引用本文： 樊友本, 孫濱, 鄧先兆, 康杰, 郭伯敏, 伍波. 原發性甲狀旁腺功能亢進的診治難點及策略. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(10): 1186-1190. doi: 10.7507/1007-9424.201709053 復制
原發性甲狀旁腺功能亢進癥（primary hyperparathyroidism，PHPT）是指由甲狀旁腺自身病變引起甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的合成和分泌過多，通過對腎和骨的作用導致以高鈣血癥為特征的一種病癥。由于甲狀旁腺的體積較小，解剖位置相對不固定，給診治帶來一定的困難。朱精強教授執筆的《甲狀腺手術中甲狀旁腺保護專家共識》[1]中將甲狀旁腺根據甲狀旁腺與甲狀腺的位置關系及原位保留的難易程度將甲狀旁腺分 A、B 兩型。A 型為緊密型，即甲狀旁腺與甲狀腺的關系緊密、相對較難原位保留，其又分 3 個亞型：A1 型，甲狀旁腺與甲狀腺表面平面相貼；A2 型，甲狀旁腺部分或完全嵌入甲狀腺內，但是位于甲狀腺固有被膜外；A3 型，甲狀旁腺完全位于甲狀腺組織內。B 型為非緊密型，即甲狀旁腺與甲狀腺之間有自然間隙，比較容易原位保留，其也分為 3 個亞型：B1 型，甲狀腺周圍型；B2 型，甲狀旁腺位于胸腺內；B3 型，由胸腺或縱隔的血管供血者。對甲狀旁腺進行分型有助于在對 PHPT 患者的手術過程中對甲狀旁腺進行尋找及原位保留甲狀旁腺進行判斷，提高診治成功率。盡管目前 PHPT 的診治成功率 已經有了較大提高，但在其診治過程中仍存在較多的難點，筆者現將 PHPT 在臨床過程中出現的診治難點及策略進行論述。
1 異位 PHPT 的診治
異位甲狀旁腺的發生率為 3%～10%[2]。異位甲狀旁腺形成的原因主要包括：早期發育階段的異常遷移；受重力及部分外力影響，病理性增大的腺體遷移，包括吞咽過程中咽喉部的運動、胸廓負壓等。
上位甲狀旁腺起源于第 4 鰓囊背側，稱為 PⅣ，較少發生先天性異位（分別發現 2%、0.8% 及 1% 的異位發生在甲狀腺腺葉上極、上極之上及咽喉或食管后間隙[3]），但可由病理性增大而發生后天獲得性異位。40% 的上位甲狀旁腺腺瘤位于食管旁、食管后或咽喉異常位置[4-5]。筆者所在醫院曾診治甲狀腺腺瘤合并甲狀旁腺食管旁異位患者，行甲狀腺腺葉切除及異位甲狀旁腺切除術。術中結合 MIBI 結果仔細探查后才在食管旁發現可疑病灶，術后經病理學檢查證實為甲狀旁腺腺瘤。
下位甲狀旁腺起源于第 3 鰓囊背側，稱為 PⅢ，與胸腺一起遷移，下降路徑為從下頜角到心包，故此路徑上任何位置都可以發生異位，當 PⅢ與胸腺分離延遲，可位于勁動脈鞘內或附著于頸動脈鞘上，或被胸腺拖拽入前縱隔，也就是前面提到的 B3 型。筆者遇到過 1 例患者病灶位于胸骨柄后方，通過腔鏡輔助將其切除（圖 1）。
甲狀旁腺異位于甲狀腺內發生率則非常低，為 0～0.2%[6]。筆者所在中心只遇到過 1 例此類患者。
另外，異位甲狀旁腺還可由額外甲狀旁腺引起。有文獻[3]報道，有 12.7% 的患者具有大于 4 個甲狀旁腺，其多余的甲狀旁腺可位于咽部、頸動脈膜外及頸靜脈外側，甚至位于迷走神經束膜內[5, 7]。
異位 PHPT 患者的臨床癥狀與原位 PHPT 相似，定性診斷不難做出，定位診斷除了常規采用 B 超和 99Tcm-甲氧基異丁基異腈（99Tcm-MIBI）檢查外，99Tcm-MIBI SPECT-CT 對于異位甲狀旁腺的診斷具有重要意義[8]。需指出的是，異位甲狀旁腺引起的 PHPT 患者，其位置隱蔽且癥狀較重，通常又有手術史，診治難度較大。
在雙側探查時，若發現與正常甲狀旁腺相似的組織，不要輕易切除，需待探查完 4 個甲狀旁腺之后再做決定。若冒然切除萎縮甲狀旁腺，最終可引起患者長期 PTH 低下[9]。若病灶異位于頸動脈鞘附近，對于打開頸動脈鞘則需十分謹慎，因動脈鞘打開后瘢痕粘連會使得再次手術時動脈撕裂的風險較大，故首先需對動脈鞘周圍進行仔細探查，然后再決定是否打開頸動脈鞘。而異位于縱隔患者，需要依靠胸部增強 CT、MRI 定位，正中開胸或側位肋間進胸對縱隔進行探查或行胸腔鏡手術[10-11]。更有異位于主動脈弓、左頭臂靜脈及勁動脈后方的患者，此時可聯合血管外科及胸外科，仔細解剖大血管，共同完成手術。
異位 PHPT 在診斷及治療方面均較困難，但通過細致的術前評估及手術操作，還是可以得到很好的治療。
圖1
甲狀旁腺異位于胸骨后（白箭）的 PHTP 患者的 CT 圖 a：橫截面；b：冠狀面
2 術后 PHPT 持續或復發的診治
雖然借助于影像學及手術技術的進步，PHPT 的診治成功率已有較大的改善，但術后 PHPT 持續或復發患者仍占 2.5%～5%[12-13]。已有研究[12]指出，甲狀旁腺切除術后 PHPT 持續或復發的主要影響因素有患者年齡>70 歲、模糊的術前99Tcm-MIBI 定位、肥胖及經驗較少的術者。術后 PHPT 持續的主要原因在于術者未能發現異位或原位甲狀旁腺病灶，有近 55.5% 患者因未能發現原位甲狀旁腺，而 44.3% 患者則是未能發現異位甲狀旁腺病灶[14]；除此之外，未能完全切除多發病灶也是引起術后 PHPT 持續的另一重要原因，其中也包括甲狀旁腺癌未能切除完全。而 術后 PHPT 復發則表示患者在術后 6 個月已恢復正常之后而再次復發患者。引起術后 PHPT 復發的主要原因為多腺體疾病[15]，其中雙側腺瘤的復發率遠高于單側腺瘤（7.3% 比 1.7%，P<0.05）；也包括甲狀旁腺癌未能切除完全、淋巴結轉移或無瘤技術操作不嚴格而引起的種植；甲狀旁腺癌的局部復發和遠處轉移也是術后 PHPT 復發的部分原因[16]。
術后 PHPT 持續或復發一旦診斷明確，必須仔細評估患者再次手術的利弊風險，其再次手術后發生永久性甲狀旁腺功能減退風險較首次手術增加 10%，發生永久性喉返神經麻痹也是首次手術的 5 倍[17]。關于再次手術的時機，有文獻[15]報道再次手術需在首次手術后 4～6 個月進行。關于再次手術入路，可采用標準的中間“前門”入路及后外側“后門”入路。中間入路可以方便直接地接近任何靠近甲狀腺下極腺體而且必要時可以進行雙側探查，適用于懷疑為多腺體疾病及下位甲狀旁腺病灶患者，但此入路因術野扭曲和纖維化引起解剖結構嚴重粘連，具有一定的挑戰性。后外側入路解剖位于胸鎖乳突肌和帶狀肌之間平面，可更直接到達喉返神經和后位甲狀旁腺[15, 18]。而對于甲狀旁腺癌復發患者，我們強調必須做到整塊切除，包括甲狀腺腺葉及中央區淋巴結及頸側區淋巴結[19]。所有再次手術患者應嚴格使用術中 PTH 快速監測，保證再次手術的完整性。
3 正常血鈣型 PHPT 的診治
在臨床診治過程中，發現有部分 PHPT 患者表現為血鈣濃度正常，對此極易造成誤診和漏診。對于此類患者，首先必須明確其正常血鈣是否真的正常，為進一步明確血鈣水平，應使用校正血清鈣〔校正血清鈣=血清鈣測定值+（40–血清白蛋白測定值）×0.02 mmol/L〕來進行校正，既往低白蛋白血癥患者，通過校正后可能會發現血鈣水平過高；離子鈣濃度測定不作為常規推薦，但也有在測定離子鈣濃度之后發現高鈣血癥的患者；此外，25 羥基維生素 D（25OHD）檢測也尤為重要。多數正常血鈣型 PHPT 患者繼發于維生素 D 的嚴重缺乏，當 25OHD 濃度>50 nmol/L 時，對于骨骼健康的人群幾乎不出現因維生素 D 缺乏引起的正常血鈣型 PHPT[20]。這里需要指出的是，對于部分維生素 D 缺乏患者的血鈣處于上限并伴有 PTH 輕度上升且影像學表現模糊時應提高警惕。上升的 PTH 可能是由維生素 D 負反饋引起的，可通過高鈣抑制試驗〔在 500 mL 生理鹽水中，葡萄糖酸鈣=體重×8/9 mL，以 4 mg 元素鈣/（kg·h）的速度于 2 h 內輸注 10% 的葡萄糖酸鈣，于滴前 0 h 和滴后 3 h 測定血鈣和 PTH 水平，計算 PTH 抑制率，滴完 PTH 高于 15 ng/L，3 h 高于 26 ng/L 為陽性〕[21]進一步明確。
在平時的診斷過程中，若因血鈣水平正常而通常不去檢測 PTH 再加上癥狀未能表現出特異性及專科醫生對該病的認識不足，極易導致 PHPT 的誤診和漏診。故在臨床診治過程中，對于血鈣正常的 PHPT，應根據校正血清鈣來確定患者的血鈣水平是否正常，若伴有明顯的低白蛋白血癥，應測定離子鈣濃度，仔細詢問病史，是否存在鈣攝入不足或吸收障礙情況，是否服用干擾維生素 D 的代謝藥物，根據是否有骨折史、腎結石病史、腎功能、骨密度、腎尿路造影情況制定個性化的診治方案。
關于是否手術切除甲狀旁腺，應根據患者各方面的情況進行綜合考慮，如伴有明顯骨質疏松、骨折等癥狀患者可考慮手術治療，而無并發癥患者應每年隨訪監測血清鈣、離子鈣及 PTH，1～2 年檢查骨密度，密切監測疾病進展[22]。
4 PHPT 合并高鈣危象的診治
PHPT 患者，PTH 激活破骨細胞，大量骨鈣釋放入血，同時腎臟重吸收鈣增強，引發高鈣危象。當 PHPT 患者血清鈣≥3.75 mmol/L 時可定性診斷為高鈣危象[23]。多數高鈣危象患者的臨床表現缺乏特異性，伴有明顯脫水表現，如少尿、無尿、氮質血癥等；另外可伴有惡心、嘔吐、倦睡、木僵及意識障礙[24-26]。高鈣危象可危及 PHTP 患者的生命，應盡快降低血鈣水平，緩解癥狀，對因處理原發病。
增加尿鈣排泄、抑制骨鈣吸收、減少腸道鈣攝取、血液透析等為高鈣危象患者的首要治療步驟。① 擴容、利尿糾正脫水：高鈣危象患者一般有嚴重的脫水，這是威脅患者生命的最主要原因，也是治療的關鍵和基礎，快速糾正脫水，同時給予利尿劑，促使尿鈣排出，但禁用噻嗪類利尿劑。② 降鈣素及二磷酸鹽[27]：降鈣素直接抑制破骨細胞骨吸收，同時能減少腎小管鈣重吸收，起效快。靜脈使用二磷酸鹽是迄今最有效的治療方，但起效時間相對較長，需要 2～4 d。降鈣素及二磷酸鹽聯合使用可快速降低血鈣水平，緩解高鈣危象。③ 透析及糖皮質激素治療[28]：對高齡、心腎功能不全、頑固性高鈣危象患者使用無鈣透析也能快速有效地降低血鈣水平，緩解患者的生命危機，同時注意監測血磷變化，及時補充磷酸鹽；糖皮質激素可抑制腸道鈣吸收、增加尿鈣排泄。
手術是高鈣危象患者確切有效的措施，強調盡早限期進行手術[29]。我院有 1 例患者因雙下肢骨折入院，入院后行雙下肢外固定支架，但其血鈣濃度卻一直居高不下，最后通過我科會診，結合 B 超和 MIBI，第一時間行甲狀旁腺切除術后治愈。
5 無癥狀的 PHPT 的診治
隨著血鈣、PTH 檢測和頸部超聲檢查的普遍開展，越來越多無癥狀的 PHPT 患者得以診斷。無癥狀的 PHPT 是指伴有高鈣血癥、高 PTH 而沒有相關典型臨床表現的一組 PHPT 患者，占全部 PHPT 比例已增至 80%[30]，且趨于老齡化。無癥狀的 PHPT 患者診斷并不困難，但關于其手術時機存在一定的爭議。已有研究[31-32]證實，手術對于無癥狀的 PHPT 患者的骨密度及心血管癥狀具有明顯的改善作用。我們對達到手術指征且愿意接受手術患者積極采用手術治療，而對于不愿意接受手術或者不推薦手術治療的患者應制定嚴格的隨訪標準（如每半年測血鈣，每年測骨密度及血肌酐）。
6 影像學結果陰性的 PHPT 的診治
臨床上，常需行影像學檢查來發現和定位腫瘤，其中超聲和 99mTc-MIBI 掃描檢查是常用的檢查方法。研究[33]表明，核素掃描功能亢進的甲狀旁腺病灶的靈敏度為 92.8%，超聲為 78.5%。MIBI 檢查結果提示陰性者與腫瘤體積大小、是否存在囊性變、伴有甲狀腺功能亢進或甲狀腺炎、腫瘤的細胞成分、糖蛋白或多耐藥相關蛋白的表達有關，而超聲檢查結果提示陰性者則主要是病灶體積過小及異位甲狀旁腺患者[34]。當超聲和 MIBI 檢查結果均提示為陰性者，其為多腺體疾病的可能性高達 31.6%～40%[35]。我院診治 1 例多腺體疾病患者，分別為甲狀旁腺腺瘤及腺瘤樣增生。對于影像學檢查結果陰性的 PHPT患者強烈建議行雙側頸部探查術并監測術中 PTH，國外已有文獻[36-37]報道監測術中 PTH 能夠準確報道 97%～100% 的手術成功率及預測 78% 的手術失敗率，已作為判斷手術成功與否的金標準；而在國內，我們不僅使用術中 PTH，同時加做術中冰凍病理檢查，雙重標準更確保了手術的成功性。
7 PHPT 患者術后低鈣血癥的治療策略
術后低鈣血癥是甲狀旁腺切除術后的重要并發癥，其發病率因 PHPT 的輕重而異，對于 PHPT 較輕者，低鈣血癥癥狀持續時間短暫且發病率較低（15%～30%）[38]，而對于 PHPT 嚴重患者（血清鈣≥3.75 mmol/L，PTH≥1 000 ng/L），低鈣血癥發病率可高達 95%～98%[39]。低鈣血癥的發生存在許多假說，如萎縮腺體減少了 PTH 的分泌、手術探查影響了甲狀旁腺血運或腺體繼發性缺血。
絕大多數 PHPT 患者術后的低鈣血癥通常為一過性反應，術后 7～14 d 逐漸恢復正常；但對于 PHPT 嚴重患者，甲狀旁腺切除術后低鈣血癥持續的時間更長（術后低鈣血癥時間>4 d）、程度更嚴重（血鈣<2.1 mmol/L），其被定義為“骨饑餓綜合征”，其臨床表現從輕微的乏力、口周麻木到有生命危險的心率失常、全身性抽搐及病理性骨折，若未及時處理可造成昏迷甚至死亡。對于骨饑餓綜合征患者應積極靜脈補充鈣劑，使血鈣維持在正常鈣的低值，繼而過渡到減少靜脈鈣，并同時口服鈣片，最后使用維生素 D 及口服鈣片。需要指出的是，從補鈣一開始即應監測血鈣濃度，因為若血鈣濃度過低則無法改善癥狀，過高則不利于萎縮腺體的復蘇；同時注意鎂含量，只有在低鎂血癥糾正的情況下，才能糾正低鈣血癥。此類患者血鈣監測應持續至術后 3 周。
為更好地處理 PHPT 診治過程的難點，作為上海交通大學甲狀腺及甲狀旁腺疾病診治中心，我們執行“6+5+1”多學科協作程序化診療模式，“6”即骨科、骨質疏松科、泌尿科、腎內科、內分泌科及胸外科 6 個臨床協作科室，承擔疾病篩選、會診轉診、共同隨訪的任務；“5”即核醫學科、放射科、超聲科、檢驗科及病理科 5 個輔助檢查科室，主要負責術前和術中的定位、定性診斷以及術后相關檢查工作；“1”即普外科甲狀（旁）腺專業組，為手術科室，負責 PHPT 的手術治療，術前負責對疑難病例組織多科會診討論，是術后患者隨訪和健康宣傳教育的主要執行者[40]。
8 小結
隨著現代醫學技術的發展，雖然 PHPT 患者的治愈率逐年升高，但是依然有許多患者被誤診、漏診或復發，我們應密切關注 PHPT 治療過程的難點問題并進行深入探討，從而為 PHPT 患者帶來更多的福音。
原發性甲狀旁腺功能亢進癥（primary hyperparathyroidism，PHPT）是指由甲狀旁腺自身病變引起甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的合成和分泌過多，通過對腎和骨的作用導致以高鈣血癥為特征的一種病癥。由于甲狀旁腺的體積較小，解剖位置相對不固定，給診治帶來一定的困難。朱精強教授執筆的《甲狀腺手術中甲狀旁腺保護專家共識》[1]中將甲狀旁腺根據甲狀旁腺與甲狀腺的位置關系及原位保留的難易程度將甲狀旁腺分 A、B 兩型。A 型為緊密型，即甲狀旁腺與甲狀腺的關系緊密、相對較難原位保留，其又分 3 個亞型：A1 型，甲狀旁腺與甲狀腺表面平面相貼；A2 型，甲狀旁腺部分或完全嵌入甲狀腺內，但是位于甲狀腺固有被膜外；A3 型，甲狀旁腺完全位于甲狀腺組織內。B 型為非緊密型，即甲狀旁腺與甲狀腺之間有自然間隙，比較容易原位保留，其也分為 3 個亞型：B1 型，甲狀腺周圍型；B2 型，甲狀旁腺位于胸腺內；B3 型，由胸腺或縱隔的血管供血者。對甲狀旁腺進行分型有助于在對 PHPT 患者的手術過程中對甲狀旁腺進行尋找及原位保留甲狀旁腺進行判斷，提高診治成功率。盡管目前 PHPT 的診治成功率 已經有了較大提高，但在其診治過程中仍存在較多的難點，筆者現將 PHPT 在臨床過程中出現的診治難點及策略進行論述。
1 異位 PHPT 的診治
異位甲狀旁腺的發生率為 3%～10%[2]。異位甲狀旁腺形成的原因主要包括：早期發育階段的異常遷移；受重力及部分外力影響，病理性增大的腺體遷移，包括吞咽過程中咽喉部的運動、胸廓負壓等。
上位甲狀旁腺起源于第 4 鰓囊背側，稱為 PⅣ，較少發生先天性異位（分別發現 2%、0.8% 及 1% 的異位發生在甲狀腺腺葉上極、上極之上及咽喉或食管后間隙[3]），但可由病理性增大而發生后天獲得性異位。40% 的上位甲狀旁腺腺瘤位于食管旁、食管后或咽喉異常位置[4-5]。筆者所在醫院曾診治甲狀腺腺瘤合并甲狀旁腺食管旁異位患者，行甲狀腺腺葉切除及異位甲狀旁腺切除術。術中結合 MIBI 結果仔細探查后才在食管旁發現可疑病灶，術后經病理學檢查證實為甲狀旁腺腺瘤。
下位甲狀旁腺起源于第 3 鰓囊背側，稱為 PⅢ，與胸腺一起遷移，下降路徑為從下頜角到心包，故此路徑上任何位置都可以發生異位，當 PⅢ與胸腺分離延遲，可位于勁動脈鞘內或附著于頸動脈鞘上，或被胸腺拖拽入前縱隔，也就是前面提到的 B3 型。筆者遇到過 1 例患者病灶位于胸骨柄后方，通過腔鏡輔助將其切除（圖 1）。
甲狀旁腺異位于甲狀腺內發生率則非常低，為 0～0.2%[6]。筆者所在中心只遇到過 1 例此類患者。
另外，異位甲狀旁腺還可由額外甲狀旁腺引起。有文獻[3]報道，有 12.7% 的患者具有大于 4 個甲狀旁腺，其多余的甲狀旁腺可位于咽部、頸動脈膜外及頸靜脈外側，甚至位于迷走神經束膜內[5, 7]。
異位 PHPT 患者的臨床癥狀與原位 PHPT 相似，定性診斷不難做出，定位診斷除了常規采用 B 超和 99Tcm-甲氧基異丁基異腈（99Tcm-MIBI）檢查外，99Tcm-MIBI SPECT-CT 對于異位甲狀旁腺的診斷具有重要意義[8]。需指出的是，異位甲狀旁腺引起的 PHPT 患者，其位置隱蔽且癥狀較重，通常又有手術史，診治難度較大。
在雙側探查時，若發現與正常甲狀旁腺相似的組織，不要輕易切除，需待探查完 4 個甲狀旁腺之后再做決定。若冒然切除萎縮甲狀旁腺，最終可引起患者長期 PTH 低下[9]。若病灶異位于頸動脈鞘附近，對于打開頸動脈鞘則需十分謹慎，因動脈鞘打開后瘢痕粘連會使得再次手術時動脈撕裂的風險較大，故首先需對動脈鞘周圍進行仔細探查，然后再決定是否打開頸動脈鞘。而異位于縱隔患者，需要依靠胸部增強 CT、MRI 定位，正中開胸或側位肋間進胸對縱隔進行探查或行胸腔鏡手術[10-11]。更有異位于主動脈弓、左頭臂靜脈及勁動脈后方的患者，此時可聯合血管外科及胸外科，仔細解剖大血管，共同完成手術。
異位 PHPT 在診斷及治療方面均較困難，但通過細致的術前評估及手術操作，還是可以得到很好的治療。
圖1
甲狀旁腺異位于胸骨后（白箭）的 PHTP 患者的 CT 圖 a：橫截面；b：冠狀面
2 術后 PHPT 持續或復發的診治
雖然借助于影像學及手術技術的進步，PHPT 的診治成功率已有較大的改善，但術后 PHPT 持續或復發患者仍占 2.5%～5%[12-13]。已有研究[12]指出，甲狀旁腺切除術后 PHPT 持續或復發的主要影響因素有患者年齡>70 歲、模糊的術前99Tcm-MIBI 定位、肥胖及經驗較少的術者。術后 PHPT 持續的主要原因在于術者未能發現異位或原位甲狀旁腺病灶，有近 55.5% 患者因未能發現原位甲狀旁腺，而 44.3% 患者則是未能發現異位甲狀旁腺病灶[14]；除此之外，未能完全切除多發病灶也是引起術后 PHPT 持續的另一重要原因，其中也包括甲狀旁腺癌未能切除完全。而 術后 PHPT 復發則表示患者在術后 6 個月已恢復正常之后而再次復發患者。引起術后 PHPT 復發的主要原因為多腺體疾病[15]，其中雙側腺瘤的復發率遠高于單側腺瘤（7.3% 比 1.7%，P<0.05）；也包括甲狀旁腺癌未能切除完全、淋巴結轉移或無瘤技術操作不嚴格而引起的種植；甲狀旁腺癌的局部復發和遠處轉移也是術后 PHPT 復發的部分原因[16]。
術后 PHPT 持續或復發一旦診斷明確，必須仔細評估患者再次手術的利弊風險，其再次手術后發生永久性甲狀旁腺功能減退風險較首次手術增加 10%，發生永久性喉返神經麻痹也是首次手術的 5 倍[17]。關于再次手術的時機，有文獻[15]報道再次手術需在首次手術后 4～6 個月進行。關于再次手術入路，可采用標準的中間“前門”入路及后外側“后門”入路。中間入路可以方便直接地接近任何靠近甲狀腺下極腺體而且必要時可以進行雙側探查，適用于懷疑為多腺體疾病及下位甲狀旁腺病灶患者，但此入路因術野扭曲和纖維化引起解剖結構嚴重粘連，具有一定的挑戰性。后外側入路解剖位于胸鎖乳突肌和帶狀肌之間平面，可更直接到達喉返神經和后位甲狀旁腺[15, 18]。而對于甲狀旁腺癌復發患者，我們強調必須做到整塊切除，包括甲狀腺腺葉及中央區淋巴結及頸側區淋巴結[19]。所有再次手術患者應嚴格使用術中 PTH 快速監測，保證再次手術的完整性。
3 正常血鈣型 PHPT 的診治
在臨床診治過程中，發現有部分 PHPT 患者表現為血鈣濃度正常，對此極易造成誤診和漏診。對于此類患者，首先必須明確其正常血鈣是否真的正常，為進一步明確血鈣水平，應使用校正血清鈣〔校正血清鈣=血清鈣測定值+（40–血清白蛋白測定值）×0.02 mmol/L〕來進行校正，既往低白蛋白血癥患者，通過校正后可能會發現血鈣水平過高；離子鈣濃度測定不作為常規推薦，但也有在測定離子鈣濃度之后發現高鈣血癥的患者；此外，25 羥基維生素 D（25OHD）檢測也尤為重要。多數正常血鈣型 PHPT 患者繼發于維生素 D 的嚴重缺乏，當 25OHD 濃度>50 nmol/L 時，對于骨骼健康的人群幾乎不出現因維生素 D 缺乏引起的正常血鈣型 PHPT[20]。這里需要指出的是，對于部分維生素 D 缺乏患者的血鈣處于上限并伴有 PTH 輕度上升且影像學表現模糊時應提高警惕。上升的 PTH 可能是由維生素 D 負反饋引起的，可通過高鈣抑制試驗〔在 500 mL 生理鹽水中，葡萄糖酸鈣=體重×8/9 mL，以 4 mg 元素鈣/（kg·h）的速度于 2 h 內輸注 10% 的葡萄糖酸鈣，于滴前 0 h 和滴后 3 h 測定血鈣和 PTH 水平，計算 PTH 抑制率，滴完 PTH 高于 15 ng/L，3 h 高于 26 ng/L 為陽性〕[21]進一步明確。
在平時的診斷過程中，若因血鈣水平正常而通常不去檢測 PTH 再加上癥狀未能表現出特異性及專科醫生對該病的認識不足，極易導致 PHPT 的誤診和漏診。故在臨床診治過程中，對于血鈣正常的 PHPT，應根據校正血清鈣來確定患者的血鈣水平是否正常，若伴有明顯的低白蛋白血癥，應測定離子鈣濃度，仔細詢問病史，是否存在鈣攝入不足或吸收障礙情況，是否服用干擾維生素 D 的代謝藥物，根據是否有骨折史、腎結石病史、腎功能、骨密度、腎尿路造影情況制定個性化的診治方案。
關于是否手術切除甲狀旁腺，應根據患者各方面的情況進行綜合考慮，如伴有明顯骨質疏松、骨折等癥狀患者可考慮手術治療，而無并發癥患者應每年隨訪監測血清鈣、離子鈣及 PTH，1～2 年檢查骨密度，密切監測疾病進展[22]。
4 PHPT 合并高鈣危象的診治
PHPT 患者，PTH 激活破骨細胞，大量骨鈣釋放入血，同時腎臟重吸收鈣增強，引發高鈣危象。當 PHPT 患者血清鈣≥3.75 mmol/L 時可定性診斷為高鈣危象[23]。多數高鈣危象患者的臨床表現缺乏特異性，伴有明顯脫水表現，如少尿、無尿、氮質血癥等；另外可伴有惡心、嘔吐、倦睡、木僵及意識障礙[24-26]。高鈣危象可危及 PHTP 患者的生命，應盡快降低血鈣水平，緩解癥狀，對因處理原發病。
增加尿鈣排泄、抑制骨鈣吸收、減少腸道鈣攝取、血液透析等為高鈣危象患者的首要治療步驟。① 擴容、利尿糾正脫水：高鈣危象患者一般有嚴重的脫水，這是威脅患者生命的最主要原因，也是治療的關鍵和基礎，快速糾正脫水，同時給予利尿劑，促使尿鈣排出，但禁用噻嗪類利尿劑。② 降鈣素及二磷酸鹽[27]：降鈣素直接抑制破骨細胞骨吸收，同時能減少腎小管鈣重吸收，起效快。靜脈使用二磷酸鹽是迄今最有效的治療方，但起效時間相對較長，需要 2～4 d。降鈣素及二磷酸鹽聯合使用可快速降低血鈣水平，緩解高鈣危象。③ 透析及糖皮質激素治療[28]：對高齡、心腎功能不全、頑固性高鈣危象患者使用無鈣透析也能快速有效地降低血鈣水平，緩解患者的生命危機，同時注意監測血磷變化，及時補充磷酸鹽；糖皮質激素可抑制腸道鈣吸收、增加尿鈣排泄。
手術是高鈣危象患者確切有效的措施，強調盡早限期進行手術[29]。我院有 1 例患者因雙下肢骨折入院，入院后行雙下肢外固定支架，但其血鈣濃度卻一直居高不下，最后通過我科會診，結合 B 超和 MIBI，第一時間行甲狀旁腺切除術后治愈。
5 無癥狀的 PHPT 的診治
隨著血鈣、PTH 檢測和頸部超聲檢查的普遍開展，越來越多無癥狀的 PHPT 患者得以診斷。無癥狀的 PHPT 是指伴有高鈣血癥、高 PTH 而沒有相關典型臨床表現的一組 PHPT 患者，占全部 PHPT 比例已增至 80%[30]，且趨于老齡化。無癥狀的 PHPT 患者診斷并不困難，但關于其手術時機存在一定的爭議。已有研究[31-32]證實，手術對于無癥狀的 PHPT 患者的骨密度及心血管癥狀具有明顯的改善作用。我們對達到手術指征且愿意接受手術患者積極采用手術治療，而對于不愿意接受手術或者不推薦手術治療的患者應制定嚴格的隨訪標準（如每半年測血鈣，每年測骨密度及血肌酐）。
6 影像學結果陰性的 PHPT 的診治
臨床上，常需行影像學檢查來發現和定位腫瘤，其中超聲和 99mTc-MIBI 掃描檢查是常用的檢查方法。研究[33]表明，核素掃描功能亢進的甲狀旁腺病灶的靈敏度為 92.8%，超聲為 78.5%。MIBI 檢查結果提示陰性者與腫瘤體積大小、是否存在囊性變、伴有甲狀腺功能亢進或甲狀腺炎、腫瘤的細胞成分、糖蛋白或多耐藥相關蛋白的表達有關，而超聲檢查結果提示陰性者則主要是病灶體積過小及異位甲狀旁腺患者[34]。當超聲和 MIBI 檢查結果均提示為陰性者，其為多腺體疾病的可能性高達 31.6%～40%[35]。我院診治 1 例多腺體疾病患者，分別為甲狀旁腺腺瘤及腺瘤樣增生。對于影像學檢查結果陰性的 PHPT患者強烈建議行雙側頸部探查術并監測術中 PTH，國外已有文獻[36-37]報道監測術中 PTH 能夠準確報道 97%～100% 的手術成功率及預測 78% 的手術失敗率，已作為判斷手術成功與否的金標準；而在國內，我們不僅使用術中 PTH，同時加做術中冰凍病理檢查，雙重標準更確保了手術的成功性。
7 PHPT 患者術后低鈣血癥的治療策略
術后低鈣血癥是甲狀旁腺切除術后的重要并發癥，其發病率因 PHPT 的輕重而異，對于 PHPT 較輕者，低鈣血癥癥狀持續時間短暫且發病率較低（15%～30%）[38]，而對于 PHPT 嚴重患者（血清鈣≥3.75 mmol/L，PTH≥1 000 ng/L），低鈣血癥發病率可高達 95%～98%[39]。低鈣血癥的發生存在許多假說，如萎縮腺體減少了 PTH 的分泌、手術探查影響了甲狀旁腺血運或腺體繼發性缺血。
絕大多數 PHPT 患者術后的低鈣血癥通常為一過性反應，術后 7～14 d 逐漸恢復正常；但對于 PHPT 嚴重患者，甲狀旁腺切除術后低鈣血癥持續的時間更長（術后低鈣血癥時間>4 d）、程度更嚴重（血鈣<2.1 mmol/L），其被定義為“骨饑餓綜合征”，其臨床表現從輕微的乏力、口周麻木到有生命危險的心率失常、全身性抽搐及病理性骨折，若未及時處理可造成昏迷甚至死亡。對于骨饑餓綜合征患者應積極靜脈補充鈣劑，使血鈣維持在正常鈣的低值，繼而過渡到減少靜脈鈣，并同時口服鈣片，最后使用維生素 D 及口服鈣片。需要指出的是，從補鈣一開始即應監測血鈣濃度，因為若血鈣濃度過低則無法改善癥狀，過高則不利于萎縮腺體的復蘇；同時注意鎂含量，只有在低鎂血癥糾正的情況下，才能糾正低鈣血癥。此類患者血鈣監測應持續至術后 3 周。
為更好地處理 PHPT 診治過程的難點，作為上海交通大學甲狀腺及甲狀旁腺疾病診治中心，我們執行“6+5+1”多學科協作程序化診療模式，“6”即骨科、骨質疏松科、泌尿科、腎內科、內分泌科及胸外科 6 個臨床協作科室，承擔疾病篩選、會診轉診、共同隨訪的任務；“5”即核醫學科、放射科、超聲科、檢驗科及病理科 5 個輔助檢查科室，主要負責術前和術中的定位、定性診斷以及術后相關檢查工作；“1”即普外科甲狀（旁）腺專業組，為手術科室，負責 PHPT 的手術治療，術前負責對疑難病例組織多科會診討論，是術后患者隨訪和健康宣傳教育的主要執行者[40]。
8 小結
隨著現代醫學技術的發展，雖然 PHPT 患者的治愈率逐年升高，但是依然有許多患者被誤診、漏診或復發，我們應密切關注 PHPT 治療過程的難點問題并進行深入探討，從而為 PHPT 患者帶來更多的福音。
