引用本文： 李冬冬, 胡春華, 項洪剛, 陳磊. 胃癌腹膜轉移的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(12): 1532-1535. doi: 10.7507/1007-9424.201703089 復制
胃癌是消化系統中常見的具有高度異質性的惡性腫瘤之一，在全球范圍內每年約有近 100 萬的新增病例[1]。與此同時，胃癌在中國的發病率和死亡率分別占所有惡性腫瘤的第 3 位及第 2 位，嚴重地影響到國人的生命和健康[2]。胃癌的高死亡率主要與其轉移有關，常見的轉移途徑主要為淋巴轉移、腹膜播散及血行轉移。隨著胃癌標準根治術的廣泛普及，局部淋巴結轉移已非胃癌復發的主要原因，腹膜轉移則成為影響胃癌預后的一個重要危險因素[3]。相關研究[4]表明，臨床新近診斷的胃癌患者中 14%～43% 可能發生腹膜轉移，而異時性腹膜轉移率高達35%，其中位生存期為 4～6 個月。胃癌患者一旦發生腹膜轉移并呈進行性發展，則可能導致頑固性癌性腹水、腸梗阻、營養不良、腎功能不全、重度感染、惡病質等一系列惡性可致死事件的發生[5]。因此，致力于診治乃至攻克胃癌的臨床醫生需要給予胃癌腹膜轉移更多的關注和研究。現擬就胃癌腹膜轉移的發生機制、診斷、預防和治療的相關研究及進展作一簡要綜述。
1 胃癌腹膜轉移的發生機制
現階段來說，胃癌腹膜轉移的發生機制尚未確切明了，但相關研究[6]認為，胃癌腹膜轉移是一個階段性、多因素參與的復雜過程。通常認為腹膜轉移是由胃癌發生如下序貫性的基本步驟：① 增殖的癌細胞由原發灶突破漿膜而游離、脫落進入腹腔；② 具有高轉移潛能及活性的癌細胞黏附于腹膜；③ 黏附于腹膜的癌細胞進一步著床并侵襲腹膜，在各種促腫瘤形成及轉移相關因子的作用下形成新生毛細血管并沿血管周圍開始惡性增殖。目前大多數學者較為認同的胃癌腹膜轉移的發病機制為“種子-土壤”（seed and soil hypothesis）學說，即具有惡性侵襲和轉移潛能及活性的癌細胞從原發灶脫落，成為癌轉移乃至術后復發的“種子”。由于腹膜自身解剖生理學特性、手術機械性損傷、組織炎性反應等原因使得間皮下細胞外基質暴露和大量纖維素的滲出，易導致癌細胞的種植及逃脫機體免疫活性細胞的殺傷，為癌轉移提供了一片溫暖肥沃的“土壤”[7-10]。相關研究[11]也表明，眾多的細胞因子如基質金屬蛋白酶、細胞黏附分子、轉化生長因子、肝細胞生長因子、血管內皮生長因子、表皮生長因子、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶等均在一定程度上參與了這二者之間的相互作用。故而，腹膜轉移是由腫瘤生物學特性、腹膜自身生理或病理學特征以及多種生物學細胞因子等共同作用而導致的，它是一個多因素、多階段甚至多基因共同作用的結果。所以，不斷地去認知或探索胃癌發生腹膜轉移的機制和理論基礎，將有助于指導臨床醫生更好地對胃癌腹膜轉移進行預防和診療。
2 胃癌腹膜轉移的診斷
早期胃癌腹膜轉移的患者在臨床體征和癥狀上缺乏特異性的表現，呈“亞臨床”狀態，難以診斷；晚期胃癌腹膜轉移患者可出現明顯貧血、低蛋白血癥、惡病質、腸梗阻、腹水等特征性臨床表現，相對較易確診。
在影像學檢查方面，超聲內鏡可以對胃癌原發灶浸潤胃壁的深度做出判斷；腹部超聲可探測到晚期胃癌轉移到腹膜表面的結節樣結構和片狀融合，是診斷腹水最直接和常用的方法[7]；CT 通常是作為胃癌患者檢出有無遠處轉移的主要檢查方法，并且隨著 CT 掃描技術的改進，已有研究[12-13]表明，多排 CT（MDCT）對胃癌腹膜轉移患者的術前預測具有較高的準確率和臨床應用價值，其判定的標準是在 MDCT 圖像上，Krukenberg 瘤、腹水、網膜餅、腹膜的異常增強和增厚、腹膜表面的軟組織斑塊或結節、腹腔脂肪內的軟組織斑塊或浸潤性病灶、腸管的異常增厚或扭曲變形等均被視為腹膜轉移。但 MDCT 對于局限區域內的小轉移灶的檢出率及敏感性較低[14]。相比之下，正電子發射體層攝影-CT（PET-CT）融合了 PET 與 MDCT 的長處，它在顯示葡萄糖類似物 18F-FDG 在腫瘤組織中高糖代謝狀態從而進行功能性診斷的同時，也能發現壁層腹膜和臟層腹膜上微小的代謝改變病灶，從而完成定位診斷，但 PET-CT 在明確胃癌腹膜轉移的臨床診斷價值上是否優于 MDCT 尚需大宗病例來證明[15-16]。
在輔助實驗室檢查方面，腹腔沖洗液細胞學檢查腹腔內脫落的癌細胞陽性被認為是形成腹膜轉移的先決條件，并被日本《胃癌處理規約》列入胃癌晚期分期的一項重要診斷指標，但其敏感性、特異性受制于多種因素[17-18]，所以其真正的臨床應用值得關注。
隨著實驗診斷技術的革新和進步，現有的檢測方法不再是單純特定地去檢測脫落的癌細胞，而是從分子生物學層面去找尋或檢測與腹膜轉移相關的分子標志物，其檢測方法包括單抗免疫細胞化學染色法、酶聯免疫吸附法、檢測基因 mRNA 水平的實時熒光定量-PCR 方法等，但就目前來說，由于其采集及檢測的要求較高且費時，易出現假陽性，并且國內外的基礎研究尚未找到一種公認確切的胃癌腹膜轉移診斷性分子標志物，故而臨床應用價值尚需進一步探討[19]。
對于臨床上高度懷疑且有探查指征的胃癌患者，可行腹腔鏡探查，必要時行腹腔灌洗或者取可疑轉移灶行病理活檢以明確腹膜轉移的診斷并為后續治療方案的選擇提供一定的依據[20-21]，但同時要謹記這是一項耗費且有創的侵入性操作，需要把握好指征。
因此，胃癌腹膜轉移的診斷是多維度、多方面的結合，如何最終達到簡單方便、高效準確的診斷應當成為今后研究的方向。
3 胃癌腹膜轉移的預防
對于臨床醫生來說，胃癌腹膜轉移的一級預防難以針對性地實施，我們能做到的是對早期或進展期無明顯腹膜轉移的胃癌患者在術中或術后采取及時有效的預防措施。
臨床外科醫生在術中應重視無瘤觀念和無瘤技術，避免因不正當的操作造成腫瘤醫源性的擴散乃至術后的復發或轉移。在術中應當注意切口的保護，不要直接接觸或擠壓腫瘤，對原發灶區域應當覆蓋必要的防護膜，解剖、分離等機械性操作應由外周無瘤區向中心原發灶區進行，從而確保整塊系統性切除；另外，術中應及時更換被腫瘤污染的手套、器械及浸血紗布（或紗墊），不應反復使用[18-22]。術畢及關腹前需用大量溫熱蒸餾水及生理鹽水反復序貫性地沖洗腹腔及切口，并且已有相關研究[23]證明術中腹腔內灌洗療法的積極意義。同時，也有系列研究[24-25]表明，術中以及術后早期行腹腔內溫熱化療對防治胃癌腹膜轉移無論是在復發率還是在生存率方面都有積極意義，但與此同時，也應當注意骨髓抑制、腎功能不全等不良事件的發生。
從長遠來看，若能積極有效地做好胃癌腹膜轉移的預防工作，將為改善胃癌患者的預后帶來福音。
4 胃癌腹膜轉移的治療
盡管手術等相關治療方法能改善胃癌患者的臨床預后，但常用的治療措施對胃癌腹膜轉移這類患者的治療結果和預后卻難以讓人滿意。由此可見，針對臨床中胃癌最為棘手的腹膜轉移問題，積極地探索和應用更好的治療方案顯得尤為重要。
隨著綜合治療、轉化治療、精準醫學等理念的提出，晚期腫瘤患者的治療模式也相應地發生變化。就目前臨床治療進展來說，胃癌腹膜轉移的治療模式是以全身化療為主輔以必要的手術治療或分子靶向治療在內的綜合治療[26-27]。
近年來研究[28-30]顯示，胃癌腹膜轉移的化療多提倡采用聯合腹腔與全身性的新輔助化療，因為相比于以往單純的全身性化療，該方案在全身性用藥，抑制原發腫瘤灶與淋巴結轉移灶，從而達到腫瘤降期效果的同時，也能很好地解決腹膜-血漿屏障問題，從而達到腹腔內化療，這會使得腹膜轉移癌灶能直接受到較高濃度抗癌藥物的作用，并且由于藥物分子被吸收入血過程緩慢，在腹腔內作用持續時間明顯延長，有利于減少腹膜轉移灶，增加手術切除率。
當前臨床上常用的化療藥物有氟尿嘧啶、紫杉醇、順鉑、替吉奧、多西他賽等，隨著大規模具體化療方案的不斷探索和改進，多宗研究[31-35]發現，應用“替吉奧＋順鉑＋多西他賽”方案無論在腹膜轉移灶治療的有效率方面還是腫瘤降期或是不良事件發生率方面均有相對的優勢；在這之后，由來自日本腹腔內化療課題組（Japan Intraperitoneal Chemotherapy Study Group，JIPG）進行的 PHOENIX Ⅲ期臨床試驗[36]進一步印證了口服替吉奧并聯合靜脈與腹腔內給予紫杉醇方案的療效。可見，基于循證醫學角度出發的化療藥物的高效組合將會改善胃癌腹膜轉移的治療效果。
臨床外科醫生在化療基本滿意后，結合患者的體力狀態、手術耐受力、手術意愿等綜合考慮更多的可能就是腫瘤原發灶或腹膜轉移灶的去除，因為這時的手術治療并非是絕對禁忌證[37]。目前較提倡的治療方式是減瘤術和腹膜切除術，因為相比于姑息性手術，該種治療方式更加積極，它在徹底切除腹腔內肉眼可見轉移病灶的同時也能完成對受累腹膜、器官和組織的切除，從而達到更高的減瘤率，有利于后續的化療發揮療效，且國內外也有相關研究[38-39]表明，施行減瘤術加術后聯合化療可延長患者的中位生存時間。
隨著對胃癌分子的研究，一系列分子靶向藥物，諸如抗人類表皮生長因子受體 2 的曲妥珠單抗、抗血管內皮生長因子的貝伐單抗、抗上皮細胞黏附分子的卡妥索單抗等聯合化療藥物的應用，能在抑制腫瘤生長、抑制血管生成和侵犯及轉移的同時提高總體生存率[31-40]，但也應當注意到靶向藥物的應用指征和耐藥等問題。
總之，胃癌腹膜轉移應當是考慮個體化差異的綜合性治療，從而最終達到轉化治療。
5 小結
胃癌腹膜轉移是影響胃癌患者預后和總體生存期的重要危險因素，這類患者的總體治療效果和預后不佳，并且針對其的早期篩查和診療工作不盡如人意，所以無論是基礎科研研究工作者還是臨床醫生都應該積極探索胃癌腹膜轉移的發生機制、防治及診療，從而提高這部分患者的生存率，降低其總體死亡率和復發轉移率。
胃癌是消化系統中常見的具有高度異質性的惡性腫瘤之一，在全球范圍內每年約有近 100 萬的新增病例[1]。與此同時，胃癌在中國的發病率和死亡率分別占所有惡性腫瘤的第 3 位及第 2 位，嚴重地影響到國人的生命和健康[2]。胃癌的高死亡率主要與其轉移有關，常見的轉移途徑主要為淋巴轉移、腹膜播散及血行轉移。隨著胃癌標準根治術的廣泛普及，局部淋巴結轉移已非胃癌復發的主要原因，腹膜轉移則成為影響胃癌預后的一個重要危險因素[3]。相關研究[4]表明，臨床新近診斷的胃癌患者中 14%～43% 可能發生腹膜轉移，而異時性腹膜轉移率高達35%，其中位生存期為 4～6 個月。胃癌患者一旦發生腹膜轉移并呈進行性發展，則可能導致頑固性癌性腹水、腸梗阻、營養不良、腎功能不全、重度感染、惡病質等一系列惡性可致死事件的發生[5]。因此，致力于診治乃至攻克胃癌的臨床醫生需要給予胃癌腹膜轉移更多的關注和研究。現擬就胃癌腹膜轉移的發生機制、診斷、預防和治療的相關研究及進展作一簡要綜述。
1 胃癌腹膜轉移的發生機制
現階段來說，胃癌腹膜轉移的發生機制尚未確切明了，但相關研究[6]認為，胃癌腹膜轉移是一個階段性、多因素參與的復雜過程。通常認為腹膜轉移是由胃癌發生如下序貫性的基本步驟：① 增殖的癌細胞由原發灶突破漿膜而游離、脫落進入腹腔；② 具有高轉移潛能及活性的癌細胞黏附于腹膜；③ 黏附于腹膜的癌細胞進一步著床并侵襲腹膜，在各種促腫瘤形成及轉移相關因子的作用下形成新生毛細血管并沿血管周圍開始惡性增殖。目前大多數學者較為認同的胃癌腹膜轉移的發病機制為“種子-土壤”（seed and soil hypothesis）學說，即具有惡性侵襲和轉移潛能及活性的癌細胞從原發灶脫落，成為癌轉移乃至術后復發的“種子”。由于腹膜自身解剖生理學特性、手術機械性損傷、組織炎性反應等原因使得間皮下細胞外基質暴露和大量纖維素的滲出，易導致癌細胞的種植及逃脫機體免疫活性細胞的殺傷，為癌轉移提供了一片溫暖肥沃的“土壤”[7-10]。相關研究[11]也表明，眾多的細胞因子如基質金屬蛋白酶、細胞黏附分子、轉化生長因子、肝細胞生長因子、血管內皮生長因子、表皮生長因子、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶等均在一定程度上參與了這二者之間的相互作用。故而，腹膜轉移是由腫瘤生物學特性、腹膜自身生理或病理學特征以及多種生物學細胞因子等共同作用而導致的，它是一個多因素、多階段甚至多基因共同作用的結果。所以，不斷地去認知或探索胃癌發生腹膜轉移的機制和理論基礎，將有助于指導臨床醫生更好地對胃癌腹膜轉移進行預防和診療。
2 胃癌腹膜轉移的診斷
早期胃癌腹膜轉移的患者在臨床體征和癥狀上缺乏特異性的表現，呈“亞臨床”狀態，難以診斷；晚期胃癌腹膜轉移患者可出現明顯貧血、低蛋白血癥、惡病質、腸梗阻、腹水等特征性臨床表現，相對較易確診。
在影像學檢查方面，超聲內鏡可以對胃癌原發灶浸潤胃壁的深度做出判斷；腹部超聲可探測到晚期胃癌轉移到腹膜表面的結節樣結構和片狀融合，是診斷腹水最直接和常用的方法[7]；CT 通常是作為胃癌患者檢出有無遠處轉移的主要檢查方法，并且隨著 CT 掃描技術的改進，已有研究[12-13]表明，多排 CT（MDCT）對胃癌腹膜轉移患者的術前預測具有較高的準確率和臨床應用價值，其判定的標準是在 MDCT 圖像上，Krukenberg 瘤、腹水、網膜餅、腹膜的異常增強和增厚、腹膜表面的軟組織斑塊或結節、腹腔脂肪內的軟組織斑塊或浸潤性病灶、腸管的異常增厚或扭曲變形等均被視為腹膜轉移。但 MDCT 對于局限區域內的小轉移灶的檢出率及敏感性較低[14]。相比之下，正電子發射體層攝影-CT（PET-CT）融合了 PET 與 MDCT 的長處，它在顯示葡萄糖類似物 18F-FDG 在腫瘤組織中高糖代謝狀態從而進行功能性診斷的同時，也能發現壁層腹膜和臟層腹膜上微小的代謝改變病灶，從而完成定位診斷，但 PET-CT 在明確胃癌腹膜轉移的臨床診斷價值上是否優于 MDCT 尚需大宗病例來證明[15-16]。
在輔助實驗室檢查方面，腹腔沖洗液細胞學檢查腹腔內脫落的癌細胞陽性被認為是形成腹膜轉移的先決條件，并被日本《胃癌處理規約》列入胃癌晚期分期的一項重要診斷指標，但其敏感性、特異性受制于多種因素[17-18]，所以其真正的臨床應用值得關注。
隨著實驗診斷技術的革新和進步，現有的檢測方法不再是單純特定地去檢測脫落的癌細胞，而是從分子生物學層面去找尋或檢測與腹膜轉移相關的分子標志物，其檢測方法包括單抗免疫細胞化學染色法、酶聯免疫吸附法、檢測基因 mRNA 水平的實時熒光定量-PCR 方法等，但就目前來說，由于其采集及檢測的要求較高且費時，易出現假陽性，并且國內外的基礎研究尚未找到一種公認確切的胃癌腹膜轉移診斷性分子標志物，故而臨床應用價值尚需進一步探討[19]。
對于臨床上高度懷疑且有探查指征的胃癌患者，可行腹腔鏡探查，必要時行腹腔灌洗或者取可疑轉移灶行病理活檢以明確腹膜轉移的診斷并為后續治療方案的選擇提供一定的依據[20-21]，但同時要謹記這是一項耗費且有創的侵入性操作，需要把握好指征。
因此，胃癌腹膜轉移的診斷是多維度、多方面的結合，如何最終達到簡單方便、高效準確的診斷應當成為今后研究的方向。
3 胃癌腹膜轉移的預防
對于臨床醫生來說，胃癌腹膜轉移的一級預防難以針對性地實施，我們能做到的是對早期或進展期無明顯腹膜轉移的胃癌患者在術中或術后采取及時有效的預防措施。
臨床外科醫生在術中應重視無瘤觀念和無瘤技術，避免因不正當的操作造成腫瘤醫源性的擴散乃至術后的復發或轉移。在術中應當注意切口的保護，不要直接接觸或擠壓腫瘤，對原發灶區域應當覆蓋必要的防護膜，解剖、分離等機械性操作應由外周無瘤區向中心原發灶區進行，從而確保整塊系統性切除；另外，術中應及時更換被腫瘤污染的手套、器械及浸血紗布（或紗墊），不應反復使用[18-22]。術畢及關腹前需用大量溫熱蒸餾水及生理鹽水反復序貫性地沖洗腹腔及切口，并且已有相關研究[23]證明術中腹腔內灌洗療法的積極意義。同時，也有系列研究[24-25]表明，術中以及術后早期行腹腔內溫熱化療對防治胃癌腹膜轉移無論是在復發率還是在生存率方面都有積極意義，但與此同時，也應當注意骨髓抑制、腎功能不全等不良事件的發生。
從長遠來看，若能積極有效地做好胃癌腹膜轉移的預防工作，將為改善胃癌患者的預后帶來福音。
4 胃癌腹膜轉移的治療
盡管手術等相關治療方法能改善胃癌患者的臨床預后，但常用的治療措施對胃癌腹膜轉移這類患者的治療結果和預后卻難以讓人滿意。由此可見，針對臨床中胃癌最為棘手的腹膜轉移問題，積極地探索和應用更好的治療方案顯得尤為重要。
隨著綜合治療、轉化治療、精準醫學等理念的提出，晚期腫瘤患者的治療模式也相應地發生變化。就目前臨床治療進展來說，胃癌腹膜轉移的治療模式是以全身化療為主輔以必要的手術治療或分子靶向治療在內的綜合治療[26-27]。
近年來研究[28-30]顯示，胃癌腹膜轉移的化療多提倡采用聯合腹腔與全身性的新輔助化療，因為相比于以往單純的全身性化療，該方案在全身性用藥，抑制原發腫瘤灶與淋巴結轉移灶，從而達到腫瘤降期效果的同時，也能很好地解決腹膜-血漿屏障問題，從而達到腹腔內化療，這會使得腹膜轉移癌灶能直接受到較高濃度抗癌藥物的作用，并且由于藥物分子被吸收入血過程緩慢，在腹腔內作用持續時間明顯延長，有利于減少腹膜轉移灶，增加手術切除率。
當前臨床上常用的化療藥物有氟尿嘧啶、紫杉醇、順鉑、替吉奧、多西他賽等，隨著大規模具體化療方案的不斷探索和改進，多宗研究[31-35]發現，應用“替吉奧＋順鉑＋多西他賽”方案無論在腹膜轉移灶治療的有效率方面還是腫瘤降期或是不良事件發生率方面均有相對的優勢；在這之后，由來自日本腹腔內化療課題組（Japan Intraperitoneal Chemotherapy Study Group，JIPG）進行的 PHOENIX Ⅲ期臨床試驗[36]進一步印證了口服替吉奧并聯合靜脈與腹腔內給予紫杉醇方案的療效。可見，基于循證醫學角度出發的化療藥物的高效組合將會改善胃癌腹膜轉移的治療效果。
臨床外科醫生在化療基本滿意后，結合患者的體力狀態、手術耐受力、手術意愿等綜合考慮更多的可能就是腫瘤原發灶或腹膜轉移灶的去除，因為這時的手術治療并非是絕對禁忌證[37]。目前較提倡的治療方式是減瘤術和腹膜切除術，因為相比于姑息性手術，該種治療方式更加積極，它在徹底切除腹腔內肉眼可見轉移病灶的同時也能完成對受累腹膜、器官和組織的切除，從而達到更高的減瘤率，有利于后續的化療發揮療效，且國內外也有相關研究[38-39]表明，施行減瘤術加術后聯合化療可延長患者的中位生存時間。
隨著對胃癌分子的研究，一系列分子靶向藥物，諸如抗人類表皮生長因子受體 2 的曲妥珠單抗、抗血管內皮生長因子的貝伐單抗、抗上皮細胞黏附分子的卡妥索單抗等聯合化療藥物的應用，能在抑制腫瘤生長、抑制血管生成和侵犯及轉移的同時提高總體生存率[31-40]，但也應當注意到靶向藥物的應用指征和耐藥等問題。
總之，胃癌腹膜轉移應當是考慮個體化差異的綜合性治療，從而最終達到轉化治療。
5 小結
胃癌腹膜轉移是影響胃癌患者預后和總體生存期的重要危險因素，這類患者的總體治療效果和預后不佳，并且針對其的早期篩查和診療工作不盡如人意，所以無論是基礎科研研究工作者還是臨床醫生都應該積極探索胃癌腹膜轉移的發生機制、防治及診療，從而提高這部分患者的生存率，降低其總體死亡率和復發轉移率。