引用本文： 張鵬程, 張愛枚, 吳周士, 徐鋒, 楊詩媛, 曹婧芳, 鄭慧. Presepsin 診斷膿毒癥價值的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(4): 456-466. doi: 10.7507/1007-9424.201709089 復制
膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），是臨床急危重癥患者常見且嚴重的并發癥，仍然是重癥監護室（ICU）中患者死亡的主要原因之一。膿毒癥患者占每年住院患者的 1%～2%，占 ICU 患者的比例高達 25%[1]。2012 年膿毒癥指南指出，應該盡早確定膿毒癥的診斷，以便及早使用抗菌藥物、控制病情進展及改善預后[2]。而膿毒癥的診斷一直是困擾臨床醫生的難題，因膿毒癥的臨床表現不具有特異性，嚴重創傷、燒傷、大手術、胰腺炎等疾病也有 SIRS 表現，如膿毒癥與這些疾病同時發生，有可能掩蓋病情，不能被及時診斷，從而延誤膿毒癥的治療，延長住院時間，增加治療費用，并影響患者的預后[3]。目前血培養仍是膿毒癥診斷的金標準，但血培養費時長、陽性率低；C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細胞介素等生物標志物雖被廣泛應用，但其診斷無法滿足臨床需要[4-5]。可溶性白細胞分化抗原 14 亞型（soluble CD14-subtype，Presepsin）是近年來被廣泛關注的一種新型標志物，其來源于白細胞分化抗原 14（cluster of differentiation 14，CD14）。CD14 是主要表達于單核/巨噬細胞的一類白細胞分化抗原，是天然免疫系統對入侵微生物發生應激反應的模式識別受體。CD14 存在膜 CD14（mCD14）與可溶性 CD14（sCD14）兩種形式，sCD14 可被血液中的蛋白酶降解，由其 N 端的 64 個氨基酸形成的相對分子質量為 13 000 的片段被稱為 Presepsin[1, 6]。自 2005 年 Yaegashi 等[7]首次報道 Presepsin 對膿毒癥的診斷價值后，相關的臨床研究相續發表，但是報道的結果存在爭議。為進一步明確 Presepsin 對膿毒癥的診斷價值，本研究采用 meta 分析的方法，對 Presepsin 檢測診斷膿毒癥的準確性進行綜合評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
公開發表的關于 Presepsin 診斷膿毒癥價值的準確性試驗。
1.1.2 研究對象
① 年齡≥18 歲；② 確診的膿毒癥患者；③ 對照組為非膿毒癥患者（包含健康人群、非感染性 SIRS 患者及其他疾病患者）。
1.1.3 診斷方法
膿毒癥診斷的金標準為同時存在 SIRS 與感染（包括病原學證據或臨床感染證據）[8]。待評價試驗為 Presepsin 檢測。
1.1.4 結局指標
敏感度（Sen）、特異度（Spe）、陽性似然比（LR+）、陰性似然比（LR-）、診斷性比值比（DOR）及匯總受試者工作特征曲線（SROC）下面積（AUC）。
1.1.5 排除標準
① 文摘、會議論文和未發表的文獻；② 兒科研究；③ 重復發表的文獻；④ 不能獲得完整的診斷四格表數據的文獻；⑤ 病例組診斷標準不明確的文獻；⑥ 非中文及非英文文獻；⑦ 任一組入組時樣本量<100 的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library（2017 年第 6 期）、EMbase、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫（VIP）和萬方數據庫，收集 Presepsin 診斷膿毒癥的相關文獻，檢索時限均為建庫至 2017 年 6 月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，同時，追溯納入研究的參考文獻。中文檢索詞：膿毒癥、敗血癥、膿毒血癥、可溶性白細胞分化抗原 14 亞型、可溶性 CD14 亞型及可溶性 CD14 分子亞型；英文檢索詞： sepsis、Presepsin、soluble CD14 subtype、soluble CD14-subtype、soluble CD-14 subtype 及 sCD14-ST。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩位研究者獨立進行文獻篩選和數據提取，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。數據提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表年份、國籍等；② 研究的基本特征及檢測方法，其中研究的基本特征包括樣本量、病例組和對照組的基本信息等；③ 納入研究的四格表數據，包括真陽性（TP）例數、假陽性（FP）例數、假陰性（FN）例數及真陰性（TN）例數。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩名研究者獨立采用 QUADAS-2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2）工具[9]評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則與第 3 名研究者協商決定。QUADAS-2 工具由 4 個部分組成：病例的選擇（patient selection）、待評價試驗（index test）、金標準（reference standard）及病例流程和進展情況（flow and timing）。所有組成部分的偏倚風險（risk of bias）都會被評估，且病例的選擇、待評價試驗及金標準同時會評估臨床適用性（applicability concerns）。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 和 Meta-Disc 1.4 軟件進行統計學分析。首先繪制 SROC 曲線圖，觀察圖形是否呈“肩臂狀”，以判斷是否存在閾值效應[10]。如存在閾值效應，則數據合并僅擬合 SROC 曲線并計算 AUC 值；若無閾值效應，則進一步采用 χ2 檢驗分析納入研究間的統計學異質性，并結合 I2 值定量判斷異質性的大小。若 I2<50% 且P>0.1，采用固定效應模型進行合并分析，反之則采用隨機效應模型進行合并分析。運用Z 檢驗比較 Presepsin 對高加索人群和亞洲人群診斷效能的差別，計算公式為 Z=|AUC1-AUC2|（SX12+SX22）1/2（AUC 為 SROC 曲線下面積，SX 為 AUC 的標準誤）。運用逐一排除法進行敏感性分析，即每次排除 1 項研究，對剩余的研究再重新進行 meta 分析，以判斷研究結果是否具有穩定性。以 Deek 漏斗圖識別發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 735 篇，根據納入與排除標準逐層篩選后，最終納入 23 篇文獻，其中中文文獻 9 篇[3, 11-18]，英文文獻 14 篇[19-32]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價
納入的 23 篇文獻中共計膿毒癥患者 2 925 例，均根據金標準確診；對照組包括非膿毒癥患者共計 1 852 例。納入研究的基本特征見表 1。方法學質量評價顯示納入研究的總體方法學質量中等，具體見圖 2。
表1
納入研究的基本特征
圖2
示納入研究的方法學質量評價結果
2.3 meta分析結果
2.3.1 Presepsin 診斷膿毒癥的準確性
SROC 曲線圖未呈明顯的“肩背狀”，提示不存在閾值效應，AUC=0.91 ［95% CI 為（0.89，0.94），P<0.001］，見圖 3。所有結局指標的 I2>50%，故均采用隨機效應模型進行 meta 分析，結果顯示，Presepsin 診斷膿毒癥的Sen合并=0.80 ［95% CI 為（0.78，0.81），P<0.000 1］、Spe合并=0.83 ［95% CI 為（0.81，0. 84），P<0.000 1］、LR+合并=4.78 ［95% CI 為（3.62，6.31），P<0.000 1］、LR-合并=0.22 ［95% CI 為（0.18，0.27），P<0.000 1］、DOR合并=23.64 ［95% CI 為（16.00，34.92），P<0.000 1］，具體見圖 4–8。
圖3
示 Presepsin 診斷膿毒癥準確性的 SROC 曲線
圖4
示 Presepsin 診斷膿毒癥的 Sen合并 結果
圖5
示 Presepsin 診斷膿毒癥的 Spe合并 結果
圖6
示 Presepsin 診斷膿毒癥的 LR+合并 結果
圖7
示 Presepsin 診斷膿毒癥的 LR-合并 結果
圖8
示 Presepsin 診斷膿毒癥的 DOR合并 結果
2.3.2 亞組分析
根據研究人群進行亞組分析，包括高加索人群和亞洲人群。高加索人群涉及 8 項研究[20-22, 25-27, 31-32]，所有結局指標的 I2>50%，故均采用隨機效應模型進行 meta 分析，結果顯示，Sen合并=0.83 ［95% CI 為（0.80，0.86），P=0.000 1］、Spe合并=0.79 ［95% CI 為（0.76，0.82），P<0.000 1］、LR+合并=4.38 ［95% CI 為（2.40，8.02），P<0.000 1］、LR-合并=0.23 ［95% CI 為（0.16，0.31），P=0.007 8］、DOR合并=21.09 ［95% CI 為（8.82，50.41），P<0.000 1］，AUC=0.91 ［95% CI 為（0.87，0.92），P<0.001］。亞洲人群涉及 15 項研究[3, 11-19, 23-24, 28-30]，所有結局指標的 I2>50%，故均采用隨機效應模型進行 meta 分析，結果顯示，Sen合并=0.79 ［95% CI 為（0.77，0.80），P<0.000 1］、Spe合并=0.85 ［95% CI 為（0.83，0.87），P<0.000 1］、LR+合并=4.74 ［95% CI 為（3.82，5.89）P=0.011 1］、LR-合并=0.22 ［95% CI 為（0.17，0.28），P<0.000 1］、DOR合并=24.95 ［95% CI 為（16.07，38.74），P<0.000 1］，AUC=0.92 ［95% CI 為（0.90，0.95），P=0.001］。對膿毒癥而言，Presepsin 在亞洲人群和高加索人群間的診斷效能的差異沒有統計學意義（Z=0.41，P>0.05）。
2.4 敏感性分析結果
對總體合并分析結果與亞組分析結果運用逐一排除法進行敏感性分析，即每次排除 1 項研究，再對剩余研究重新進行 meta 分析，結果顯示，敏感性分析結果較剔除研究前均未發生明顯改變，提示本 meta 分析結果較穩定。
2.5 發表偏倚
通常認為，當納入研究超過 10 項時需行發表偏倚檢測，故對納入研究的總體合并分析結果與亞洲人群分析結果繪制 Deek 漏斗圖（圖 9），其結果顯示， P 值分別為 0.221 和 0.054，提示 meta 分析結果不存在明顯的發表偏倚。
圖9
示總體人群和亞洲人群 meta 分析的 Deek 漏斗圖
a：總體人群；b：亞洲人群；ESS：有效樣本量
3 討論
本次 meta 分析共納入了 23 篇文獻，病例組共計 2 925 例膿毒癥患者，對照組的非膿毒癥患者共計 1 852 例。meta 分析結果顯示，Presepsin 診斷膿毒癥的 Sen合并、Spe合并、LR+合并、LR-合并、DOR合并 和 AUC 值分別為 0.80、0.83、4.78、0.22、23.64 和 0.91，這與以往報道的 meta 分析[33-39]結果相似，提示 Presepsin 診斷膿毒癥有較高的敏感性和特異性。此外，本 meta 分析的 AUC 值為 0.91，而良好的診斷試驗的 AUC 值應接近 1，不佳診斷試驗的 AUC 值接近 0.5[40]，因此本研究結果表明 Presepsin 對膿毒癥有較高的診斷價值。但本 meta 分析納入研究間存在較大的異質性，分析主要是由于研究人群、樣本量、對照組的疾病構成、年齡、臨界值、病原體類型、抗菌藥物的使用等方面存在差異造成的，這些不足均可能影響本研究結論的可靠性。
目前常規的實驗室檢查方法如血常規、血培養、CRP、PCT 等在膿毒癥早期的變化均為非特異性變化，易導致膿毒癥的漏診或誤診，其中 PCT 研究得最多，使用最為廣泛，但是嚴重創傷、器官移植或外科術后患者早期的血清 PCT 濃度也會明顯升高[41-42]。PCT 在炎癥刺激后 2～4 h 才開始升高，8～24 h 達到高峰[43]，而感染患者外周血中的 Presepsin 在炎癥刺激 2 h 便開始升高，3 h 達高峰[44]，Presepsin 升高得更早、速度更快，有望為膿毒癥的早期診斷提供依據。現有臨床研究[14-15, 17-19, 21, 29]表明，在感染患者中，Presepsin 的血漿濃度明顯高于非感染患者，并且隨著膿毒癥病情的進展，患者血漿中的 Presepsin 水平也逐步增加，提示 Presepsin 對膿毒癥患者的病情判斷具有一定的臨床價值。Liu 等[19]在患者入院 24 h 內取樣檢測 Presepsin 水平，結果發現，Presepsin 診斷膿毒癥（AUC=0.82）和嚴重膿毒癥（AUC=0.84）的效能均優于 PCT（膿毒癥：AUC=0.724；嚴重膿毒癥：AUC=0.741），而 Presepsin 和 PCT 在診斷膿毒癥休克方面沒有顯著差別（AUC：0.79 比 0.768）。此外，既往研究表明，存活組和死亡組患者間 Presepsin 水平的差異有統計學意義[17-18, 45]；Presepsin 評估發病 30 d 內患者死亡風險的能力優于 PCT[21, 27]，這證實 Presepsin 是膿毒癥的預后標志物。Endo 等[46]將 103 例膿毒癥患者分為預后良好組和預后不良組，在第 1、3、5 及7 天測量 Presepsin、PCT、CRP 等標志物的變化情況，結果預后良好組患者的這些標志物水平均呈下降趨勢，而預后不良組患者的 PCT、CRP 等傳統標志物水平均明顯下降，僅 Presepsin 還維持在初始值水平。Masson 等[47]納入了 997 例膿毒癥患者，通過監測 Presepsin 水平的變化情況，評估是否合理使用抗生素對其水平的影響，結果發現，合理使用抗生素患者的 Presepsin 水平逐步下降，但是未合理使用抗生素患者的 Presepsin 水平在第 7 天較第1 天顯著上升，差異有統計學意義。這提示在治療膿毒癥期間通過監測 Presepsin 水平變化情況可以指導抗生素的使用。
近期的一篇 meta 分析[35]將目前診斷膿毒癥常用的標志物進行了統計分析，發現只有 CD64 等少數幾種標志物的 SROC 曲線的 AUC 值超過 0.9，但該研究也受納入研究數量和樣本量的限制，結果有待進一步證實，且 Presepsin、CRP、PCT 等僅表現出中等的診斷效能。目前關于 Presepsin 聯合其他傳統標志物的診斷準確性試驗比較少。楊愛龍等[17]以 logistic 回歸模型探索了 Presepsin 與膿毒癥的關系，結果發現，在校正了 PCT 以后，Presepsin 仍然與膿毒癥有關。這一結果表明：Presepsin 與 PCT 的診斷信息并不完全重合，Presepsin 可以提供 PCT 以外的診斷信息。Takahashi 等[30]的研究表明，Presepsin 聯合 PCT（AUC=0.91，Sen=86.6%，Spe=82.3%）的診斷效能優于單獨使用 Presepsin（AUC=0.89，Sen=79.5%，Spe=83.3%）或 PCT（AUC=0.85，Sen=76.8%，Spe=75.9%），因此聯合使用 Presepsin 和 PCT 可以提高膿毒癥的診斷準確性。此外，Presepsin 的檢測可以全自動化，用免疫測定分析法可實現快速床旁檢測（PATHFAST 系統），僅需 20 min，完全可以在患者床頭進行操作檢查，檢驗快捷方便，對于早期識別及輔助診斷膿毒癥有較好的意義[48]。
Presepsin 的診斷價值仍處于臨床研究階段，各項研究結論仍存在一定的局限性，并且關于診斷膿毒癥的 Presepsin 水平的臨界值目前尚無明確標準，導致目前臨床尚未廣泛應用，需進一步加大多中心的大規模臨床試驗研究驗證，明確 Presepsin 的臨界值范圍，為 Presepsin 的臨床推廣提供依據[49]。本 meta 分析存在以下不足：① meta 分析納入的各研究結果間存在明顯的異質性，但受原始研究限制，筆者未能對異質性來源進行充分探討；② 雖然本研究進行了詳盡地數據庫檢索，但可納入的研究數量較少，總體樣本量較小，尤其是缺乏高質量的診斷性試驗，因此可能影響到本研究結果的可靠性；③ 僅納入了中、英文文獻，可能存在一定的語言偏倚；④ 由于 Presepsin 的最佳臨界值尚未實現標準化，且受研究的樣本量、納入對象的差異、取樣時間等因素的影響，即使采用相同的檢測方法，根據 SROC 曲線獲得的最佳臨界值也會不同，因此現階段沒有統一的診斷臨界值，這也是幾乎所有體外診斷試驗臨床應用的通病。
綜上所述，當前證據顯示，Presepsin 對膿毒癥的早期診斷具有較高的臨床價值，在膿毒癥的病情評估、預后判斷和指導抗生素的使用方面有較好的應用前景，而且能夠進行床旁檢測，方便快捷。Presepsin 檢測聯合 PCT 診斷可以進一步提高診斷的準確性。基于當前的研究缺陷，本研究結論尚需開展大量高質量診斷準確性試驗予以證實。
膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），是臨床急危重癥患者常見且嚴重的并發癥，仍然是重癥監護室（ICU）中患者死亡的主要原因之一。膿毒癥患者占每年住院患者的 1%～2%，占 ICU 患者的比例高達 25%[1]。2012 年膿毒癥指南指出，應該盡早確定膿毒癥的診斷，以便及早使用抗菌藥物、控制病情進展及改善預后[2]。而膿毒癥的診斷一直是困擾臨床醫生的難題，因膿毒癥的臨床表現不具有特異性，嚴重創傷、燒傷、大手術、胰腺炎等疾病也有 SIRS 表現，如膿毒癥與這些疾病同時發生，有可能掩蓋病情，不能被及時診斷，從而延誤膿毒癥的治療，延長住院時間，增加治療費用，并影響患者的預后[3]。目前血培養仍是膿毒癥診斷的金標準，但血培養費時長、陽性率低；C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細胞介素等生物標志物雖被廣泛應用，但其診斷無法滿足臨床需要[4-5]。可溶性白細胞分化抗原 14 亞型（soluble CD14-subtype，Presepsin）是近年來被廣泛關注的一種新型標志物，其來源于白細胞分化抗原 14（cluster of differentiation 14，CD14）。CD14 是主要表達于單核/巨噬細胞的一類白細胞分化抗原，是天然免疫系統對入侵微生物發生應激反應的模式識別受體。CD14 存在膜 CD14（mCD14）與可溶性 CD14（sCD14）兩種形式，sCD14 可被血液中的蛋白酶降解，由其 N 端的 64 個氨基酸形成的相對分子質量為 13 000 的片段被稱為 Presepsin[1, 6]。自 2005 年 Yaegashi 等[7]首次報道 Presepsin 對膿毒癥的診斷價值后，相關的臨床研究相續發表，但是報道的結果存在爭議。為進一步明確 Presepsin 對膿毒癥的診斷價值，本研究采用 meta 分析的方法，對 Presepsin 檢測診斷膿毒癥的準確性進行綜合評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
公開發表的關于 Presepsin 診斷膿毒癥價值的準確性試驗。
1.1.2 研究對象
① 年齡≥18 歲；② 確診的膿毒癥患者；③ 對照組為非膿毒癥患者（包含健康人群、非感染性 SIRS 患者及其他疾病患者）。
1.1.3 診斷方法
膿毒癥診斷的金標準為同時存在 SIRS 與感染（包括病原學證據或臨床感染證據）[8]。待評價試驗為 Presepsin 檢測。
1.1.4 結局指標
敏感度（Sen）、特異度（Spe）、陽性似然比（LR+）、陰性似然比（LR-）、診斷性比值比（DOR）及匯總受試者工作特征曲線（SROC）下面積（AUC）。
1.1.5 排除標準
① 文摘、會議論文和未發表的文獻；② 兒科研究；③ 重復發表的文獻；④ 不能獲得完整的診斷四格表數據的文獻；⑤ 病例組診斷標準不明確的文獻；⑥ 非中文及非英文文獻；⑦ 任一組入組時樣本量<100 的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library（2017 年第 6 期）、EMbase、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫（VIP）和萬方數據庫，收集 Presepsin 診斷膿毒癥的相關文獻，檢索時限均為建庫至 2017 年 6 月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，同時，追溯納入研究的參考文獻。中文檢索詞：膿毒癥、敗血癥、膿毒血癥、可溶性白細胞分化抗原 14 亞型、可溶性 CD14 亞型及可溶性 CD14 分子亞型；英文檢索詞： sepsis、Presepsin、soluble CD14 subtype、soluble CD14-subtype、soluble CD-14 subtype 及 sCD14-ST。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩位研究者獨立進行文獻篩選和數據提取，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。數據提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括作者、發表年份、國籍等；② 研究的基本特征及檢測方法，其中研究的基本特征包括樣本量、病例組和對照組的基本信息等；③ 納入研究的四格表數據，包括真陽性（TP）例數、假陽性（FP）例數、假陰性（FN）例數及真陰性（TN）例數。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩名研究者獨立采用 QUADAS-2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2）工具[9]評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則與第 3 名研究者協商決定。QUADAS-2 工具由 4 個部分組成：病例的選擇（patient selection）、待評價試驗（index test）、金標準（reference standard）及病例流程和進展情況（flow and timing）。所有組成部分的偏倚風險（risk of bias）都會被評估，且病例的選擇、待評價試驗及金標準同時會評估臨床適用性（applicability concerns）。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.3 和 Meta-Disc 1.4 軟件進行統計學分析。首先繪制 SROC 曲線圖，觀察圖形是否呈“肩臂狀”，以判斷是否存在閾值效應[10]。如存在閾值效應，則數據合并僅擬合 SROC 曲線并計算 AUC 值；若無閾值效應，則進一步采用 χ2 檢驗分析納入研究間的統計學異質性，并結合 I2 值定量判斷異質性的大小。若 I2<50% 且P>0.1，采用固定效應模型進行合并分析，反之則采用隨機效應模型進行合并分析。運用Z 檢驗比較 Presepsin 對高加索人群和亞洲人群診斷效能的差別，計算公式為 Z=|AUC1-AUC2|（SX12+SX22）1/2（AUC 為 SROC 曲線下面積，SX 為 AUC 的標準誤）。運用逐一排除法進行敏感性分析，即每次排除 1 項研究，對剩余的研究再重新進行 meta 分析，以判斷研究結果是否具有穩定性。以 Deek 漏斗圖識別發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 735 篇，根據納入與排除標準逐層篩選后，最終納入 23 篇文獻，其中中文文獻 9 篇[3, 11-18]，英文文獻 14 篇[19-32]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
示文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價
納入的 23 篇文獻中共計膿毒癥患者 2 925 例，均根據金標準確診；對照組包括非膿毒癥患者共計 1 852 例。納入研究的基本特征見表 1。方法學質量評價顯示納入研究的總體方法學質量中等，具體見圖 2。
表1
納入研究的基本特征
圖2
示納入研究的方法學質量評價結果
2.3 meta分析結果
2.3.1 Presepsin 診斷膿毒癥的準確性
SROC 曲線圖未呈明顯的“肩背狀”，提示不存在閾值效應，AUC=0.91 ［95% CI 為（0.89，0.94），P<0.001］，見圖 3。所有結局指標的 I2>50%，故均采用隨機效應模型進行 meta 分析，結果顯示，Presepsin 診斷膿毒癥的Sen合并=0.80 ［95% CI 為（0.78，0.81），P<0.000 1］、Spe合并=0.83 ［95% CI 為（0.81，0. 84），P<0.000 1］、LR+合并=4.78 ［95% CI 為（3.62，6.31），P<0.000 1］、LR-合并=0.22 ［95% CI 為（0.18，0.27），P<0.000 1］、DOR合并=23.64 ［95% CI 為（16.00，34.92），P<0.000 1］，具體見圖 4–8。
圖3
示 Presepsin 診斷膿毒癥準確性的 SROC 曲線
圖4
示 Presepsin 診斷膿毒癥的 Sen合并 結果
圖5
示 Presepsin 診斷膿毒癥的 Spe合并 結果
圖6
示 Presepsin 診斷膿毒癥的 LR+合并 結果
圖7
示 Presepsin 診斷膿毒癥的 LR-合并 結果
圖8
示 Presepsin 診斷膿毒癥的 DOR合并 結果
2.3.2 亞組分析
根據研究人群進行亞組分析，包括高加索人群和亞洲人群。高加索人群涉及 8 項研究[20-22, 25-27, 31-32]，所有結局指標的 I2>50%，故均采用隨機效應模型進行 meta 分析，結果顯示，Sen合并=0.83 ［95% CI 為（0.80，0.86），P=0.000 1］、Spe合并=0.79 ［95% CI 為（0.76，0.82），P<0.000 1］、LR+合并=4.38 ［95% CI 為（2.40，8.02），P<0.000 1］、LR-合并=0.23 ［95% CI 為（0.16，0.31），P=0.007 8］、DOR合并=21.09 ［95% CI 為（8.82，50.41），P<0.000 1］，AUC=0.91 ［95% CI 為（0.87，0.92），P<0.001］。亞洲人群涉及 15 項研究[3, 11-19, 23-24, 28-30]，所有結局指標的 I2>50%，故均采用隨機效應模型進行 meta 分析，結果顯示，Sen合并=0.79 ［95% CI 為（0.77，0.80），P<0.000 1］、Spe合并=0.85 ［95% CI 為（0.83，0.87），P<0.000 1］、LR+合并=4.74 ［95% CI 為（3.82，5.89）P=0.011 1］、LR-合并=0.22 ［95% CI 為（0.17，0.28），P<0.000 1］、DOR合并=24.95 ［95% CI 為（16.07，38.74），P<0.000 1］，AUC=0.92 ［95% CI 為（0.90，0.95），P=0.001］。對膿毒癥而言，Presepsin 在亞洲人群和高加索人群間的診斷效能的差異沒有統計學意義（Z=0.41，P>0.05）。
2.4 敏感性分析結果
對總體合并分析結果與亞組分析結果運用逐一排除法進行敏感性分析，即每次排除 1 項研究，再對剩余研究重新進行 meta 分析，結果顯示，敏感性分析結果較剔除研究前均未發生明顯改變，提示本 meta 分析結果較穩定。
2.5 發表偏倚
通常認為，當納入研究超過 10 項時需行發表偏倚檢測，故對納入研究的總體合并分析結果與亞洲人群分析結果繪制 Deek 漏斗圖（圖 9），其結果顯示， P 值分別為 0.221 和 0.054，提示 meta 分析結果不存在明顯的發表偏倚。
圖9
示總體人群和亞洲人群 meta 分析的 Deek 漏斗圖
a：總體人群；b：亞洲人群；ESS：有效樣本量
3 討論
本次 meta 分析共納入了 23 篇文獻，病例組共計 2 925 例膿毒癥患者，對照組的非膿毒癥患者共計 1 852 例。meta 分析結果顯示，Presepsin 診斷膿毒癥的 Sen合并、Spe合并、LR+合并、LR-合并、DOR合并 和 AUC 值分別為 0.80、0.83、4.78、0.22、23.64 和 0.91，這與以往報道的 meta 分析[33-39]結果相似，提示 Presepsin 診斷膿毒癥有較高的敏感性和特異性。此外，本 meta 分析的 AUC 值為 0.91，而良好的診斷試驗的 AUC 值應接近 1，不佳診斷試驗的 AUC 值接近 0.5[40]，因此本研究結果表明 Presepsin 對膿毒癥有較高的診斷價值。但本 meta 分析納入研究間存在較大的異質性，分析主要是由于研究人群、樣本量、對照組的疾病構成、年齡、臨界值、病原體類型、抗菌藥物的使用等方面存在差異造成的，這些不足均可能影響本研究結論的可靠性。
目前常規的實驗室檢查方法如血常規、血培養、CRP、PCT 等在膿毒癥早期的變化均為非特異性變化，易導致膿毒癥的漏診或誤診，其中 PCT 研究得最多，使用最為廣泛，但是嚴重創傷、器官移植或外科術后患者早期的血清 PCT 濃度也會明顯升高[41-42]。PCT 在炎癥刺激后 2～4 h 才開始升高，8～24 h 達到高峰[43]，而感染患者外周血中的 Presepsin 在炎癥刺激 2 h 便開始升高，3 h 達高峰[44]，Presepsin 升高得更早、速度更快，有望為膿毒癥的早期診斷提供依據。現有臨床研究[14-15, 17-19, 21, 29]表明，在感染患者中，Presepsin 的血漿濃度明顯高于非感染患者，并且隨著膿毒癥病情的進展，患者血漿中的 Presepsin 水平也逐步增加，提示 Presepsin 對膿毒癥患者的病情判斷具有一定的臨床價值。Liu 等[19]在患者入院 24 h 內取樣檢測 Presepsin 水平，結果發現，Presepsin 診斷膿毒癥（AUC=0.82）和嚴重膿毒癥（AUC=0.84）的效能均優于 PCT（膿毒癥：AUC=0.724；嚴重膿毒癥：AUC=0.741），而 Presepsin 和 PCT 在診斷膿毒癥休克方面沒有顯著差別（AUC：0.79 比 0.768）。此外，既往研究表明，存活組和死亡組患者間 Presepsin 水平的差異有統計學意義[17-18, 45]；Presepsin 評估發病 30 d 內患者死亡風險的能力優于 PCT[21, 27]，這證實 Presepsin 是膿毒癥的預后標志物。Endo 等[46]將 103 例膿毒癥患者分為預后良好組和預后不良組，在第 1、3、5 及7 天測量 Presepsin、PCT、CRP 等標志物的變化情況，結果預后良好組患者的這些標志物水平均呈下降趨勢，而預后不良組患者的 PCT、CRP 等傳統標志物水平均明顯下降，僅 Presepsin 還維持在初始值水平。Masson 等[47]納入了 997 例膿毒癥患者，通過監測 Presepsin 水平的變化情況，評估是否合理使用抗生素對其水平的影響，結果發現，合理使用抗生素患者的 Presepsin 水平逐步下降，但是未合理使用抗生素患者的 Presepsin 水平在第 7 天較第1 天顯著上升，差異有統計學意義。這提示在治療膿毒癥期間通過監測 Presepsin 水平變化情況可以指導抗生素的使用。
近期的一篇 meta 分析[35]將目前診斷膿毒癥常用的標志物進行了統計分析，發現只有 CD64 等少數幾種標志物的 SROC 曲線的 AUC 值超過 0.9，但該研究也受納入研究數量和樣本量的限制，結果有待進一步證實，且 Presepsin、CRP、PCT 等僅表現出中等的診斷效能。目前關于 Presepsin 聯合其他傳統標志物的診斷準確性試驗比較少。楊愛龍等[17]以 logistic 回歸模型探索了 Presepsin 與膿毒癥的關系，結果發現，在校正了 PCT 以后，Presepsin 仍然與膿毒癥有關。這一結果表明：Presepsin 與 PCT 的診斷信息并不完全重合，Presepsin 可以提供 PCT 以外的診斷信息。Takahashi 等[30]的研究表明，Presepsin 聯合 PCT（AUC=0.91，Sen=86.6%，Spe=82.3%）的診斷效能優于單獨使用 Presepsin（AUC=0.89，Sen=79.5%，Spe=83.3%）或 PCT（AUC=0.85，Sen=76.8%，Spe=75.9%），因此聯合使用 Presepsin 和 PCT 可以提高膿毒癥的診斷準確性。此外，Presepsin 的檢測可以全自動化，用免疫測定分析法可實現快速床旁檢測（PATHFAST 系統），僅需 20 min，完全可以在患者床頭進行操作檢查，檢驗快捷方便，對于早期識別及輔助診斷膿毒癥有較好的意義[48]。
Presepsin 的診斷價值仍處于臨床研究階段，各項研究結論仍存在一定的局限性，并且關于診斷膿毒癥的 Presepsin 水平的臨界值目前尚無明確標準，導致目前臨床尚未廣泛應用，需進一步加大多中心的大規模臨床試驗研究驗證，明確 Presepsin 的臨界值范圍，為 Presepsin 的臨床推廣提供依據[49]。本 meta 分析存在以下不足：① meta 分析納入的各研究結果間存在明顯的異質性，但受原始研究限制，筆者未能對異質性來源進行充分探討；② 雖然本研究進行了詳盡地數據庫檢索，但可納入的研究數量較少，總體樣本量較小，尤其是缺乏高質量的診斷性試驗，因此可能影響到本研究結果的可靠性；③ 僅納入了中、英文文獻，可能存在一定的語言偏倚；④ 由于 Presepsin 的最佳臨界值尚未實現標準化，且受研究的樣本量、納入對象的差異、取樣時間等因素的影響，即使采用相同的檢測方法，根據 SROC 曲線獲得的最佳臨界值也會不同，因此現階段沒有統一的診斷臨界值，這也是幾乎所有體外診斷試驗臨床應用的通病。
綜上所述，當前證據顯示，Presepsin 對膿毒癥的早期診斷具有較高的臨床價值，在膿毒癥的病情評估、預后判斷和指導抗生素的使用方面有較好的應用前景，而且能夠進行床旁檢測，方便快捷。Presepsin 檢測聯合 PCT 診斷可以進一步提高診斷的準確性。基于當前的研究缺陷，本研究結論尚需開展大量高質量診斷準確性試驗予以證實。
