引用本文： 孔煒偉, 陳駿, 何健, 毛諒, 仇毓東. 美國癌癥聯合委員會膽囊癌分期系統（第 8 版）更新的多學科解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(9): 1053-1056. doi: 10.7507/1007-9424.201708074 復制
近年來分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的應用改善了多種進展期惡性腫瘤的預后，但膽囊癌依然是預后最差的消化系統腫瘤之一，其總的 5 年生存率低于 10%[1]，即使早期患者接受根治性切除，T1 期與 T2 期患者的 5 年生存率也分別僅為 50% 及 29%[2]。由于侵犯范圍廣泛且表現多樣，以及極高的淋巴結轉移率，僅有 10%～20% 的膽囊癌患者有機會接受根治性切除手術[3]，術后還有較高的復發轉移機會，因此每一例膽囊癌患者均應接受多學科團隊診療，以盡最大可能優化治療方案，改善臨床癥狀及預后。分期標準是膽囊癌多學科團隊診療的工作基礎，目前臨床應用的主要是美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期系統及日本肝膽胰腺外科協會（JSHBPS）分期標準。我國尚未建立自己的膽囊癌分期體系，多數醫療單位均選用 AJCC 分期系統開展臨床診療及研究工作，該分期系統的第 8 版[2]即將于 2018 年 1 月 1 日啟用。最新版的編寫主要是基于美國 National Cancer Database 中 10 705 例膽囊癌患者的臨床資料，也綜合了近幾年的臨床研究證據，對這些更新的內容進行多學科解讀有助于相關科室達成共識，合理地將新分期標準應用于臨床。
1 更新概述
與舊版比較，AJCC 第 8 版膽囊癌分期在原發腫瘤及淋巴結方面均有明顯更新，見表 1。
表1
AJCC 第 8 版膽囊癌分期系統的更新要點
1.1 原發腫瘤（T）分期更新
根據解剖部位的不同將 T2 期膽囊癌分為 2 個亞組（證據等級為 Ⅱ 級）：T2a 期（腹膜側）和 T2b 期（肝臟側）。
圖1
T2 期膽囊癌分型解剖示意圖[6]
1.2 區域淋巴結（N）分期更新
不再考慮淋巴結轉移的部位，而是根據區域淋巴結轉移的數目分為 N1 期（1～3 枚區域淋巴結轉移）和 N2 期（≥4 枚區域淋巴結轉移），推薦術中至少清掃 6 枚以上淋巴結（證據等級：Ⅲ 級）。
1.3 TNM 分期更新
根據新的 T2 分期，將原來的 Ⅱ 期（T2N0M0）調整為新的 ⅡA 期（T2aN0M0）及 ⅡB 期（T2bN0M0）。
2 多學科解讀
2.1 普外科解讀
手術仍然是目前可能治愈膽囊癌的唯一手段，準確的臨床分期也有賴于手術中探查或手術切除后的病理學分析。目前主要的手術方式有 3 種：單純膽囊切除術、根治性膽囊切除術（膽囊切除+鄰近的肝臟組織切除或 Ⅳb 加 Ⅴ 肝段切除+區域淋巴結清掃）以及擴大范圍的根治術（超出 Ⅳb 及 Ⅴ 肝段切除、更大范圍的淋巴結清掃、膽管切除、其他累及器官切除等）。根據近年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南、我國膽囊癌規范化診療專家共識[4]等，分期為 T1b～T3 期的膽囊癌應接受根治性切除術；T4 期或淋巴結評估陽性的患者應謹慎進行術前規劃，為達到 R0 切除可以考慮行更大范圍的肝臟切除、膽管切除、肝門部血管重建、淋巴結清掃或其他器官切除；第 3 站或遠處淋巴結轉移、腹膜或遠隔器官轉移等應視為手術禁忌。
針對 T2 期膽囊癌而言，由于肝臟側的膽囊缺失漿膜，單純的膽囊切除術可能不足以完整切除 T2 期腫瘤，宜行根治性膽囊切除術。Sternby Eilard 等[5]薈萃分析了 T2 期膽囊癌手術術式對預后的影響，共納入 2000–2015 年期間的 15 項研究，結果顯示，接受根治性膽囊切除術患者（n=1 042）的預后優于接受單純膽囊切除術者（n=1 228），OR 值為 2.39。
AJCC 第 8 版分期的更新針對 T2 期患者進一步細分為肝臟側和腹膜側 2 個亞組，其主要依據的是近年的大樣本回顧性研究結果。Shindoh 等[6]通過多中心研究分析了 252 例 T2 期膽囊癌的解剖部位（圖 1）與預后的關系，結果顯示，與位于腹腔側的 T2 期患者（n=153）比較，位于肝臟側的 T2 期膽囊癌患者（n=99）更容易合并血管神經侵犯及淋巴結轉移，因此術后復發率更高，5 年生存率（42.6%）比位于腹腔側的 T2 期膽囊癌患者（64.7%）更低。
另一方面，既然腹膜側 T2 期膽囊癌預后較好，且沒有累及肝臟，是否可以只行膽囊切除術而不必切除肝臟？一項韓國學者[7]的多中心回顧性研究結果顯示，99 例腹膜側 T2 期膽囊癌患者中，80 例接受了根治性膽囊切除術，19 例接受了膽囊切除聯合淋巴結清掃術（未切除肝臟），2 組的 5 年生存率分別為 70.5% 及 54.8%，差異無統計學意義（P=0.111）。由于該研究的證據等級不高，從外科角度而言，第 8 版 T2 分期的調整并未改變現行手術治療方式的選擇，但對于預后更差的 T2b 期患者，術后輔助治療應該得到加強。
AJCC 第 8 版 N 分期的變化對外科的影響更大。新分期的依據主要是區域淋巴結的轉移數目，而區域淋巴結的定義為膽總管、肝動脈、門靜脈主干及膽囊管淋巴結，這就意味著術中僅清掃 12 組淋巴結（含 12c、12b、12a 和 12p）即可滿足 N 分期的需要。這樣的分期結果，將導致舊分期中區域淋巴結轉移數目較多的 N1 期患者被定義為新分期的 N2 期，也有可能因為淋巴結清掃范圍縮小而導致舊分期中的 N2 期患者被定義為新分期的 N1 期，在臨床應用中必須慎重，認真評估患者所有淋巴結轉移的范圍，根據區域淋巴結清掃數目，結合可疑的非區域淋巴結活檢結果，綜合評定膽囊癌的 N 分期。如果術前評估顯示區域淋巴結陽性的數目超過 3 枚，未見遠處淋巴結轉移，按照舊分期有明確的手術適應證，但按照新分期則為ⅣB 期，應視為手術禁忌、首選放化療綜合治療方案，臨床路徑將發生根本變化。因此，新分期的應用需要由多學科團隊主導，通過詳細的術前評估，根據患者具體情況確定手術適應證。
2.2 病理科解讀
首先應該指出，新分期的適用范圍不包括肉瘤或高分化神經內分泌腫瘤。以往對于膽囊癌原發腫瘤的大體病理描述主要包括：腫瘤大小；腫瘤的部位描述為底部、體部或頸部；大體形態包括厚壁型、息肉型或充滿型等；腫瘤對周圍器官的局部侵犯情況，如門靜脈和（或）肝動脈主干、肝臟、肝靜脈或其他毗鄰器官等。而根據新分期的要求，T2 期原發腫瘤的部位必須指明位于肝臟側還是腹膜側，對大體取材的技術要求更高，應結合術前影像學資料，準確描述腫瘤分布范圍。
膽囊癌淋巴結轉移范圍的評估一直缺乏統一標準，不同的術式具有不同的清掃范圍，清掃淋巴結的數目相差懸殊，而淋巴結的部位描述不詳將導致 N 分期的準確度不高，從而影響評估患者的預后。新分期采用淋巴結轉移的數目而不是部位作為劃分標準，顯然具有更好的臨床操作性，且對淋巴結清掃的范圍（區域淋巴結）和最少數目（不低于 6 枚）均有明確的要求，容易實現術式的標準化。其主要依據來源于近年較大規模的回顧性研究結果。日本學者[8]針對 116 例 R0 切除聯合淋巴結清掃的膽囊癌患者，分析了其 2 406 枚淋巴結的轉移情況與預后之間的關系，結果顯示，陽性淋巴結數目而不是部位是獨立的預后因素（P<0.001），當區域淋巴結轉移數目為 0、1、2～3 及≥4 枚時，5 年生存率分別為 81%、62%、43% 及 15%，4 組間比較差異有統計學意義（P<0.000 1）。2016 年美國學者[9]的一項多中心研究分析了 214 例膽囊癌患者的 1 334 枚淋巴結的病理學結果，發現采用 AJCC 第 7 版N 分期標準并不能有效區分預后程度，而陽性淋巴結數目或比例更能反映預后。顯然，新版 N 分期與預后的相關性更好，也更易于臨床應用。
2.3 影像科解讀
新版分期在膽囊癌的原發腫瘤部位和淋巴結轉移數目方面均體現了精準化的趨勢，這就要求在初始影像評估過程中，綜合多種檢查手段，提高預分期的準確度。超聲檢查較早應用于膽囊癌的篩查與術前評估，對膽囊癌的可切除性預測有一定價值，但評估淋巴結轉移或腹膜轉移的效果較差[10]。螺旋 CT 檢查用于評估 T2 期以上膽囊癌局部侵犯的準確度為 83%～86%[11]，根據淋巴結大小以及強化方式可以大體判斷轉移情況，但準確度僅為 40% 左右[12]。磁共振檢查評估膽管及血管侵犯的靈敏度很高，均能達到 100%，特異度分別為 89% 和 87%，但評估肝臟侵犯和淋巴結轉移的靈敏度分別為 67% 和 56%[13]。綜合應用 CT 和磁共振顯影技術有利于更準確地判斷淋巴結的轉移情況。有研究者[14]認為，將最大徑大于 8 mm 以及長短徑比小于 2 的淋巴結判斷為轉移淋巴結的靈敏度可以達到 81%。正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）有利于評估轉移灶，其靈敏度為 56%，而特異度則達到 94%[15]。目前臨床上尚缺乏最優的膽囊癌影像學評估方法，筆者所在醫院的多學科團隊推薦以下影像檢查手段的組合：上中腹部薄層 CT 增強掃描用于評估膽囊原發灶，以及肝臟、主要血管和淋巴結受累情況，胸部及盆腔 CT 增強掃描用于評估遠處轉移情況，MR 增強掃描或 PET/CT 檢查用于核實腫瘤侵犯范圍和判斷病灶性質，懷疑腹膜轉移者建議進一步行腹腔鏡探查。只有根據新分期的特點，綜合運用多種檢查方法，準確評估病情程度，判斷可切除性，才能更好地指導臨床路徑的實施。
2.4 腫瘤科解讀
盡管缺乏針對膽囊癌的多中心隨機對照研究結果的支持，多數回顧性研究或 meta 分析結果均提示 Ⅱ 期或更晚期的膽囊癌患者應行術后輔助治療[16]。國內學者[17]回顧性分析了 3 191 例膽囊癌術后患者，發現輔助性化療可以改善淋巴結陽性、切緣陽性或超過Ⅰ期的患者的生存時間。Mitin 等[18]分析了 2005–2013 年期間美國 National Cancer Data Base 數據庫內的 5 029 例膽囊癌術后患者的資料，發現無論是輔助化療、放療還是放化療，均能明顯改善患者的 3 年生存率，但術后能夠接受輔助治療的患者比例還不到 20%。新近，針對膽系腫瘤的 BILCAP 隨機對照研究[19]（其中包括 79 例膽囊癌患者）結果顯示，術后接受卡培他濱輔助化療者的中位生存時間為 51.1 個月，明顯高于不接受輔助化療的對照組（36.4 個月）。因此，就 AJCC 第 8 版新分期而言，Ⅱ 期及以上分期的膽囊癌術后患者應接受輔助化療，尤其是 T2b 期以上分期者。輔助化療方案推薦單藥口服卡培他濱或者其他氟尿嘧啶類藥物。
根據新分期，區域淋巴結轉移數目多于 3 枚的膽囊癌患者屬于進展期，術前評估明確為 N2 期的膽囊癌患者，應首選化療為主的綜合抗腫瘤治療方案。ABC-02 研究[20]是針對進展期膽道腫瘤的多中心隨機對照研究，其中納入了 149 例局部晚期或轉移性膽囊癌患者，結果顯示，接受吉西他濱聯合順鉑方案化療者的中位生存時間為 11.7 個月，高于接受吉西他濱單藥化療者（中位生存時間為 8.1 個月）。GEMOX 方案的療效與吉西他濱聯合順鉑方案類似[21]。新的分子靶向治療藥物的應用并未延長進展期膽囊癌的生存時間[4]，免疫檢查點抑制劑等新型免疫治療尚缺乏療效確切的大樣本研究報道。
放射治療以往僅用于進展期膽囊癌的姑息治療，有利于緩解疼痛或梗阻癥狀。SWOG S0809 研究[22]納入了肝外膽管癌及膽囊癌（79 例）術后患者，患者的分期為 T2～T4 期、淋巴結或切緣陽性，采用吉西他濱聯合卡培他濱、序貫卡培他濱同步放化療的方案，結果 2 年生存率為 65%，中位生存時間為 35 個月，確立了同步放化療在具有高危病理特征膽囊癌術后治療中的作用。一項基于美國國立癌癥研究所“監測、流行病學和結果數據庫”（SEER）的 3 187 例膽囊癌術后患者的回顧性分析[23]也支持術后輔助放療可以改善局部晚期或區域轉移膽囊癌患者預后的結論。
3 展望
由于膽道惡性腫瘤的發病率較低，發病部位及臨床表現多樣，預后又較差，約 30 年前就確立了多學科診療的必要性[24]。以 AJCC 膽囊癌分期體系為標準，達成多學科團隊的診療共識，有利于規范目前專科技術的應用，更有利于合理的開展影像組學評估、精準手術切除、治療靶點分析、細胞免疫治療等，從而獲得新的臨床證據。
近年來分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的應用改善了多種進展期惡性腫瘤的預后，但膽囊癌依然是預后最差的消化系統腫瘤之一，其總的 5 年生存率低于 10%[1]，即使早期患者接受根治性切除，T1 期與 T2 期患者的 5 年生存率也分別僅為 50% 及 29%[2]。由于侵犯范圍廣泛且表現多樣，以及極高的淋巴結轉移率，僅有 10%～20% 的膽囊癌患者有機會接受根治性切除手術[3]，術后還有較高的復發轉移機會，因此每一例膽囊癌患者均應接受多學科團隊診療，以盡最大可能優化治療方案，改善臨床癥狀及預后。分期標準是膽囊癌多學科團隊診療的工作基礎，目前臨床應用的主要是美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期系統及日本肝膽胰腺外科協會（JSHBPS）分期標準。我國尚未建立自己的膽囊癌分期體系，多數醫療單位均選用 AJCC 分期系統開展臨床診療及研究工作，該分期系統的第 8 版[2]即將于 2018 年 1 月 1 日啟用。最新版的編寫主要是基于美國 National Cancer Database 中 10 705 例膽囊癌患者的臨床資料，也綜合了近幾年的臨床研究證據，對這些更新的內容進行多學科解讀有助于相關科室達成共識，合理地將新分期標準應用于臨床。
1 更新概述
與舊版比較，AJCC 第 8 版膽囊癌分期在原發腫瘤及淋巴結方面均有明顯更新，見表 1。
表1
AJCC 第 8 版膽囊癌分期系統的更新要點
1.1 原發腫瘤（T）分期更新
根據解剖部位的不同將 T2 期膽囊癌分為 2 個亞組（證據等級為 Ⅱ 級）：T2a 期（腹膜側）和 T2b 期（肝臟側）。
圖1
T2 期膽囊癌分型解剖示意圖[6]
1.2 區域淋巴結（N）分期更新
不再考慮淋巴結轉移的部位，而是根據區域淋巴結轉移的數目分為 N1 期（1～3 枚區域淋巴結轉移）和 N2 期（≥4 枚區域淋巴結轉移），推薦術中至少清掃 6 枚以上淋巴結（證據等級：Ⅲ 級）。
1.3 TNM 分期更新
根據新的 T2 分期，將原來的 Ⅱ 期（T2N0M0）調整為新的 ⅡA 期（T2aN0M0）及 ⅡB 期（T2bN0M0）。
2 多學科解讀
2.1 普外科解讀
手術仍然是目前可能治愈膽囊癌的唯一手段，準確的臨床分期也有賴于手術中探查或手術切除后的病理學分析。目前主要的手術方式有 3 種：單純膽囊切除術、根治性膽囊切除術（膽囊切除+鄰近的肝臟組織切除或 Ⅳb 加 Ⅴ 肝段切除+區域淋巴結清掃）以及擴大范圍的根治術（超出 Ⅳb 及 Ⅴ 肝段切除、更大范圍的淋巴結清掃、膽管切除、其他累及器官切除等）。根據近年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南、我國膽囊癌規范化診療專家共識[4]等，分期為 T1b～T3 期的膽囊癌應接受根治性切除術；T4 期或淋巴結評估陽性的患者應謹慎進行術前規劃，為達到 R0 切除可以考慮行更大范圍的肝臟切除、膽管切除、肝門部血管重建、淋巴結清掃或其他器官切除；第 3 站或遠處淋巴結轉移、腹膜或遠隔器官轉移等應視為手術禁忌。
針對 T2 期膽囊癌而言，由于肝臟側的膽囊缺失漿膜，單純的膽囊切除術可能不足以完整切除 T2 期腫瘤，宜行根治性膽囊切除術。Sternby Eilard 等[5]薈萃分析了 T2 期膽囊癌手術術式對預后的影響，共納入 2000–2015 年期間的 15 項研究，結果顯示，接受根治性膽囊切除術患者（n=1 042）的預后優于接受單純膽囊切除術者（n=1 228），OR 值為 2.39。
AJCC 第 8 版分期的更新針對 T2 期患者進一步細分為肝臟側和腹膜側 2 個亞組，其主要依據的是近年的大樣本回顧性研究結果。Shindoh 等[6]通過多中心研究分析了 252 例 T2 期膽囊癌的解剖部位（圖 1）與預后的關系，結果顯示，與位于腹腔側的 T2 期患者（n=153）比較，位于肝臟側的 T2 期膽囊癌患者（n=99）更容易合并血管神經侵犯及淋巴結轉移，因此術后復發率更高，5 年生存率（42.6%）比位于腹腔側的 T2 期膽囊癌患者（64.7%）更低。
另一方面，既然腹膜側 T2 期膽囊癌預后較好，且沒有累及肝臟，是否可以只行膽囊切除術而不必切除肝臟？一項韓國學者[7]的多中心回顧性研究結果顯示，99 例腹膜側 T2 期膽囊癌患者中，80 例接受了根治性膽囊切除術，19 例接受了膽囊切除聯合淋巴結清掃術（未切除肝臟），2 組的 5 年生存率分別為 70.5% 及 54.8%，差異無統計學意義（P=0.111）。由于該研究的證據等級不高，從外科角度而言，第 8 版 T2 分期的調整并未改變現行手術治療方式的選擇，但對于預后更差的 T2b 期患者，術后輔助治療應該得到加強。
AJCC 第 8 版 N 分期的變化對外科的影響更大。新分期的依據主要是區域淋巴結的轉移數目，而區域淋巴結的定義為膽總管、肝動脈、門靜脈主干及膽囊管淋巴結，這就意味著術中僅清掃 12 組淋巴結（含 12c、12b、12a 和 12p）即可滿足 N 分期的需要。這樣的分期結果，將導致舊分期中區域淋巴結轉移數目較多的 N1 期患者被定義為新分期的 N2 期，也有可能因為淋巴結清掃范圍縮小而導致舊分期中的 N2 期患者被定義為新分期的 N1 期，在臨床應用中必須慎重，認真評估患者所有淋巴結轉移的范圍，根據區域淋巴結清掃數目，結合可疑的非區域淋巴結活檢結果，綜合評定膽囊癌的 N 分期。如果術前評估顯示區域淋巴結陽性的數目超過 3 枚，未見遠處淋巴結轉移，按照舊分期有明確的手術適應證，但按照新分期則為ⅣB 期，應視為手術禁忌、首選放化療綜合治療方案，臨床路徑將發生根本變化。因此，新分期的應用需要由多學科團隊主導，通過詳細的術前評估，根據患者具體情況確定手術適應證。
2.2 病理科解讀
首先應該指出，新分期的適用范圍不包括肉瘤或高分化神經內分泌腫瘤。以往對于膽囊癌原發腫瘤的大體病理描述主要包括：腫瘤大小；腫瘤的部位描述為底部、體部或頸部；大體形態包括厚壁型、息肉型或充滿型等；腫瘤對周圍器官的局部侵犯情況，如門靜脈和（或）肝動脈主干、肝臟、肝靜脈或其他毗鄰器官等。而根據新分期的要求，T2 期原發腫瘤的部位必須指明位于肝臟側還是腹膜側，對大體取材的技術要求更高，應結合術前影像學資料，準確描述腫瘤分布范圍。
膽囊癌淋巴結轉移范圍的評估一直缺乏統一標準，不同的術式具有不同的清掃范圍，清掃淋巴結的數目相差懸殊，而淋巴結的部位描述不詳將導致 N 分期的準確度不高，從而影響評估患者的預后。新分期采用淋巴結轉移的數目而不是部位作為劃分標準，顯然具有更好的臨床操作性，且對淋巴結清掃的范圍（區域淋巴結）和最少數目（不低于 6 枚）均有明確的要求，容易實現術式的標準化。其主要依據來源于近年較大規模的回顧性研究結果。日本學者[8]針對 116 例 R0 切除聯合淋巴結清掃的膽囊癌患者，分析了其 2 406 枚淋巴結的轉移情況與預后之間的關系，結果顯示，陽性淋巴結數目而不是部位是獨立的預后因素（P<0.001），當區域淋巴結轉移數目為 0、1、2～3 及≥4 枚時，5 年生存率分別為 81%、62%、43% 及 15%，4 組間比較差異有統計學意義（P<0.000 1）。2016 年美國學者[9]的一項多中心研究分析了 214 例膽囊癌患者的 1 334 枚淋巴結的病理學結果，發現采用 AJCC 第 7 版N 分期標準并不能有效區分預后程度，而陽性淋巴結數目或比例更能反映預后。顯然，新版 N 分期與預后的相關性更好，也更易于臨床應用。
2.3 影像科解讀
新版分期在膽囊癌的原發腫瘤部位和淋巴結轉移數目方面均體現了精準化的趨勢，這就要求在初始影像評估過程中，綜合多種檢查手段，提高預分期的準確度。超聲檢查較早應用于膽囊癌的篩查與術前評估，對膽囊癌的可切除性預測有一定價值，但評估淋巴結轉移或腹膜轉移的效果較差[10]。螺旋 CT 檢查用于評估 T2 期以上膽囊癌局部侵犯的準確度為 83%～86%[11]，根據淋巴結大小以及強化方式可以大體判斷轉移情況，但準確度僅為 40% 左右[12]。磁共振檢查評估膽管及血管侵犯的靈敏度很高，均能達到 100%，特異度分別為 89% 和 87%，但評估肝臟侵犯和淋巴結轉移的靈敏度分別為 67% 和 56%[13]。綜合應用 CT 和磁共振顯影技術有利于更準確地判斷淋巴結的轉移情況。有研究者[14]認為，將最大徑大于 8 mm 以及長短徑比小于 2 的淋巴結判斷為轉移淋巴結的靈敏度可以達到 81%。正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）有利于評估轉移灶，其靈敏度為 56%，而特異度則達到 94%[15]。目前臨床上尚缺乏最優的膽囊癌影像學評估方法，筆者所在醫院的多學科團隊推薦以下影像檢查手段的組合：上中腹部薄層 CT 增強掃描用于評估膽囊原發灶，以及肝臟、主要血管和淋巴結受累情況，胸部及盆腔 CT 增強掃描用于評估遠處轉移情況，MR 增強掃描或 PET/CT 檢查用于核實腫瘤侵犯范圍和判斷病灶性質，懷疑腹膜轉移者建議進一步行腹腔鏡探查。只有根據新分期的特點，綜合運用多種檢查方法，準確評估病情程度，判斷可切除性，才能更好地指導臨床路徑的實施。
2.4 腫瘤科解讀
盡管缺乏針對膽囊癌的多中心隨機對照研究結果的支持，多數回顧性研究或 meta 分析結果均提示 Ⅱ 期或更晚期的膽囊癌患者應行術后輔助治療[16]。國內學者[17]回顧性分析了 3 191 例膽囊癌術后患者，發現輔助性化療可以改善淋巴結陽性、切緣陽性或超過Ⅰ期的患者的生存時間。Mitin 等[18]分析了 2005–2013 年期間美國 National Cancer Data Base 數據庫內的 5 029 例膽囊癌術后患者的資料，發現無論是輔助化療、放療還是放化療，均能明顯改善患者的 3 年生存率，但術后能夠接受輔助治療的患者比例還不到 20%。新近，針對膽系腫瘤的 BILCAP 隨機對照研究[19]（其中包括 79 例膽囊癌患者）結果顯示，術后接受卡培他濱輔助化療者的中位生存時間為 51.1 個月，明顯高于不接受輔助化療的對照組（36.4 個月）。因此，就 AJCC 第 8 版新分期而言，Ⅱ 期及以上分期的膽囊癌術后患者應接受輔助化療，尤其是 T2b 期以上分期者。輔助化療方案推薦單藥口服卡培他濱或者其他氟尿嘧啶類藥物。
根據新分期，區域淋巴結轉移數目多于 3 枚的膽囊癌患者屬于進展期，術前評估明確為 N2 期的膽囊癌患者，應首選化療為主的綜合抗腫瘤治療方案。ABC-02 研究[20]是針對進展期膽道腫瘤的多中心隨機對照研究，其中納入了 149 例局部晚期或轉移性膽囊癌患者，結果顯示，接受吉西他濱聯合順鉑方案化療者的中位生存時間為 11.7 個月，高于接受吉西他濱單藥化療者（中位生存時間為 8.1 個月）。GEMOX 方案的療效與吉西他濱聯合順鉑方案類似[21]。新的分子靶向治療藥物的應用并未延長進展期膽囊癌的生存時間[4]，免疫檢查點抑制劑等新型免疫治療尚缺乏療效確切的大樣本研究報道。
放射治療以往僅用于進展期膽囊癌的姑息治療，有利于緩解疼痛或梗阻癥狀。SWOG S0809 研究[22]納入了肝外膽管癌及膽囊癌（79 例）術后患者，患者的分期為 T2～T4 期、淋巴結或切緣陽性，采用吉西他濱聯合卡培他濱、序貫卡培他濱同步放化療的方案，結果 2 年生存率為 65%，中位生存時間為 35 個月，確立了同步放化療在具有高危病理特征膽囊癌術后治療中的作用。一項基于美國國立癌癥研究所“監測、流行病學和結果數據庫”（SEER）的 3 187 例膽囊癌術后患者的回顧性分析[23]也支持術后輔助放療可以改善局部晚期或區域轉移膽囊癌患者預后的結論。
3 展望
由于膽道惡性腫瘤的發病率較低，發病部位及臨床表現多樣，預后又較差，約 30 年前就確立了多學科診療的必要性[24]。以 AJCC 膽囊癌分期體系為標準，達成多學科團隊的診療共識，有利于規范目前專科技術的應用，更有利于合理的開展影像組學評估、精準手術切除、治療靶點分析、細胞免疫治療等，從而獲得新的臨床證據。
