝臟 NENs 病例的資料，因而存在一定的選擇性偏倚；第二，由于是回顧性研究，且部分資料為穿刺后的病理學結果，因而部分病例的影像學特征與腫瘤病理之間的對應關系不明確；第三，由于筆者所在醫院長期開展低劑量掃描，減少了掃描期相，故在臨床實際工作中上腹部 CT 增強常規只有動脈期和門靜脈期掃描，缺乏延遲期的掃描資料，故不能分析延遲期兩種腫瘤的影像學特征有何差異。
綜上所述，對于有其他器官原發 NENs 病史、全肝多發結節、血供豐富且門靜脈期持續強化的患者，確診 MHNENs 并不難。而對于原發灶不確切的 MHNENs 及罕見的 PHNENs，腫瘤位置、腫瘤形狀及門靜脈期強化方式均有助于肝臟 NENs 與 HCC 的鑒別診斷。當病灶直徑≥3 cm 時，腫瘤假包膜、腫瘤內新生動脈、動靜脈受侵犯等更多發生于 HCC，故有助于鑒別肝臟 NENs 與 HCC。此外，肝臟 NENs 與肝炎、肝硬變及血清 AFP 水平無關聯，但與血清 5-HT、CgA 、24 h 尿 5-HIAA 等水平升高相關。肝臟 NENs 是生長緩慢的低度惡性腫瘤，患者的生存期長[32-33]，且該腫瘤為富血供腫瘤，手術切除為其主要的治療措施，而介入栓塞、灌注、奧曲肽治療等方法也有一定的療效。因而無創地、快捷地在術前明確診斷肝臟 NENs，與 HCC 相鑒別，有助于臨床制定合理的治療方案。
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤[1-2]，由于其少見、癥狀多樣且起病隱匿，常常在診斷時已發生肝臟轉移。NENs 的發病率為 5.25/10 萬[2]，以胃腸道、胰腺及肺多發；胃腸道 NENs 常轉移至肝臟，而原發于肝臟的 NENs 罕見。隨著免疫組織化學技術和電鏡技術在腫瘤病理學診斷上的廣泛應用，NENs 的發現率明顯提高。關于肝臟 NENs 與肝細胞癌（HCC）的 CT 影像特征及其鑒別已有一些文獻[3-5]報道，典型的肝臟 NENs 與 HCC 根據影像學表現特征可以鑒別[6-7]。但在臨床工作中發現肝臟 NENs 與 HCC 有相似之處，將 NENs 誤診為 HCC 時有發生，而這兩種類型腫瘤的治療方法及預后差異較大。因此，在臨床實際工作中正確診斷肝臟 NENs 和 HCC，對選擇治療方案和改善預后至關重要。另一方面，據文獻[8]報道，小肝癌（病灶直徑<3 cm）的 CT 平掃密度均勻，動脈期均勻強化；而隨著病灶體積增大，腫瘤內出現壞死出血，可有不同的影像學表現。有鑒于此，本研究通過回顧性分析經病理學檢查及臨床隨訪證實的肝臟 NENs 與 HCC 患者的 CT 增強表現特征，并按病灶長徑是否≥3 cm 分層，探討根據 CT 表現結合臨床特征鑒別肝臟 NENs 與 HCC 的可行性，以提高對肝臟 NENs 的認識和影像診斷水平。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
病例納入標準為：患者的病理學資料和臨床資料完整，術前在筆者所在醫院行腹部 CT 平掃和動、門靜脈雙期增強掃描，且圖像質量符合診斷要求。回顧性收集筆者所在醫院于 2011 年 6 月至 2016 年 6 月期間收治的、經病理學檢查證實的肝臟 NENs 患者 42 例和 HCC 患者 49 例。其中 53 例（14 例肝臟 NENs 患者和 39 例 HCC 患者）因腹痛、上腹腫塊、體質量減輕、腹瀉、黃疸、嘔吐等臨床癥狀或體征就診；38 例（28 例肝臟 NENs 患者和 10 例 HCC 患者）無臨床癥狀、經體檢發現病灶。42 例肝臟 NENs 患者中，男 17 例，女 25 例；年齡 6～77 歲，平均 47.5 歲。腫瘤直徑 0.5～23.7 cm，平均 6.2 cm；其中腫瘤直徑<3 cm 13 例（原發于食管或胃腸道 5 例，胰腺 3 例，子宮 1 例，肺 2 例，鼻咽 1 例，未知 1 例），腫瘤直徑≥3 cm 29 例（原發于食管或胃腸道 13 例，胰腺 7 例，子宮 3 例，肺1 例，甲狀腺1 例，未知 4 例）。無功能 30 例，功能性 12 例；合并肝炎3 例，合并肝硬變 4 例。49 例 HCC 患者中，男 41 例，女 8 例；年齡 18～72 歲，平均 48.4 歲；腫瘤直徑 1.1～15.9 cm，平均 6.0 cm，其中<3 cm 10 例，≥3 cm 39 例；合并肝炎 19 例，合并肝硬變 35 例。
1.2 檢查設備及參數
47 例患者（包括 19 例肝臟 NENs 患者和 28 例 HCC 患者）采用 Philips Brilliance 64 排螺旋 CT 儀進行掃描，掃描參數：管電壓 120 kV，管電流 200 mA，螺距 0.969，準直 1.25 mm，掃描層厚 2 mm，重建層厚 2 mm，矩陣 512×512。26 例（包括 15 例肝臟 NENs 患者和 11 例 HCC 患者）采用 Siemens Somatom Definition AS＋ CT 儀進行掃描，掃描參數：管電壓 120 kV，管電流 104 mA，螺距 1.000，準直 0.60 mm，掃描層厚 2 mm，重建層厚 2 mm，矩陣 512×512。18 例（包括 8 例肝臟 NENs 患者和 10 例 HCC 患者）采用 Siemens Somatom Definition FLASH CT 儀進行掃描，掃描參數：管電壓 120 kV，管電流 210 mA，螺距 0.969，準直 1.25 mm，掃描層厚 2 mm，重建層厚 2 mm，矩陣 512×512。所有患者均采用仰臥位掃描，掃描范圍自膈頂至肝下極下緣。先行 CT 平掃，增強掃描時采用高壓注射器經肘正中靜脈注射碘海醇注射液90 mL（碘含量為370 mg/mL），注射速率為 3 mL/s。分別于注射對比劑開始后 25 s 和 50 s 行動脈期和門靜脈期掃描。
1.3 影像分析
由 2 位從事腹部影像診斷的主治醫生獨立進行分析，包括 CT 橫斷面及冠狀位重建圖像，2 位醫生均不知曉患者的病史、腫瘤標志物、肝炎標志物及病理學結果。對影像學征象判斷不一致的病例，由 2 位醫生討論并達成一致決定。由另 1 位醫生進行記錄及統計學分析。分析的影像學征象包括 15 個方面，具體見表 1。
表1
分析的 CT 征象
1.4 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。計量資料的統計分析方法采用兩獨立樣本比較的 t 檢驗（符合正態分布）或 Mann-Whitney U 檢驗（不符合正態分布），計數資料的統計分析方法采用成組 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 不同腫瘤直徑肝臟 NENs 與 HCC 患者的影像特征比較
在腫瘤直徑<3 cm 的患者中，肝臟 NENs 組和 HCC 組患者的病灶直徑、病灶邊界、假包膜情況、平掃密度、富血供情況、動脈期強化程度、動脈期強化方式、肝內子灶、肝包膜凹陷、腫瘤新生動脈、動靜脈受侵、門靜脈癌栓、淋巴結直徑及淋巴結強化程度比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 2 組患者的病灶位置、病灶形狀及門靜脈期強化方式比較差異均有統計學意義（P<0.05），與 HCC 組比較，肝臟 NENs 組患者的病灶多位于全肝，病灶形狀多呈類圓形，門靜脈期強化方式多為持續強化。具體見表 2、圖 1 和圖 2。
在腫瘤直徑≥3 cm 的患者中，肝臟 NENs 組和 HCC 組患者的病灶直徑、病灶邊界、平掃密度、富血供情況、動脈期強化程度、動脈期強化方式、肝內子灶、肝包膜凹陷、門靜脈癌栓、淋巴結直徑及淋巴結強化程度比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 2 組患者的病灶位置、假包膜情況、病灶形狀、門靜脈期強化方式、腫瘤新生動脈及動靜脈受侵情況比較差異均有統計學意義（P<0.05），與 HCC 組比較，肝臟 NENs 組患者的病灶多位于全肝，多無假包膜形成，多呈分葉狀，門靜脈期強化多呈持續強化，腫瘤多無新生動脈形成，且動靜脈多未受侵。具體見表 2。
表2
肝臟 NENs 與 HCC 患者的 CT 征象比較
2.2 不同腫瘤直徑肝臟 NENs 與 HCC 患者的臨床特征比較
不管是在腫瘤直徑<3 cm 的患者中，還是在腫瘤直徑≥3 cm 的患者中，肝臟 NENs 組和 HCC 組患者的年齡、CA19-9 水平、癌胚抗原（CEA）水平及 CA125 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），但 2 組患者的性別、合并肝炎、合并肝硬變情況及甲胎蛋白（AFP）水平比較差異均有統計學意義（P<0.05），與 HCC 組比較，肝臟 NENs 組患者中的女性較多、未合并肝炎和肝硬變的比例較高，AFP 水平較低。具體見表 3。
表3
肝臟 NENs 與 HCC 患者的臨床特征比較
圖1
示一 43 歲女性肝臟 NENs 患者的 CT 圖像 a：平掃示肝右葉上段見一稍低密度腫塊（白箭），邊緣較模糊；b：動脈期圖像示病灶呈不均勻中度強化（白箭）；c：門靜脈期圖像示病灶呈持續強化（粗白箭），呈分葉狀，內見多個不規則形壞死區（細白箭）、無強化，其余區域呈不均勻花環狀或斑片狀強化
圖2
示一 42 歲男性、具有肝硬變背景的 HCC 患者的 CT 圖像 a：CT 平掃顯示肝右葉一類圓形稍低密度腫塊（白箭），邊界不清；b：動脈期圖像示腫塊呈不均勻明顯強化，其內可見多發、紊亂的細小腫瘤血管（白箭）；c：門靜脈期圖像示腫塊強化廓清，周圍可見稍低密度環狀影，即假包膜（白箭）
3 討論
3.1 臨床及病理學特點
肝臟 NENs 分為肝臟原發性神經內分泌腫瘤（primary hepatic neuroendocrine neoplasms，PHNENs）與轉移性神經內分泌腫瘤（metastatic hepatic neuroendocrine neoplasms，MHNENs），其中 PHNENs 罕見。文獻[9]報道，病理學無法鑒別肝臟 NENs 原發或轉移，PHNENs 的診斷需完全排除肝外 NENs 轉移至肝臟，可通過長期隨訪、影像學檢查和實驗室檢查〔如嗜鉻粒素 A（chromogranin A， CgA）、血清 5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、 24 h 尿 5-羥吲哚乙酸（5-hydroxy indole acetic acid，5-HIAA）等指標〕來排除 MHNENs。但 PHNENs 多為單發腫塊，好發于肝右葉，而 MHNENs 多表現為肝內的多發腫塊，因此腫瘤發生的部位和數目對鑒別 PHNENs 和 MHNENs 有一定參考價值[10-13]。
肝臟 NENs 可發生于任何年齡，無性別差異；而 HCC 也可發生于任何年齡，但男性 HCC 的發病率較女性高[2, 14-15]。本組患者中，無論病灶直徑是否≥3 cm，肝臟 NENs 患者中均以女性較多，而 HCC 患者以男性多發。Donadon 等[16]的研究表明，原發性 HCC 的檢測指標如 AFP、CEA 及 CA19-9 對于肝臟 NENs 的診斷幾乎沒有價值。本研究中，肝臟 NENs 患者與 HCC 患者的 CEA、CA19-9 及 CA125 水平比較無明顯差異；而 HCC 組患者的 AFP 水平明顯高于肝臟 NENs 組（P<0.05）。肝臟 NENs 與肝炎（乙肝和丙肝）及肝硬變背景也無明顯關聯，肝臟 NENs 組患者中僅 3 例有肝炎、4 例有肝硬變背景，而 HCC 患者組患者中 19 例有肝炎、35 例有肝硬變背景，不管腫瘤直徑如何，肝臟 NENs 組的合并肝炎比例和肝硬變比例均低于 HCC 組（P<0.05）。
肝臟 NENs 按所分泌激素是否引起臨床癥狀分為功能性和無功能性，本組中的肝臟 NENs 病例，起病時大多數無特異癥狀及體征，部分患者就診時病灶大，常規實驗室檢查及腫瘤標志物檢查無特異性指標，這與瘤細胞中內分泌顆粒的生物活性低或無功能有關[17]。NENs 在電子顯微鏡下可見細胞質內具有特殊的神經內分泌顆粒。此外，NENs 的免疫組織化學染色有特異性標志物，包括：神經烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、CgA、突觸素（synaptophysin，Syn）、CD57 及蛙皮素[9, 16]。近來研究[9]顯示，CgA 和 Syn 對肝臟 NENs 的病理學診斷更具特異性。但有文獻[9, 18]報道，NENs 的腫瘤分級越高，神經內分泌標志物的表達越弱。此外，Stridsberg 等[19]研究發現，血清 CgA 為診斷 NENs 的敏感性指標，敏感度為 87%～100%，特異度為 92%；另外血清 5-HT 及 24 h 尿 5-HIAA 對該病的診斷也有較高的敏感度和特異度，但本組中的所有肝臟 NENs 病例因癥狀不典型，術前未行這幾項生化指標的檢測。
3.2 影像學表現
由于肝臟 NENs 的臨床癥狀及體征不明顯，常規實驗室檢查無特異性，且大多數腫塊的血供豐富，因此，影像學診斷易將肝臟 NENs 誤診為 HCC、膽管細胞癌（cholangiocarcinoma，ICC）、血管瘤、肝包蟲病等。CT 增強掃描時肝臟 NENs 表現為富血供腫瘤，平掃呈邊界較清的稍低密度灶，較小的病灶均勻強化，較大的病灶內可見不規則壞死區，增強為“快進慢出”強化方式；動脈期病灶多呈花環狀及斑片狀強化，門靜脈期病灶呈向心性強化，延遲期呈等或稍高密度、壞死區無強化。這與典型 HCC 的富血供以及“快進快出”的強化方式不同[13, 20-21]。但是有研究[8, 22]發現，隨著 HCC 分化程度的降低，其動脈血供將明顯減少，所以 HCC 的影像學表現復雜多樣，如動脈期的不強化或輕度強化、門靜脈期的持續強化等。因而在臨床實際工作中，存在將肝臟 NENs 誤診為 HCC 的可能。HCC 的治療方式較多，除手術切除外，還可以選擇經導管動脈化療栓塞術、射頻消融、微波治療、局部放療、全身化療等多種治療措施。而針對肝臟 NENs，目前有效的治療方法為手術切除[13, 23]。因此，避免將肝臟 NENs 誤診為 HCC，一方面有助于肝臟 NENs 的早診斷和早治療，延長患者的生存期，提高生活質量；另一方面有助于制定合理及有效的治療方案，降低采用不恰當治療手段的風險。
對于 MHNENs，多有其他器官原發腫瘤的臨床資料及全肝多發結節的影像學特點。本研究結果表明，<3 cm 組肝臟 NENs 患者多為全肝散發結節（76.9%），HCC 患者多為右葉多發（50.0%）， 而≥3 cm 組肝臟 NENs 患者多為全肝散發結節（48.3%），HCC 患者多為右葉多發（74.3%）；無論病灶直徑是否≥3 cm，兩者的病灶位置比較均有統計學意義（P<0.05）。對于有明確原發 NENs 的病例，確診 MHNENs 并不困難，而對于原發灶不明確的 MHNENs 及罕見的 PHNENs，診斷較為困難。
本研究結果表明，無論病灶直徑是否≥3 cm，肝臟 NENs 以類圓形或分葉狀（當病灶體積小時多呈類圓形，體積大可呈分葉狀）多見，而 HCC 多為不規則形或類圓形；當病灶直徑≥3 cm 時，腫瘤假包膜等征象更多見于 HCC。文獻[24]報道，腫瘤的邊界和形狀與腫瘤的生長方式有關。肝臟 NENs 是一種低度惡性腫瘤，多數生長緩慢，邊界較清，較大的腫瘤病灶多呈類圓形，或與衛星灶相融合而形成分葉狀的外形[7, 20]，這與本研究結果相符。HCC 根據分化程度的不同，可以呈膨脹性、侵襲性或浸潤性生長，在周圍易形成反應性纖維包膜，CT 掃描多數表現為具有假包膜、類圓形或不規則形的腫塊[22]，這亦與本研究結果相符。
本組的肝臟 NENs 和 HCC 病灶多數為富血供，多表現為動脈期的中到重度強化。據文獻[25-26]報道，MHNENs 與 PHNENs 的血供特點有一定相關性，當 PHNENs 的血供豐富時，相對應地肝臟轉移瘤的血供大部分也較豐富；相反，PHNENs 強化不明顯時，相對應地肝臟轉移瘤也主要表現為門靜脈期供血，而胰腺來源的肝臟 MHNENs 主要表現為血供豐富的均勻強化結節。
本研究結果提示，不管腫瘤直徑如何，門靜脈期強化方式在肝臟 NENs 和 HCC 兩者間的差異都有統計學意義，肝臟 NENs 多為門靜脈期持續強化和向心性強化，HCC 則多以門靜脈期相對廓清為主。NENs 腫瘤細胞呈圓形、立方形或短梭形，大小一致，排列呈梁柱狀、實體巢團狀或腺管狀，間質血管豐富；電鏡下細胞質內具有特征性的神經內分泌顆粒。由于其豐富的間質血管及腫瘤細胞排列較緊密，使得對比劑進入后，在腫瘤內滯留的時間較長，從而表現為持續強化[27-28]。HCC 以肝動脈供血為主，易侵犯動靜脈，與本組資料所示的 HCC 表現相符，HCC 腫瘤內及腫瘤周邊存在的門靜脈分支使得對比劑能迅速排泄出瘤外至鄰近肝實質，因此典型的 HCC 表現為動脈期明顯強化，而在門靜脈期病灶表現為強化相對減低，低于周圍正常強化的肝實質[29]。雖然低分化 HCC 因血供減少而表現為動脈期輕度強化，但是低分化 HCC 的門靜脈期廓清征象較中、高分化 HCC 更多見。在低分化 HCC 中，腫瘤較大時其內可有出血壞死而表現為不均勻強化[30-31]，反映了腫瘤生長迅速和惡性程度高的生物學行為。
此外，本研究結果還表明，腫瘤新生動脈、動靜脈受侵等影像學特征，可用于鑒別肝臟 NENs 與 HCC（當腫瘤直徑≥3 cm 時，肝臟 NENs 組和 HCC 組患者的腫瘤新生動脈和動靜脈受侵征象比較差異有統計學意義，腫瘤直徑<3 cm 時 2 組的腫瘤內新生動脈和動靜脈受侵情況差異不大）。據文獻[24, 30]報道，HCC 是血管富集的腫瘤，主要由動脈系統供養。由于生長速度快，癌細胞需要血管不斷運送養料和氧氣來維持其生存，并排出代謝廢物，因而在腫瘤細胞分泌的促血管生成因子的刺激下，鄰近血管的處于靜息狀態的內皮細胞被激活，活化的內皮細胞分泌蛋白酶，使內皮細胞連接松弛，基底膜和細胞外基質降解，于是，基質中包含的各種促血管生成因子被釋放，繼續刺激內皮細胞，使其侵入周圍組織并增殖及遷移，最終形成管腔結構。基底膜和細胞外基質不斷重塑，周圍支持細胞不斷被募集，使新生血管穩定并且成熟。因而在動脈期，HCC 腫塊內多見迂曲紊亂的新生血管影；同時 HCC 惡性程度較高，侵襲性較強，常常累及周圍正常的肝動靜脈。而 NENs 由于其生長較緩慢，惡性程度低，侵襲性較弱，使得正常肝血管受壓而位于腫塊的周圍。
3.3 本研究的不足
本研究的不足之處在于：首先，由于只回顧性分析了術前行 CT 增強檢查的 HCC 與肝臟 NENs 病例的資料，因而存在一定的選擇性偏倚；第二，由于是回顧性研究，且部分資料為穿刺后的病理學結果，因而部分病例的影像學特征與腫瘤病理之間的對應關系不明確；第三，由于筆者所在醫院長期開展低劑量掃描，減少了掃描期相，故在臨床實際工作中上腹部 CT 增強常規只有動脈期和門靜脈期掃描，缺乏延遲期的掃描資料，故不能分析延遲期兩種腫瘤的影像學特征有何差異。
綜上所述，對于有其他器官原發 NENs 病史、全肝多發結節、血供豐富且門靜脈期持續強化的患者，確診 MHNENs 并不難。而對于原發灶不確切的 MHNENs 及罕見的 PHNENs，腫瘤位置、腫瘤形狀及門靜脈期強化方式均有助于肝臟 NENs 與 HCC 的鑒別診斷。當病灶直徑≥3 cm 時，腫瘤假包膜、腫瘤內新生動脈、動靜脈受侵犯等更多發生于 HCC，故有助于鑒別肝臟 NENs 與 HCC。此外，肝臟 NENs 與肝炎、肝硬變及血清 AFP 水平無關聯，但與血清 5-HT、CgA 、24 h 尿 5-HIAA 等水平升高相關。肝臟 NENs 是生長緩慢的低度惡性腫瘤，患者的生存期長[32-33]，且該腫瘤為富血供腫瘤，手術切除為其主要的治療措施，而介入栓塞、灌注、奧曲肽治療等方法也有一定的療效。因而無創地、快捷地在術前明確診斷肝臟 NENs，與 HCC 相鑒別，有助于臨床制定合理的治療方案。
