食管疾病是臨床常見疾病，食管支架在食管疾病的治療中有廣泛的臨床應用。但目前臨床常用的食管支架存在諸多的置入后并發癥問題，限制了食管支架的臨床應用。生物可降解食管支架擁有可降解性和良好的組織相容性兩大優勢，它的出現有望解決目前食管支架存在的多種并發癥問題，為食管疾病的治療提供新的選擇。應用 3D 打印技術制造生物可降解食管支架可以實現食管支架的個體化治療，同時也能降低支架的制造成本。本文擬從食管支架的臨床使用情況、生物可降解食管支架的研究進展和 3D 打印技術在可降解食管支架的應用前景作綜述，以期為生物可降解食管支架領域中的研究提供依據和研究方向。
引用本文： 賀迎, 崔永. 食管支架的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(2): 164-170. doi: 10.7507/1007-4848.201703048 復制
食管疾病是臨床中常見疾病，食管支架在食管疾病的治療中占有重要地位，由各種良惡性因素造成的食管狹窄、食管穿孔、術后吻合口瘺、食管-支氣管瘺等均可使用食管支架作為治療方式。中國是食管癌的高發區，我國食管癌的發病率和死亡率居世界第一，由于食管癌早期常無癥狀或癥狀不明顯，超過 90% 的食管癌患者確診時已是中晚期，超過 50% 的患者在確診時可能已存在轉移[1-2]。在食管惡性疾病中，應用食管支架治療由食管癌造成的食管狹窄、食管-支氣管瘺等晚期并發癥以及應用放射性粒子支架局部精準放射治療，已被證實擁有較好的臨床效果。2016 年歐洲消化內鏡協會（ESGE）食管支架治療指南建議，食管支架置入是姑息性治療惡性食管狹窄以及惡性氣管-支氣管或食管瘺的最佳方案。食管支架也可用于治療良性食管疾病，如難治性良性食管狹窄（refractory benign esophageal stricture，RBES）、食管術后吻合口瘺、異物或醫源性問題所造成的食管穿孔以及治療急性食管靜脈曲張出血等，但大多數支架并未被正式推薦作為良性食管疾病的一線治療方案，這與現有支架并發癥過多有關[3]。
目前臨床使用的食管支架多為金屬材質，具有覆膜或半覆膜結構，雖有理想的支撐性，但因組織相容性較差、覆膜表面過于光滑、順應性差等原因容易引起置入后發生二次狹窄、支架移位、出血、穿孔和異物感、疼痛感等常見并發癥，限制了食管支架的臨床使用。本文就目前食管支架的臨床使用情況、生物可降解食管支架的研究進展和 3D 打印技術在可降解食管支架領域中的應用前景做一綜述。
1 食管支架的類型與臨床使用情況
1.1 食管支架的類型
自膨式金屬支架（self-expanding metallic stent，SEMS）已經成功應用于食管疾病治療。其中具有代表性的 Wallstent 支架和 Z 型支架均采用不銹鋼材料。Wallstent 支架適用于程度嚴重的惡性狹窄患者，具有超強的支撐力，不易變形，但釋放后無法調整位置和回收。Z 型支架結構順應性較強、可塑性好，可隨食管蠕動適當調整變形，因此特別適用于彎曲變形部位，并且 Z 型支架上口安裝有可回收線，置入后可對其進行調整、取出。這兩種支架缺點是組織相容性差，容易減少食管黏膜層血流量，導致食管組織出現明顯的炎癥反應和纖維化。目前臨床最常使用的是鎳鈦金屬支架，具有形態記憶功能，優點是所用材料較不銹鋼金屬具有更好的組織相容性、優良的彈性以及特殊的柔軟性。當溫度<4℃ 時，支架因失去彈性可任意改變形態，為輸送提供便利；當溫度>30℃ 時，鎳鈦記憶金屬可恢復原有外形彈性，重新具備超強的支撐力。因為材質較柔軟，因此患者普遍不會有置入后異物感，是目前國內最常使用的食管支架類型，缺點是易發生變形和移位脫落。
由于全裸金屬支架與食管組織相容性較差，長時間置入后會發生食管正常黏膜組織或腫瘤組織長入支架網眼，造成支架無法正常回收，因此出現了覆膜支架。覆膜技術使用材質主要包括滌綸、硅橡膠、聚乙烯等，并分為完全覆蓋支架和不完全覆蓋支架。由于覆膜結構較為光滑，因此全覆膜支架容易發生移位和脫落。部分覆膜支架的近端及遠端雖無覆膜物，直接嵌入食管壁中，減少了移位率，但增加了再狹窄風險和回收難度。目前通過 Stent-in-Stent 技術[4]，部分覆膜支架雖然變得較以往易回收，但仍不能徹底解決遠期并發癥問題[5]。全覆蓋自膨式塑料支架國外使用較多，國內尚未見報道，代表性的 Polyflex 食管支架多由美國公司生產制造，支架由聚酯塑料編織而成，有硅酮膜被覆內層，上端入口處成喇叭口狀，直徑較中段及下端擴大，以減少移位。聚酯塑料較金屬具有更好的組織相容性，因此對食管黏膜刺激較小，故再狹窄發生率較低，但仍需回收。
其他臨床可見的食管支架類型包括藥物洗脫支架和放射性粒子支架。藥物洗脫支架指在支架表面附有特定藥物，使得支架具有抗腫瘤生長和減少黏膜組織增生的效果，但目前對于藥物釋放量和時間的控制不甚理想。放射性粒子支架為食管癌中晚期治療的優選治療方式之一。局部放射治療具有定位精確、局部放射劑量高、對正常組織損傷小等優勢，部分臨床對照試驗證明，放射性粒子支架治療的患者比單純覆膜食管支架治療的患者中位生存期>3 個月，在提高生存時間方面明顯優于單純覆膜支架。
1.2 食管支架的臨床使用情況
食管支架的主要臨床適應證包括：① 晚期并已失去手術機會的食管癌患者；② 良性食管狹窄；③ 食管-氣管或支氣管瘺；④ 食管穿孔；⑤ 術后吻合口狹窄；⑥ 食管癌放化療導致的單純瘢痕狹窄。目前臨床上主要應用于治療晚期食管癌引起的惡性狹窄、難治性良性食管狹窄及良惡性因素造成的食管-氣管或支氣管瘺。食管支架置入術后主要并發癥包括：① 食管再狹窄；② 支架移位或滑脫；③ 胸骨后疼痛及異物感；④ 胃食管反流；⑤ 其他：食管穿孔、消化道出血等。其造成原因主要為支架的組織相容性、順應性以及穩定性不理想。其中不同程度的胸骨后疼痛或異物感的發生率接近 100%[6]。其余并發癥發生率也高達 52%[7]。
食管癌預后差，超過 80% 的病例僅符合姑息治療的標準，最常見和最早的癥狀（70%）是吞咽困難[8]。對于國際食管癌 TNM 分期達 T4a 期（腫瘤侵犯胸膜、心包或膈肌但可手術切除）、T4b 期（腫瘤侵犯其他鄰近結構如主動脈、椎體、氣管等且不能手術切除）的食管癌患者，以及無法耐受或拒絕手術的患者，緩解狹窄癥狀、解決飲食困難以及提高生存質量是該類患者的治療重點[3, 9-10]。美國消化內鏡協會（ASGE）在 2013 年制定的食管癌內鏡治療指南中即建議食管支架置入術作為快速緩解食管惡性狹窄患者吞咽困難的首選方法[11]。食管支架雖然治療有效，但放置支架后患者多出現二次狹窄，明顯的疼痛感以及消化道出血等癥狀。前者原因除腫瘤組織生長阻塞支架外，也因食管黏膜反復與異物摩擦刺激，并且支架組織相容性不理想，最終導致黏膜組織受機械損傷造成增生和瘢痕機化；后者多由腫瘤或食管黏膜組織受支架撐開后反復牽拉、摩擦及壓迫引起。其中二次狹窄通常在術后 1 周及以后發生。約 30%～40% 的食管癌患者可以出現支架置入術后再狹窄[12-13]。全覆膜支架雖具有較部分覆膜支架更低的再狹窄發生率，但發生移位幾率較大（ 7%～75%）[14-15]。
食管良性狹窄是造成成人吞咽困難的常見原因，多由于食管手術、食管創傷、影響食管壁的慢性疾病等引起，如術后吻合口狹窄、強酸堿燒傷、食管反流等[16]。患者生活質量差，具有營養不良、體重嚴重減輕或伴隨心理疾病等其他并發癥[17]。由于食管黏膜對金屬支架的組織反應性較高，意味著置入后并發癥發生率高且回收困難[18-19]，回收時多發生出血、黏膜撕裂，甚至穿孔或形成瘺管[20]。因此部分覆膜金屬支架或裸金屬支架少用于食管良性狹窄，常用于治療難治性良性食管狹窄的是全覆膜金屬支架和塑性支架[18]。幾項研究表明，應用全覆膜金屬支架治療良性食管狹窄的安全性是相對較高的，但治療成功率只有 30% 左右[21-24]，在治療成功率較高的文獻中，多依賴嚴格的應用指征[25]。最近的大型多中心研究結果表明，目前全覆膜金屬支架治療難治性良性食管狹窄的成功率仍然較低（33%），調查數據顯示約 40% 的患者在治療過程中發生了支架移位的并發癥[26]。全覆膜塑性支架治療良性食管狹窄，置入后可對 80% 的患者起到改善或緩解病情作用[27-30]，但后續長期跟隨研究發現，該支架具有高移位率（47%～64%）且長期治療效果不佳，隨訪后期只有 17%～30% 的支架仍然有效[31-33]。2010 年 Repici 等[34]對塑性支架治療難治性良性食管狹窄的數據分析研究表明，98% 患者支架放置成功。在 13 個月中位隨訪時間中，只有 52% 患者未再出現吞咽困難。在 Ham 等[35]的最新系統分析研究中，172 例良性食管狹窄患者接受塑性支架治療，置入成功率達 98%，治療成功率為 45%，早期支架移位率為 31%，從而得出，塑性支架在治療難治性良性食管狹窄中并未表現出相較于金屬支架的優越性。
食管-氣管或支氣管瘺是食管癌的常見并發癥，發病率達 5%～26%[36-38]，多由腫瘤直接侵襲或治療中發生不良事件引起，并導致呼吸衰竭和營養不良。幾項相關研究表明，使用食管支架覆蓋密封瘺口治療是非常有效的，治療成功率可達 67%～100%[7, 36, 39-51]，并且在食管支架放置后，患者的生活質量也得到了明顯提高[47-48]。
2 生物可降解食管支架的研究進展
食管支架治療食管惡性疾病的臨床效果已得到較為充分的證明，但對于良性食管疾病的治療還存在爭議。雖然全覆膜技術可以降低支架置入后并發癥的發生率，但全覆膜金屬支架和全覆膜聚合物支架的遷移率卻分別高達 58% 和 75%[24, 52]。因此，目前沒有任何一個官方指南建議將現有的食管支架作為食管良性疾病的一線治療方案。歐洲消化內鏡協會 2016 年指南也同樣指出，不建議使用自膨式支架作為治療良性食管狹窄的一線方案，并對于大多數良性食管疾病建議在支架置入后 3 個月內移除或重新置入，以降低并發癥的發生率[3]。金屬支架在治療良性食管狹窄方面具有較多難以解決的并發癥，如穿孔、再狹窄或局部組織的創傷性潰瘍等[15, 32, 53]。全覆膜自膨式塑料支架雖較金屬支架材質更加柔軟，組織相容性更好，但由于材質和全覆式被膜設計的原因，伴隨而來的是不穩定的支撐性和更高的移位風險[34]。
隨著對可降解材料研究的不斷深入，可降解材料越來越多地應用于醫學領域，如生物可降解鎂合金支架在心血管領域（冠狀動脈支架）的應用。但目前在食管支架治療領域，可降解食管支架還停留在研究階段。可降解食管支架較單純覆膜金屬支架具有可控的可降解性，無需主動回收，移位或脫落后無需特殊處理，組織相容性好，有效治療時間更長等多項優勢，在完成使命后最終在體內降解為無毒產物并經消化道排出體外，避免了各類金屬支架置入后的遠期并發癥，擴大了食管支架的治療使用范圍，為食管良性疾病提供了新的治療思路。
2.1 生物可降解食管支架的應用標準
理想的生物可降解食管支架應具有兩項基本標準：一為制備標準，由于生物可降解材料的特質，支架應具備可控的降解性、更高的可塑性，并且能夠在結構上更加貼合個體需求，與此同時也應具備與金屬支架相同的機械強度，保證支架的有效治療時間；二為安全標準，生物可降解食管支架所采用的材料應具有原材料及分解產物無毒、低免疫性和不含致癌物質等特性，并易排除體外。在具備這些優勢的同時，也應保證支架輸送方式簡易、置入后檢查手段方便。
2.2 生物可降解食管支架的材料選擇
目前研究的可降解食管支架材料主要為可降解聚合物材料，其中又細化分為天然可降解高分子材料、合成可降解高分子材料、微生物可降解高分子材料，而微生物可降解高分子材料目前研究較少。天然可降解高分子材料雖然具有極佳的組織相容性，但降解速率較快，力學性能較差，并不能完全滿足治療需要。因此，合成可降解高分子材料成為了最佳選擇，常見為聚乳酸（PLA）。聚乳酸是一種醫療領域常用的可降解材料，在手術縫合線、骨科器材及藥物釋放系統中已廣泛使用，其降解后的產物已被證明對人體并無影響[54-55]，聚乳酸在生物體內最終會經酶分解為水和二氧化碳。由于生物體內含有左旋聚乳酸（PLLA），且左旋聚乳酸為晶體結構，具有較好的機械強度，因此常被選作基礎材料。聚合物的機械強度與降解速度分別與聚合物分子量成正比和反比關系，在左旋聚乳酸中加入右旋聚乳酸（PDLA）或聚羥基乙酸（PGA），可以調整分子量，降低分子結晶度，從而實現對降解速率和機械性能的調節。
歐洲目前唯一被批準應用于治療良性食管狹窄的可降解食管支架：SX-ELLA-BD 支架，即采用了合成高分子材料。該支架原材料采用聚二惡烷酮。根據既往公布的數據，在呼吸道模型和泌尿道模型實驗中由聚二惡烷酮誘導引起的組織增生反應較其他類別的可降解材料具有更好的自限性和可逆性[56-58]。根據公布的動物食管模型實驗數據，該支架在置入 4 周后仍可保證結構的完整性，置入后第 9 周可保證 50% 原有結構，平均完全降解周期為 2～3 個月，降解周期較由聚乳酸（3～6 個月）構成的支架較短[35]。但其臨床研究數據并不盡如人意，雖然所有（21 例）良性食管狹窄患者在置入支架 6 個月后支架均完全降解，但 55% 的患者治療后仍需在內鏡下再次進行食管擴張治療。
2.3 生物可降解食管支架的應用研究
對于良性食管狹窄，內鏡下球囊擴張、切開或支架植入治療都已被確認為可行的治療方案[18, 35, 59]。通過球囊擴張或切開治療可使部分患者通過首次治療就獲得滿意的治療效果，但約 30%～40% 的患者在治療后的第 1 年內便需要再次進行擴張治療[60-62]。因此對于難治性良性食管狹窄，食管支架置入治療是最被臨床接受和具有遠期治療價值的方案[63]。SX-ELLA-BD 支架是目前全世界范圍內唯一被官方批準應用于良性食管狹窄的可降解支架，實驗數據表明，該支架在置入體內后的第 4～5 周發生降解，并在 2～3 個月內完全降解[18, 35]。在治療上對比現有的各類型非可降解食管支架，具有無需主動回收、移位或脫落后可自行降解、組織反應溫和以及具有較長有效使用周期等優勢，但 SX-ELLA-BD 支架并沒有完全解決支架移位和黏膜組織增生的問題，這兩個問題是影響可降解支架治療良性食管狹窄的主要限制因素[18, 35]。
通過動物實驗表明，在可降解食管支架置入后進行一次有效的球囊擴張可能會降低早期支架移位的風險[64]，同時可降解食管支架在置入后早期誘發的組織增生反應也在一定程度上能幫助支架保持位置固定[65]。應對組織增生方面，國內已有分別應用全覆膜和全裸的可降解食管支架進行動物對照實驗研究的案例。實驗結果表明覆膜后的可降解食管支架，除了具有更溫和的組織增生反應外，同時具有更長的降解周期，并且在降解過程開始后依舊能觀察到組織增生反應，這種溫和且可接受的組織增生反應一定程度上能夠減少伴隨支架降解而升高的滑脫風險[66]。
針對可降解食管支架普遍缺乏穩定的徑向支撐力，有報道應用記憶金屬材料（鎳鈦合金）與聚乳酸材料相結合，將金屬材質的管狀主體沿縱軸分割為三部分，并通過聚乳酸材料連接。通過動物實驗觀察，發現支架的支撐力在降解過程中得到了一定的改善，并當聚乳酸材料降解后，支架整體發生分解并滑脫入胃，剩余支架金屬部分較普通合金支架更易回收。雖然該支架的支撐力得到了提升，但因含有不可降解成分，因此不能稱為理想的完全可降解。因此，可降解支架應用何種材料及何種構型才能夠在食管疾病中發揮完整的治療效果，仍有待于對材料學和結構力學領域的進一步探索[67]。
生物可降解食管支架具有的優勢是更少的并發癥和更低的并發癥發生率。根據一項討論關于對比評估生物可降解食管支架與全覆式合金支架、全覆式塑性支架及食管擴張術治療難治性良性食管狹窄的治療效果和安全性的系統分析文獻[68]可知，應用生物可降解食管支架治療難治性良性食管狹窄是一項具有挑戰性的治療措施。全覆式合金支架和全覆式塑性支架在治療難治性良性食管狹窄時會發生組織增生、支架移位以及回收困難等術后并發癥。通過動物實驗研究得出，應用可降解食管支架治療難治性良性食管狹窄確實可以降低上述并發癥的發生率，但目前并無大樣本量的臨床統計數據或確切的臨床證據可證明可降解食管支架在治療難治性良性食管狹窄的有效性和安全性上優于其他治療方式。但同時該報道指出，該次調查意在評價可降解食管支架技術的應用價值，雖然進行了大量的文獻檢索，但由于符合入組標準的樣本較少，因此無法建立生物可降解食管支架與其他治療方式在有效性及安全性的確切對比關系。
3 3D 打印技術在生物可降解食管支架領域的應用前景
3D 打印技術誕生于 20 世紀 90 年代，又稱快速成型技術，是一種基于離散/堆積成型思想的新型成型技術，它根據模型的三維數據信息，采用分層加工，疊加成形的方式逐層增加材料來快速生成 3D 實體。3D 打印技術在很大程度上提升了生產效率，可以實現單件、個性化產品的個性制作。該技術最初應用于工業設計領域，伴隨著打印材料的研發和打印技術的進步，3D 打印的應用范圍愈發廣泛。對比傳統制造技術，3D 打印在設計復雜、規模量較小的物件制造中具有低成本和高效率的優勢，這使得該技術在醫學領域的應用具有了巨大潛力。目前 3D 打印技術已應用于外科手術輔助、個性化醫療器械打印以及組織工程學、醫學教育和基礎科研等領域。據報道，美國西北大學一實驗室已成功應用影微立體光刻的 3D 打印技術，結合該實驗室之前研發的一種聚合物，打印出了新型可降解血管支架[69]。據悉，該 3D 打印技術主要用光來固化液體樹脂或聚合物來打印對象。當一種光的圖案照射到聚合物上時，它會將其轉化成固體，如此逐層操作形成 3D 對象。這種 3D 打印技術也被稱為微連續液相界面制造（microCLIP），它的分辨率極高，可以打印出小至 7 μm 的細部特征，并且能夠同時打印多達 100 個支架，比傳統制造方式更快更便宜。
理想的食管支架是個體化、精準化的，但目前標準化制造的食管支架無法完全與所有患者的食管相貼合。3D 打印技術可以根據計算機斷層掃描結果打印出病變食管的 3D 實體模型，設計并打印與之匹配的食管支架，減少因適配度低引發的置入后并發癥，如穿孔、出血、潰瘍、食管撕裂等問題。同時針對不同疾病，應用不同的打印材料因地制宜地制造具有不同特殊結構或性質的食管支架，更好地滿足個體化、精準化治療的需求。目前雖尚未有 3D 打印技術應用于食管支架領域的報道，但我們通過 3D 打印技術應用于其他醫學領域可知，將 3D 打印技術與可降解食管支架相結合是完全可行的，這項技術不僅能將可降解食管支架規模化批量生產，并且可以實現高效率低成本的個體化定制模式。誠然 3D 打印技術擁有多種優勢，但其具體應用還是受諸多因素限制，如打印材料的可行性，打印配套設備價格昂貴等，這些制約因素限制了其在臨床領域的發展和推廣應用，但相信隨著技術不斷突破，這些難題可一一突破。
4 討論
我國是食管疾病大國，食管支架的應用在我國具有巨大的人群基礎，占有重要的臨床地位。但目前臨床常用的食管支架具有諸多置入后并發癥，不能適用于所有可用支架治療的食管疾病。通過對生物可降解食管支架的基礎和臨床研究可以發現，生物可降解支架具有多項優勢，能夠避免置入后并發癥的發生，擴大食管支架的臨床應用范圍。雖然目前對于生物可降解食管支架的研究多為動物實驗報道，臨床研究較少，且可降解食管支架缺乏統一的制式標準和效果評估方案，我們仍可看出生物可降解食管支架將會成為食管支架治療的發展方向。生物可降解食管支架目前處于創新研發和實驗評估階段，在其外形設計、材料選擇、制造工藝和成本以及臨床效果、安全性和患者滿意度等多方面尚需進行更大規模、設計良好的隨機對照試驗進行進一步評估。將生物可降解食管支架與 3D 打印技術相結合，會為新型支架帶來治療上個體化、精準化，制造上高效率低成本等諸多新優勢，更加促進生物可降解食管支架的研究發展和臨床應用。生物可降解食管支架的應用前景美好但充滿挑戰。
食管疾病是臨床中常見疾病，食管支架在食管疾病的治療中占有重要地位，由各種良惡性因素造成的食管狹窄、食管穿孔、術后吻合口瘺、食管-支氣管瘺等均可使用食管支架作為治療方式。中國是食管癌的高發區，我國食管癌的發病率和死亡率居世界第一，由于食管癌早期常無癥狀或癥狀不明顯，超過 90% 的食管癌患者確診時已是中晚期，超過 50% 的患者在確診時可能已存在轉移[1-2]。在食管惡性疾病中，應用食管支架治療由食管癌造成的食管狹窄、食管-支氣管瘺等晚期并發癥以及應用放射性粒子支架局部精準放射治療，已被證實擁有較好的臨床效果。2016 年歐洲消化內鏡協會（ESGE）食管支架治療指南建議，食管支架置入是姑息性治療惡性食管狹窄以及惡性氣管-支氣管或食管瘺的最佳方案。食管支架也可用于治療良性食管疾病，如難治性良性食管狹窄（refractory benign esophageal stricture，RBES）、食管術后吻合口瘺、異物或醫源性問題所造成的食管穿孔以及治療急性食管靜脈曲張出血等，但大多數支架并未被正式推薦作為良性食管疾病的一線治療方案，這與現有支架并發癥過多有關[3]。
目前臨床使用的食管支架多為金屬材質，具有覆膜或半覆膜結構，雖有理想的支撐性，但因組織相容性較差、覆膜表面過于光滑、順應性差等原因容易引起置入后發生二次狹窄、支架移位、出血、穿孔和異物感、疼痛感等常見并發癥，限制了食管支架的臨床使用。本文就目前食管支架的臨床使用情況、生物可降解食管支架的研究進展和 3D 打印技術在可降解食管支架領域中的應用前景做一綜述。
1 食管支架的類型與臨床使用情況
1.1 食管支架的類型
自膨式金屬支架（self-expanding metallic stent，SEMS）已經成功應用于食管疾病治療。其中具有代表性的 Wallstent 支架和 Z 型支架均采用不銹鋼材料。Wallstent 支架適用于程度嚴重的惡性狹窄患者，具有超強的支撐力，不易變形，但釋放后無法調整位置和回收。Z 型支架結構順應性較強、可塑性好，可隨食管蠕動適當調整變形，因此特別適用于彎曲變形部位，并且 Z 型支架上口安裝有可回收線，置入后可對其進行調整、取出。這兩種支架缺點是組織相容性差，容易減少食管黏膜層血流量，導致食管組織出現明顯的炎癥反應和纖維化。目前臨床最常使用的是鎳鈦金屬支架，具有形態記憶功能，優點是所用材料較不銹鋼金屬具有更好的組織相容性、優良的彈性以及特殊的柔軟性。當溫度<4℃ 時，支架因失去彈性可任意改變形態，為輸送提供便利；當溫度>30℃ 時，鎳鈦記憶金屬可恢復原有外形彈性，重新具備超強的支撐力。因為材質較柔軟，因此患者普遍不會有置入后異物感，是目前國內最常使用的食管支架類型，缺點是易發生變形和移位脫落。
由于全裸金屬支架與食管組織相容性較差，長時間置入后會發生食管正常黏膜組織或腫瘤組織長入支架網眼，造成支架無法正常回收，因此出現了覆膜支架。覆膜技術使用材質主要包括滌綸、硅橡膠、聚乙烯等，并分為完全覆蓋支架和不完全覆蓋支架。由于覆膜結構較為光滑，因此全覆膜支架容易發生移位和脫落。部分覆膜支架的近端及遠端雖無覆膜物，直接嵌入食管壁中，減少了移位率，但增加了再狹窄風險和回收難度。目前通過 Stent-in-Stent 技術[4]，部分覆膜支架雖然變得較以往易回收，但仍不能徹底解決遠期并發癥問題[5]。全覆蓋自膨式塑料支架國外使用較多，國內尚未見報道，代表性的 Polyflex 食管支架多由美國公司生產制造，支架由聚酯塑料編織而成，有硅酮膜被覆內層，上端入口處成喇叭口狀，直徑較中段及下端擴大，以減少移位。聚酯塑料較金屬具有更好的組織相容性，因此對食管黏膜刺激較小，故再狹窄發生率較低，但仍需回收。
其他臨床可見的食管支架類型包括藥物洗脫支架和放射性粒子支架。藥物洗脫支架指在支架表面附有特定藥物，使得支架具有抗腫瘤生長和減少黏膜組織增生的效果，但目前對于藥物釋放量和時間的控制不甚理想。放射性粒子支架為食管癌中晚期治療的優選治療方式之一。局部放射治療具有定位精確、局部放射劑量高、對正常組織損傷小等優勢，部分臨床對照試驗證明，放射性粒子支架治療的患者比單純覆膜食管支架治療的患者中位生存期>3 個月，在提高生存時間方面明顯優于單純覆膜支架。
1.2 食管支架的臨床使用情況
食管支架的主要臨床適應證包括：① 晚期并已失去手術機會的食管癌患者；② 良性食管狹窄；③ 食管-氣管或支氣管瘺；④ 食管穿孔；⑤ 術后吻合口狹窄；⑥ 食管癌放化療導致的單純瘢痕狹窄。目前臨床上主要應用于治療晚期食管癌引起的惡性狹窄、難治性良性食管狹窄及良惡性因素造成的食管-氣管或支氣管瘺。食管支架置入術后主要并發癥包括：① 食管再狹窄；② 支架移位或滑脫；③ 胸骨后疼痛及異物感；④ 胃食管反流；⑤ 其他：食管穿孔、消化道出血等。其造成原因主要為支架的組織相容性、順應性以及穩定性不理想。其中不同程度的胸骨后疼痛或異物感的發生率接近 100%[6]。其余并發癥發生率也高達 52%[7]。
食管癌預后差，超過 80% 的病例僅符合姑息治療的標準，最常見和最早的癥狀（70%）是吞咽困難[8]。對于國際食管癌 TNM 分期達 T4a 期（腫瘤侵犯胸膜、心包或膈肌但可手術切除）、T4b 期（腫瘤侵犯其他鄰近結構如主動脈、椎體、氣管等且不能手術切除）的食管癌患者，以及無法耐受或拒絕手術的患者，緩解狹窄癥狀、解決飲食困難以及提高生存質量是該類患者的治療重點[3, 9-10]。美國消化內鏡協會（ASGE）在 2013 年制定的食管癌內鏡治療指南中即建議食管支架置入術作為快速緩解食管惡性狹窄患者吞咽困難的首選方法[11]。食管支架雖然治療有效，但放置支架后患者多出現二次狹窄，明顯的疼痛感以及消化道出血等癥狀。前者原因除腫瘤組織生長阻塞支架外，也因食管黏膜反復與異物摩擦刺激，并且支架組織相容性不理想，最終導致黏膜組織受機械損傷造成增生和瘢痕機化；后者多由腫瘤或食管黏膜組織受支架撐開后反復牽拉、摩擦及壓迫引起。其中二次狹窄通常在術后 1 周及以后發生。約 30%～40% 的食管癌患者可以出現支架置入術后再狹窄[12-13]。全覆膜支架雖具有較部分覆膜支架更低的再狹窄發生率，但發生移位幾率較大（ 7%～75%）[14-15]。
食管良性狹窄是造成成人吞咽困難的常見原因，多由于食管手術、食管創傷、影響食管壁的慢性疾病等引起，如術后吻合口狹窄、強酸堿燒傷、食管反流等[16]。患者生活質量差，具有營養不良、體重嚴重減輕或伴隨心理疾病等其他并發癥[17]。由于食管黏膜對金屬支架的組織反應性較高，意味著置入后并發癥發生率高且回收困難[18-19]，回收時多發生出血、黏膜撕裂，甚至穿孔或形成瘺管[20]。因此部分覆膜金屬支架或裸金屬支架少用于食管良性狹窄，常用于治療難治性良性食管狹窄的是全覆膜金屬支架和塑性支架[18]。幾項研究表明，應用全覆膜金屬支架治療良性食管狹窄的安全性是相對較高的，但治療成功率只有 30% 左右[21-24]，在治療成功率較高的文獻中，多依賴嚴格的應用指征[25]。最近的大型多中心研究結果表明，目前全覆膜金屬支架治療難治性良性食管狹窄的成功率仍然較低（33%），調查數據顯示約 40% 的患者在治療過程中發生了支架移位的并發癥[26]。全覆膜塑性支架治療良性食管狹窄，置入后可對 80% 的患者起到改善或緩解病情作用[27-30]，但后續長期跟隨研究發現，該支架具有高移位率（47%～64%）且長期治療效果不佳，隨訪后期只有 17%～30% 的支架仍然有效[31-33]。2010 年 Repici 等[34]對塑性支架治療難治性良性食管狹窄的數據分析研究表明，98% 患者支架放置成功。在 13 個月中位隨訪時間中，只有 52% 患者未再出現吞咽困難。在 Ham 等[35]的最新系統分析研究中，172 例良性食管狹窄患者接受塑性支架治療，置入成功率達 98%，治療成功率為 45%，早期支架移位率為 31%，從而得出，塑性支架在治療難治性良性食管狹窄中并未表現出相較于金屬支架的優越性。
食管-氣管或支氣管瘺是食管癌的常見并發癥，發病率達 5%～26%[36-38]，多由腫瘤直接侵襲或治療中發生不良事件引起，并導致呼吸衰竭和營養不良。幾項相關研究表明，使用食管支架覆蓋密封瘺口治療是非常有效的，治療成功率可達 67%～100%[7, 36, 39-51]，并且在食管支架放置后，患者的生活質量也得到了明顯提高[47-48]。
2 生物可降解食管支架的研究進展
食管支架治療食管惡性疾病的臨床效果已得到較為充分的證明，但對于良性食管疾病的治療還存在爭議。雖然全覆膜技術可以降低支架置入后并發癥的發生率，但全覆膜金屬支架和全覆膜聚合物支架的遷移率卻分別高達 58% 和 75%[24, 52]。因此，目前沒有任何一個官方指南建議將現有的食管支架作為食管良性疾病的一線治療方案。歐洲消化內鏡協會 2016 年指南也同樣指出，不建議使用自膨式支架作為治療良性食管狹窄的一線方案，并對于大多數良性食管疾病建議在支架置入后 3 個月內移除或重新置入，以降低并發癥的發生率[3]。金屬支架在治療良性食管狹窄方面具有較多難以解決的并發癥，如穿孔、再狹窄或局部組織的創傷性潰瘍等[15, 32, 53]。全覆膜自膨式塑料支架雖較金屬支架材質更加柔軟，組織相容性更好，但由于材質和全覆式被膜設計的原因，伴隨而來的是不穩定的支撐性和更高的移位風險[34]。
隨著對可降解材料研究的不斷深入，可降解材料越來越多地應用于醫學領域，如生物可降解鎂合金支架在心血管領域（冠狀動脈支架）的應用。但目前在食管支架治療領域，可降解食管支架還停留在研究階段。可降解食管支架較單純覆膜金屬支架具有可控的可降解性，無需主動回收，移位或脫落后無需特殊處理，組織相容性好，有效治療時間更長等多項優勢，在完成使命后最終在體內降解為無毒產物并經消化道排出體外，避免了各類金屬支架置入后的遠期并發癥，擴大了食管支架的治療使用范圍，為食管良性疾病提供了新的治療思路。
2.1 生物可降解食管支架的應用標準
理想的生物可降解食管支架應具有兩項基本標準：一為制備標準，由于生物可降解材料的特質，支架應具備可控的降解性、更高的可塑性，并且能夠在結構上更加貼合個體需求，與此同時也應具備與金屬支架相同的機械強度，保證支架的有效治療時間；二為安全標準，生物可降解食管支架所采用的材料應具有原材料及分解產物無毒、低免疫性和不含致癌物質等特性，并易排除體外。在具備這些優勢的同時，也應保證支架輸送方式簡易、置入后檢查手段方便。
2.2 生物可降解食管支架的材料選擇
目前研究的可降解食管支架材料主要為可降解聚合物材料，其中又細化分為天然可降解高分子材料、合成可降解高分子材料、微生物可降解高分子材料，而微生物可降解高分子材料目前研究較少。天然可降解高分子材料雖然具有極佳的組織相容性，但降解速率較快，力學性能較差，并不能完全滿足治療需要。因此，合成可降解高分子材料成為了最佳選擇，常見為聚乳酸（PLA）。聚乳酸是一種醫療領域常用的可降解材料，在手術縫合線、骨科器材及藥物釋放系統中已廣泛使用，其降解后的產物已被證明對人體并無影響[54-55]，聚乳酸在生物體內最終會經酶分解為水和二氧化碳。由于生物體內含有左旋聚乳酸（PLLA），且左旋聚乳酸為晶體結構，具有較好的機械強度，因此常被選作基礎材料。聚合物的機械強度與降解速度分別與聚合物分子量成正比和反比關系，在左旋聚乳酸中加入右旋聚乳酸（PDLA）或聚羥基乙酸（PGA），可以調整分子量，降低分子結晶度，從而實現對降解速率和機械性能的調節。
歐洲目前唯一被批準應用于治療良性食管狹窄的可降解食管支架：SX-ELLA-BD 支架，即采用了合成高分子材料。該支架原材料采用聚二惡烷酮。根據既往公布的數據，在呼吸道模型和泌尿道模型實驗中由聚二惡烷酮誘導引起的組織增生反應較其他類別的可降解材料具有更好的自限性和可逆性[56-58]。根據公布的動物食管模型實驗數據，該支架在置入 4 周后仍可保證結構的完整性，置入后第 9 周可保證 50% 原有結構，平均完全降解周期為 2～3 個月，降解周期較由聚乳酸（3～6 個月）構成的支架較短[35]。但其臨床研究數據并不盡如人意，雖然所有（21 例）良性食管狹窄患者在置入支架 6 個月后支架均完全降解，但 55% 的患者治療后仍需在內鏡下再次進行食管擴張治療。
2.3 生物可降解食管支架的應用研究
對于良性食管狹窄，內鏡下球囊擴張、切開或支架植入治療都已被確認為可行的治療方案[18, 35, 59]。通過球囊擴張或切開治療可使部分患者通過首次治療就獲得滿意的治療效果，但約 30%～40% 的患者在治療后的第 1 年內便需要再次進行擴張治療[60-62]。因此對于難治性良性食管狹窄，食管支架置入治療是最被臨床接受和具有遠期治療價值的方案[63]。SX-ELLA-BD 支架是目前全世界范圍內唯一被官方批準應用于良性食管狹窄的可降解支架，實驗數據表明，該支架在置入體內后的第 4～5 周發生降解，并在 2～3 個月內完全降解[18, 35]。在治療上對比現有的各類型非可降解食管支架，具有無需主動回收、移位或脫落后可自行降解、組織反應溫和以及具有較長有效使用周期等優勢，但 SX-ELLA-BD 支架并沒有完全解決支架移位和黏膜組織增生的問題，這兩個問題是影響可降解支架治療良性食管狹窄的主要限制因素[18, 35]。
通過動物實驗表明，在可降解食管支架置入后進行一次有效的球囊擴張可能會降低早期支架移位的風險[64]，同時可降解食管支架在置入后早期誘發的組織增生反應也在一定程度上能幫助支架保持位置固定[65]。應對組織增生方面，國內已有分別應用全覆膜和全裸的可降解食管支架進行動物對照實驗研究的案例。實驗結果表明覆膜后的可降解食管支架，除了具有更溫和的組織增生反應外，同時具有更長的降解周期，并且在降解過程開始后依舊能觀察到組織增生反應，這種溫和且可接受的組織增生反應一定程度上能夠減少伴隨支架降解而升高的滑脫風險[66]。
針對可降解食管支架普遍缺乏穩定的徑向支撐力，有報道應用記憶金屬材料（鎳鈦合金）與聚乳酸材料相結合，將金屬材質的管狀主體沿縱軸分割為三部分，并通過聚乳酸材料連接。通過動物實驗觀察，發現支架的支撐力在降解過程中得到了一定的改善，并當聚乳酸材料降解后，支架整體發生分解并滑脫入胃，剩余支架金屬部分較普通合金支架更易回收。雖然該支架的支撐力得到了提升，但因含有不可降解成分，因此不能稱為理想的完全可降解。因此，可降解支架應用何種材料及何種構型才能夠在食管疾病中發揮完整的治療效果，仍有待于對材料學和結構力學領域的進一步探索[67]。
生物可降解食管支架具有的優勢是更少的并發癥和更低的并發癥發生率。根據一項討論關于對比評估生物可降解食管支架與全覆式合金支架、全覆式塑性支架及食管擴張術治療難治性良性食管狹窄的治療效果和安全性的系統分析文獻[68]可知，應用生物可降解食管支架治療難治性良性食管狹窄是一項具有挑戰性的治療措施。全覆式合金支架和全覆式塑性支架在治療難治性良性食管狹窄時會發生組織增生、支架移位以及回收困難等術后并發癥。通過動物實驗研究得出，應用可降解食管支架治療難治性良性食管狹窄確實可以降低上述并發癥的發生率，但目前并無大樣本量的臨床統計數據或確切的臨床證據可證明可降解食管支架在治療難治性良性食管狹窄的有效性和安全性上優于其他治療方式。但同時該報道指出，該次調查意在評價可降解食管支架技術的應用價值，雖然進行了大量的文獻檢索，但由于符合入組標準的樣本較少，因此無法建立生物可降解食管支架與其他治療方式在有效性及安全性的確切對比關系。
3 3D 打印技術在生物可降解食管支架領域的應用前景
3D 打印技術誕生于 20 世紀 90 年代，又稱快速成型技術，是一種基于離散/堆積成型思想的新型成型技術，它根據模型的三維數據信息，采用分層加工，疊加成形的方式逐層增加材料來快速生成 3D 實體。3D 打印技術在很大程度上提升了生產效率，可以實現單件、個性化產品的個性制作。該技術最初應用于工業設計領域，伴隨著打印材料的研發和打印技術的進步，3D 打印的應用范圍愈發廣泛。對比傳統制造技術，3D 打印在設計復雜、規模量較小的物件制造中具有低成本和高效率的優勢，這使得該技術在醫學領域的應用具有了巨大潛力。目前 3D 打印技術已應用于外科手術輔助、個性化醫療器械打印以及組織工程學、醫學教育和基礎科研等領域。據報道，美國西北大學一實驗室已成功應用影微立體光刻的 3D 打印技術，結合該實驗室之前研發的一種聚合物，打印出了新型可降解血管支架[69]。據悉，該 3D 打印技術主要用光來固化液體樹脂或聚合物來打印對象。當一種光的圖案照射到聚合物上時，它會將其轉化成固體，如此逐層操作形成 3D 對象。這種 3D 打印技術也被稱為微連續液相界面制造（microCLIP），它的分辨率極高，可以打印出小至 7 μm 的細部特征，并且能夠同時打印多達 100 個支架，比傳統制造方式更快更便宜。
理想的食管支架是個體化、精準化的，但目前標準化制造的食管支架無法完全與所有患者的食管相貼合。3D 打印技術可以根據計算機斷層掃描結果打印出病變食管的 3D 實體模型，設計并打印與之匹配的食管支架，減少因適配度低引發的置入后并發癥，如穿孔、出血、潰瘍、食管撕裂等問題。同時針對不同疾病，應用不同的打印材料因地制宜地制造具有不同特殊結構或性質的食管支架，更好地滿足個體化、精準化治療的需求。目前雖尚未有 3D 打印技術應用于食管支架領域的報道，但我們通過 3D 打印技術應用于其他醫學領域可知，將 3D 打印技術與可降解食管支架相結合是完全可行的，這項技術不僅能將可降解食管支架規模化批量生產，并且可以實現高效率低成本的個體化定制模式。誠然 3D 打印技術擁有多種優勢，但其具體應用還是受諸多因素限制，如打印材料的可行性，打印配套設備價格昂貴等，這些制約因素限制了其在臨床領域的發展和推廣應用，但相信隨著技術不斷突破，這些難題可一一突破。
4 討論
我國是食管疾病大國，食管支架的應用在我國具有巨大的人群基礎，占有重要的臨床地位。但目前臨床常用的食管支架具有諸多置入后并發癥，不能適用于所有可用支架治療的食管疾病。通過對生物可降解食管支架的基礎和臨床研究可以發現，生物可降解支架具有多項優勢，能夠避免置入后并發癥的發生，擴大食管支架的臨床應用范圍。雖然目前對于生物可降解食管支架的研究多為動物實驗報道，臨床研究較少，且可降解食管支架缺乏統一的制式標準和效果評估方案，我們仍可看出生物可降解食管支架將會成為食管支架治療的發展方向。生物可降解食管支架目前處于創新研發和實驗評估階段，在其外形設計、材料選擇、制造工藝和成本以及臨床效果、安全性和患者滿意度等多方面尚需進行更大規模、設計良好的隨機對照試驗進行進一步評估。將生物可降解食管支架與 3D 打印技術相結合，會為新型支架帶來治療上個體化、精準化，制造上高效率低成本等諸多新優勢，更加促進生物可降解食管支架的研究發展和臨床應用。生物可降解食管支架的應用前景美好但充滿挑戰。