引用本文： 宋英杰, 全昌銀, 曹勝華, 章園, 邵新宏, 王朝暉, 樊濤. 腹腔鏡圍術期后 mFOLFOX6 聯合阿司匹林治療進展期胃癌的臨床觀察. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(2): 166-170. doi: 10.7507/1007-9424.201708011 復制
我國有超過 80% 的胃癌患者診斷時即為進展期胃癌，5 年生存率僅為 20%～30%[1]，根治性外科手術是臨床治愈進展期胃癌患者的首選和唯一希望[2-4]。但進展期胃癌多伴有淋巴結轉移[5]，手術根治率較低，術后易復發，一般需進行聯合化療的綜合治療[6]。本研究對腹腔鏡圍術期后的進展期胃癌采用 mFOLFOX6 方案聯合阿司匹林治療，取得了一定療效，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準及分組
1.1.1 納入標準
① 胃竇癌，腫瘤直徑≤5 cm；② 行腹腔鏡下 D2 遠端胃大部切除術（畢羅Ⅰ式）、淋巴結清掃數目>15 枚及 2010 年第 7 版胃癌 AJCC TNM 分期ⅡA～ⅢB 期者；③ 未接受過抗腫瘤治療的初治者；④ 東部腫瘤協作組（ECOG）活動狀態（PS）評分<2 分；⑤ 所有病例化療前查三大常規、肝腎功能、電解質正常，心電圖正常，無化療禁忌證，預計生存期 3 個月以上。
1.1.2 排除標準
合并嚴重心、肺、腦等器官疾病，中轉為開腹手術，有腹腔廣泛轉移、遠處轉移及有化療禁忌證者。
1.1.3 分組
本研究由普外科和腫瘤科協作完成，采用單盲隊列研究，分為 mFOLFOX6+阿司匹林組和 mFOLFOX6 組。單用 mFOLFOX6 治療者安排在普外科，采用 mFOLFOX6+阿司匹林治療者安排在腫瘤科。
1.2 治療方法
所有患者化療前均告知相關風險并簽署知情同意書，本研究經筆者所在醫院倫理委員會批準。
mFOLFOX6 組手術結束后單用 mFOLFOX6 方案化療，化療方案為：奧沙利鉑 85 mg/m2 靜脈滴注 2 h，第 1 天；亞葉酸鈣 400 mg/m2 靜脈滴注 2 h，第 1 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2 靜脈注射，第 1 天；5-氟尿嘧啶 2 400 mg/m2 泵控持續靜脈滴注 46～48 h。每 14 d 為 1 個周期，每 4 周期評價療效。
mFOLFOX6+阿司匹林組手術結束后除采用 mFOLFOX6 方案化療外，于化療期間、化療間歇期間及 3 年隨訪期間均持續口服阿司匹林腸溶片，100 mg/d。
2 組所有患者至少完成 4 個周期的化療。化療期間常規護肝、護胃及止吐對癥治療。每個周期均檢測血常規、大便常規+潛血、肝腎功能、CEA、CA125、CA724 及心電圖。
1.3 觀察指標
① 療效評價：主要療效指標為中位生存期、3 年累積總生存率及 3 年累積無病生存率，次要療效指標為復發率或轉移率。② 毒副反應：白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、惡心、嘔吐及周圍神經病變。行胃鏡、全腹 CT、胸部 CT、CEA、CA125、CA724 及淺表淋巴結彩超檢查以評價腫瘤復發或轉移情況，復發、轉移者被定義為疾病進展。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 16.0 統計軟件對數據進行分析。計數資料比較采用 χ2 檢驗，生存率用 Kaplan-Meier 法計算，采用 log-rank 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2 組患者的一般資料
前瞻性納入了筆者所在醫院 2011 年 1 月至 2014 年 1 月期間收治的 107 例符合條件的進展期胃癌患者，其中 mFOLFOX6 組 50 例，mFOLFOX6+阿司匹林組 57 例，2 組患者在性別、年齡、病理類型、PS 評分、術后分期等一般情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1。
表1
mFOLFOX6 組和 mFOLFOX6+阿司匹林組患者基線資料比較
2.2 2 組患者的毒副反應
mFOLFOX6 組和 mFOLFOX6+阿司匹林組常見的毒副反應見表 2。2 組的毒副反應發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。2 組均未觀察到消化道出血，其中粒細胞減少最常見。常規應用粒細胞集落因子治療后均恢復正常。
表2
mFOLFOX6 組和 mFOLFOX6+阿司匹林組的毒副反應比較［例(%)］
2.3 2 組患者的復發、轉移及疾病進展情況
mFOLFOX6+阿司匹林組的疾病進展率明顯低于 mFOLFOX6 組，差異有統計學意義（P=0.032），但復發率（P=0.180）和轉移率（P=0.142）在 2 組間比較差異無統計學意義。見表 3。
表3
mFOLFOX6 組和 mFOLFOX6+阿司匹林組復發、轉移及疾病進展情況比較［例(%)］
2.4 2 組患者的生存情況
2 組患者的隨訪時間 4～45 個月，中位隨訪時間 3.5 年。mFOLFOX6+阿司匹林組和 mFOLFOX6 組的隨訪率分別為 94.7%（54/57）和 92.0%（46/50）。與 mFOLFOX6 組比較，mFOLFOX6+阿司匹林組的中位生存期明顯延長，差異有統計學意義（P=0.043），3 年總生存率和3 年無病生存率明顯提高（P=0.042、P=0.021），具體情況見表4。mFOLFOX6+阿司匹林組的 3 年累積總生存情況和 3 年累積無病生存情況均明顯好于 mFOLFOX6 組（P=0.015、P=0.037）。見圖 1。但 mFOLFOX6+阿司匹林組和 mFOLFOX6 組的 2 年總生存率分別為45.61%（26/57）和 32.0%（16/50）差異無統計學意義(χ2=2.06；P=0.150)。
表4
mFOLFOX6 組和 mFOLFOX6+阿司匹林組患者的生存情況
圖1
2 組患者的 3 年累積總生存和無病生存曲線比較
a：3 年累積總生存曲線；b：3 年累積無病生存曲線
3 討論
胃癌是最常見惡性腫瘤之一，是嚴重威脅我國乃至全球人民健康的惡性腫瘤，預后不良是全球性的難題[7]。我國胃癌每年新發病例約為 68 萬例，占全球發病病例的一半左右，且大部分患者診斷時已為進展期胃癌，在我國其發病率和病死率均列惡性腫瘤的前 3 位[8]。
目前，胃癌的治療仍以手術切除為主，但單純手術的療效甚差，特別是進展期胃癌，其術后 5 年生存率也只有 20%～30%[1]，作為綜合治療重要組成部分的化療，是當今治療胃癌的重要手段之一[9]。然而至今仍缺少對胃癌具有特效的藥物，僅能緩解癥狀或延長生存期。因此，探討胃癌術后的輔助治療方法具有重要的現實意義。
臨床上 mFOLFOX6 方案雖已經廣泛應用于胃癌的一線化療[10-14]，其有效率僅為 51%～56%[15-16]。mFOLFOX6 方案中的細胞周期特異性藥物 5-氟尿嘧啶是胃癌藥物治療的基石，靜脈給藥后，其血漿半衰期僅為 10 min，有一定的時間依存性，采用長時間低劑量持續靜脈滴入方法能提高療效。亞葉酸鈣是 5-氟尿嘧啶的生化調節劑，增加 5-氟尿嘧啶的療效。奧沙利鉑屬于第 3 代鉑類衍生物，可通過產生水化衍生物作用于 DNA，形成鏈內和鏈間交聯，抑制 DNA 合成，從而產生細胞毒作用并誘導細胞凋亡，奧沙利鉑與 5-氟尿嘧啶兩者具有協同抗腫瘤作用[17]；奧沙利鉑有劑量累積性外周神經毒性反應，停藥后一般能恢復，但其消化道反應輕，且腎毒性輕于順鉑，骨髓抑制輕于卡鉑。
腫瘤患者血液大多處于高凝狀態，D-二聚體高，應用低劑量（75～100 mg/d）阿司匹林可以預防靜脈血栓的發生且具有抗癌作用。Fletcher[18]報道，阿司匹林能降低結直腸癌死亡率和長期發生結直腸癌的風險。麻省總醫院研究團隊[19]發現，規律服用阿司匹林可顯著降低惡性腫瘤的整體風險，主要是消化道腫瘤的風險，該研究團隊分析了兩項長達 32 年針對 13.6 萬名參與者的研究數據，發現規律服用阿司匹林的患者（至少 1 周服用 2 次標準劑量或低劑量的阿司匹林）較未規律服用阿司匹林患者整體惡性腫瘤的風險降低了 3%，其中結直腸癌的風險降低了 19%，胃腸道癌的風險降低了 15%。還有研究[20]顯示，阿司匹林可誘導胃癌細胞凋亡，其機制為通過激活蛋白激酶 C 信號系統，繼而啟動半胱天冬酶瀑布式級聯反應，最終導致細胞凋亡。另外有研究[21]發現，在胃癌的化療中加用阿司匹林可以增強化療藥物的臨床療效，起到化療增敏作用，而且持續服用阿司匹林并不增加胃黏膜出血的風險。因此，鑒于既往阿司匹林在胃癌等消化道腫瘤中作用的研究，本研究設計了 mFOLFOX6 與阿司匹林聯合用于進展期胃癌腹腔鏡手術后的治療，結果顯示，與 mFOLFOX6 組比較，mFOLFOX6+阿司匹林組患者術后的疾病進展率更低（P<0.05），其中位生存期延長（P<0.05），3 年生存率和無瘤生存率均明顯提高（P<0.05），但 2 組的 2 年生存率比較差異無統計學意義（P>0.05），結果提示，阿司匹林對胃癌的抗癌作用可能依賴于較長時間的藥物累積效應，而并非體現于在短期療效。筆者分析其提高生存率的機制為：① 阿司匹林封鎖 COX-2 通路，因為 COX-2 表達是通過促進細胞增殖、抑制細胞凋亡并誘導血管生成與胃癌發生密切關系[22-23]；② 阿司匹林還可通過 COX-2 非依賴性機制發揮抗癌作用，如抑制核因子 κB、誘導一氧化氮合酶及抑制蛋白酶體系統[24]；③ 阿司匹林與 mFOLFOX6 方案化療聯合使用，能有效增加 5-氟尿嘧啶的抗腫瘤活性，起到了化療增敏作用。
綜上，腹腔鏡圍術期后 mFOLFOX6+阿司匹林治療進展期胃癌的臨床效果顯著，可降低疾病進展率，能提高 3 年生存率而不增加毒副作用。當然，由于本研究樣本量仍偏少，還有待多中心、大樣本的臨床數據進一步支持和研究。
我國有超過 80% 的胃癌患者診斷時即為進展期胃癌，5 年生存率僅為 20%～30%[1]，根治性外科手術是臨床治愈進展期胃癌患者的首選和唯一希望[2-4]。但進展期胃癌多伴有淋巴結轉移[5]，手術根治率較低，術后易復發，一般需進行聯合化療的綜合治療[6]。本研究對腹腔鏡圍術期后的進展期胃癌采用 mFOLFOX6 方案聯合阿司匹林治療，取得了一定療效，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 病例納入和排除標準及分組
1.1.1 納入標準
① 胃竇癌，腫瘤直徑≤5 cm；② 行腹腔鏡下 D2 遠端胃大部切除術（畢羅Ⅰ式）、淋巴結清掃數目>15 枚及 2010 年第 7 版胃癌 AJCC TNM 分期ⅡA～ⅢB 期者；③ 未接受過抗腫瘤治療的初治者；④ 東部腫瘤協作組（ECOG）活動狀態（PS）評分<2 分；⑤ 所有病例化療前查三大常規、肝腎功能、電解質正常，心電圖正常，無化療禁忌證，預計生存期 3 個月以上。
1.1.2 排除標準
合并嚴重心、肺、腦等器官疾病，中轉為開腹手術，有腹腔廣泛轉移、遠處轉移及有化療禁忌證者。
1.1.3 分組
本研究由普外科和腫瘤科協作完成，采用單盲隊列研究，分為 mFOLFOX6+阿司匹林組和 mFOLFOX6 組。單用 mFOLFOX6 治療者安排在普外科，采用 mFOLFOX6+阿司匹林治療者安排在腫瘤科。
1.2 治療方法
所有患者化療前均告知相關風險并簽署知情同意書，本研究經筆者所在醫院倫理委員會批準。
mFOLFOX6 組手術結束后單用 mFOLFOX6 方案化療，化療方案為：奧沙利鉑 85 mg/m2 靜脈滴注 2 h，第 1 天；亞葉酸鈣 400 mg/m2 靜脈滴注 2 h，第 1 天；5-氟尿嘧啶 400 mg/m2 靜脈注射，第 1 天；5-氟尿嘧啶 2 400 mg/m2 泵控持續靜脈滴注 46～48 h。每 14 d 為 1 個周期，每 4 周期評價療效。
mFOLFOX6+阿司匹林組手術結束后除采用 mFOLFOX6 方案化療外，于化療期間、化療間歇期間及 3 年隨訪期間均持續口服阿司匹林腸溶片，100 mg/d。
2 組所有患者至少完成 4 個周期的化療。化療期間常規護肝、護胃及止吐對癥治療。每個周期均檢測血常規、大便常規+潛血、肝腎功能、CEA、CA125、CA724 及心電圖。
1.3 觀察指標
① 療效評價：主要療效指標為中位生存期、3 年累積總生存率及 3 年累積無病生存率，次要療效指標為復發率或轉移率。② 毒副反應：白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、惡心、嘔吐及周圍神經病變。行胃鏡、全腹 CT、胸部 CT、CEA、CA125、CA724 及淺表淋巴結彩超檢查以評價腫瘤復發或轉移情況，復發、轉移者被定義為疾病進展。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 16.0 統計軟件對數據進行分析。計數資料比較采用 χ2 檢驗，生存率用 Kaplan-Meier 法計算，采用 log-rank 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 2 組患者的一般資料
前瞻性納入了筆者所在醫院 2011 年 1 月至 2014 年 1 月期間收治的 107 例符合條件的進展期胃癌患者，其中 mFOLFOX6 組 50 例，mFOLFOX6+阿司匹林組 57 例，2 組患者在性別、年齡、病理類型、PS 評分、術后分期等一般情況比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表 1。
表1
mFOLFOX6 組和 mFOLFOX6+阿司匹林組患者基線資料比較
2.2 2 組患者的毒副反應
mFOLFOX6 組和 mFOLFOX6+阿司匹林組常見的毒副反應見表 2。2 組的毒副反應發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。2 組均未觀察到消化道出血，其中粒細胞減少最常見。常規應用粒細胞集落因子治療后均恢復正常。
表2
mFOLFOX6 組和 mFOLFOX6+阿司匹林組的毒副反應比較［例(%)］
2.3 2 組患者的復發、轉移及疾病進展情況
mFOLFOX6+阿司匹林組的疾病進展率明顯低于 mFOLFOX6 組，差異有統計學意義（P=0.032），但復發率（P=0.180）和轉移率（P=0.142）在 2 組間比較差異無統計學意義。見表 3。
表3
mFOLFOX6 組和 mFOLFOX6+阿司匹林組復發、轉移及疾病進展情況比較［例(%)］
2.4 2 組患者的生存情況
2 組患者的隨訪時間 4～45 個月，中位隨訪時間 3.5 年。mFOLFOX6+阿司匹林組和 mFOLFOX6 組的隨訪率分別為 94.7%（54/57）和 92.0%（46/50）。與 mFOLFOX6 組比較，mFOLFOX6+阿司匹林組的中位生存期明顯延長，差異有統計學意義（P=0.043），3 年總生存率和3 年無病生存率明顯提高（P=0.042、P=0.021），具體情況見表4。mFOLFOX6+阿司匹林組的 3 年累積總生存情況和 3 年累積無病生存情況均明顯好于 mFOLFOX6 組（P=0.015、P=0.037）。見圖 1。但 mFOLFOX6+阿司匹林組和 mFOLFOX6 組的 2 年總生存率分別為45.61%（26/57）和 32.0%（16/50）差異無統計學意義(χ2=2.06；P=0.150)。
表4
mFOLFOX6 組和 mFOLFOX6+阿司匹林組患者的生存情況
圖1
2 組患者的 3 年累積總生存和無病生存曲線比較
a：3 年累積總生存曲線；b：3 年累積無病生存曲線
3 討論
胃癌是最常見惡性腫瘤之一，是嚴重威脅我國乃至全球人民健康的惡性腫瘤，預后不良是全球性的難題[7]。我國胃癌每年新發病例約為 68 萬例，占全球發病病例的一半左右，且大部分患者診斷時已為進展期胃癌，在我國其發病率和病死率均列惡性腫瘤的前 3 位[8]。
目前，胃癌的治療仍以手術切除為主，但單純手術的療效甚差，特別是進展期胃癌，其術后 5 年生存率也只有 20%～30%[1]，作為綜合治療重要組成部分的化療，是當今治療胃癌的重要手段之一[9]。然而至今仍缺少對胃癌具有特效的藥物，僅能緩解癥狀或延長生存期。因此，探討胃癌術后的輔助治療方法具有重要的現實意義。
臨床上 mFOLFOX6 方案雖已經廣泛應用于胃癌的一線化療[10-14]，其有效率僅為 51%～56%[15-16]。mFOLFOX6 方案中的細胞周期特異性藥物 5-氟尿嘧啶是胃癌藥物治療的基石，靜脈給藥后，其血漿半衰期僅為 10 min，有一定的時間依存性，采用長時間低劑量持續靜脈滴入方法能提高療效。亞葉酸鈣是 5-氟尿嘧啶的生化調節劑，增加 5-氟尿嘧啶的療效。奧沙利鉑屬于第 3 代鉑類衍生物，可通過產生水化衍生物作用于 DNA，形成鏈內和鏈間交聯，抑制 DNA 合成，從而產生細胞毒作用并誘導細胞凋亡，奧沙利鉑與 5-氟尿嘧啶兩者具有協同抗腫瘤作用[17]；奧沙利鉑有劑量累積性外周神經毒性反應，停藥后一般能恢復，但其消化道反應輕，且腎毒性輕于順鉑，骨髓抑制輕于卡鉑。
腫瘤患者血液大多處于高凝狀態，D-二聚體高，應用低劑量（75～100 mg/d）阿司匹林可以預防靜脈血栓的發生且具有抗癌作用。Fletcher[18]報道，阿司匹林能降低結直腸癌死亡率和長期發生結直腸癌的風險。麻省總醫院研究團隊[19]發現，規律服用阿司匹林可顯著降低惡性腫瘤的整體風險，主要是消化道腫瘤的風險，該研究團隊分析了兩項長達 32 年針對 13.6 萬名參與者的研究數據，發現規律服用阿司匹林的患者（至少 1 周服用 2 次標準劑量或低劑量的阿司匹林）較未規律服用阿司匹林患者整體惡性腫瘤的風險降低了 3%，其中結直腸癌的風險降低了 19%，胃腸道癌的風險降低了 15%。還有研究[20]顯示，阿司匹林可誘導胃癌細胞凋亡，其機制為通過激活蛋白激酶 C 信號系統，繼而啟動半胱天冬酶瀑布式級聯反應，最終導致細胞凋亡。另外有研究[21]發現，在胃癌的化療中加用阿司匹林可以增強化療藥物的臨床療效，起到化療增敏作用，而且持續服用阿司匹林并不增加胃黏膜出血的風險。因此，鑒于既往阿司匹林在胃癌等消化道腫瘤中作用的研究，本研究設計了 mFOLFOX6 與阿司匹林聯合用于進展期胃癌腹腔鏡手術后的治療，結果顯示，與 mFOLFOX6 組比較，mFOLFOX6+阿司匹林組患者術后的疾病進展率更低（P<0.05），其中位生存期延長（P<0.05），3 年生存率和無瘤生存率均明顯提高（P<0.05），但 2 組的 2 年生存率比較差異無統計學意義（P>0.05），結果提示，阿司匹林對胃癌的抗癌作用可能依賴于較長時間的藥物累積效應，而并非體現于在短期療效。筆者分析其提高生存率的機制為：① 阿司匹林封鎖 COX-2 通路，因為 COX-2 表達是通過促進細胞增殖、抑制細胞凋亡并誘導血管生成與胃癌發生密切關系[22-23]；② 阿司匹林還可通過 COX-2 非依賴性機制發揮抗癌作用，如抑制核因子 κB、誘導一氧化氮合酶及抑制蛋白酶體系統[24]；③ 阿司匹林與 mFOLFOX6 方案化療聯合使用，能有效增加 5-氟尿嘧啶的抗腫瘤活性，起到了化療增敏作用。
綜上，腹腔鏡圍術期后 mFOLFOX6+阿司匹林治療進展期胃癌的臨床效果顯著，可降低疾病進展率，能提高 3 年生存率而不增加毒副作用。當然，由于本研究樣本量仍偏少，還有待多中心、大樣本的臨床數據進一步支持和研究。
