引用本文： 張艷利, 薛國軍, 楊光倫. GnRHa 對年輕乳腺癌化療患者卵巢功能的保護作用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(3): 379-383. doi: 10.7507/1007-9424.201707069 復制
乳腺癌是我國女性尤其是年齡 30～59 歲患者中最常見的惡性腫瘤，其在年齡小于 45 歲患者中的病死率僅次于肺癌[1]。預計到 21 世紀 20 年代初，我國的乳腺癌患者數量將遠遠超過 200 萬例[2]。輔助化療是乳腺癌的重要治療手段之一，對提高患者的生存率和減少腫瘤局部復發均有顯著的效果，但不幸的是，化療結束后超過一半的患者可能發生卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）[3]，這將對她們的生活質量造成嚴重的影響。此外，約 30% 的乳腺癌患者初診時處于未絕經狀態[4]，相對來講，這些年輕乳腺癌患者會面臨更多的問題，如預后相對較差，以及輔助治療后的閉經以及生育力、社會心理壓力等[5]。化療藥物使用時在保留卵巢功能，以及緩解生活質量改善與治療腫瘤之間的多重矛盾方面引起了越來越多研究者的重視。筆者復習了近年相關文獻，就促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）對絕經前年輕乳腺癌化療患者卵巢功能的保護作用進行如下綜述。
1 年輕乳腺癌的流行病學及臨床特征
美國每年 40 歲以下的新發生乳腺癌患者占乳腺癌患者總數的 6%～7%，其中年齡小于 35 歲者約占 4%[6]。相對于歐美等發達國家，我國年輕乳腺癌患者所占的比例更高，是不可忽視的發病人群，初診患者的平均發病年齡比發達國家平均年齡年輕 10 歲[7]。年輕乳腺癌往往具有腫瘤直徑大、腫瘤組織學分級高、腋窩淋巴結轉移可能性大及三陰性乳腺癌更常見的特點[8]，此外，年輕乳腺癌還具有人類表皮生長因子受體-2 的表達率高[9]、對輔助治療反應差[10-12]等特點。來自上海的研究[13]共納入了 2 593 例首診年輕乳腺癌患者（年齡均小于 50 歲），其中 782 例首診時的年齡≤40 歲，分析結果表明，相對于 41～50 歲的患者，≤40 歲乳腺癌患者初診時具有較大的腫瘤直徑（P≤0.001）、較高的腋窩淋巴結轉移率（54.8% 比 52.7%）、腫瘤組織學分級中Ⅲ級的比例較高（32.2% 比 24.8%）；多因素生存分析結果表明：年齡是年輕乳腺癌患者重要的獨立預后因素，≤40 歲患者的腫瘤復發轉移風險和死亡風險均較 41～50 歲的患者有顯著升高。此外，有研究[14]顯示：年齡小于 50 歲的乳腺癌患者，尤其是那些激素受體低表達的患者，可更多地從輔助化療中獲益。
2 化療藥物對卵巢功能的影響
化療是乳腺癌治療的重要方法，化療藥物的使用也給患者帶來許多可逆的或不可逆的損害，如惡心、嘔吐、脫發、身體外形改變、更年期提前到來等。有研究[7, 15-17]顯示：超過一半的患者化療結束后會有卵巢功能受損的表現，譬如暫時或永久閉經和更年期提前，甚至是 POF 和生育能力喪失。然而，無論是哪一種結果都會給患者造成明顯的社會心理負擔。化療藥物使卵巢內初級和次級卵母細胞的數目明顯減少，同時也使卵巢間質纖維化和壞死，最終導致 POF 及生育能力喪失。目前較公認的影響卵巢功能的因素主要有化療藥物的種類、化療藥物的劑量及患者的年齡。
2.1 化療藥物的種類
根據作用的細胞周期時象性不同，化療藥物可分為特異性和非特異性細胞周期藥物。氟尿嘧啶是乳腺惡性腫瘤化療中經常使用的藥物，其作用機制是抑制腫瘤細胞內 DNA 的生物合成，主要作用于 S 期細胞。由于卵巢中大部分細胞為原始卵泡，故對卵巢功能的影響較小，此類化療藥物的生殖細胞毒性較小。環磷酰胺進入體內后變成活化型的磷酸氮芥與 DNA 發生交聯，從而抑制 DNA 的合成，它在作用于增殖分裂期細胞的同時也作用于非增殖期的細胞，譬如卵巢內的原始卵泡、基底細胞或顆粒細胞，從源頭上對卵巢功能造成不可逆的損害。因此，環磷酰胺是目前認為的具有最高生殖細胞毒性的化療藥物[4]，能使原始卵泡壞死，誘導 POF 的發生，破壞了卵巢的儲備功能[18]，而目前乳腺癌的一線化療方案中多含有環磷酰胺。
2.2 化療藥物的累積劑量
化療藥物的累積劑量是造成不可逆的卵巢功能損害中不可忽視的危險因素之一。有研究[19]顯示：僅進行 1 個周期的 5-氟尿嘧啶+甲氨蝶呤+環磷酰胺方案化療時，乳腺癌患者的 POF 發生率為 10%～30%，行 6 個周期此方案化療后乳腺癌患者的 POF 發生率可增至 81%；在此基礎上，倘若再行 6 個周期化療，那么這些乳腺癌患者的 POF 發生率高達 95%。
2.3 年齡
女性原始卵泡數目從胚胎時期開始就是恒定不變的，隨著女性進入青春期，原始卵泡不斷發育為成熟卵泡，女性開始每月排卵，使原始卵泡數目不斷減少，這可能是年齡影響 POF 的重要原因。大量研究[20-25]顯示，POF 的發生率與年齡有明顯的相關性。Koga 等[21]的研究納入了 101 例女性乳腺癌患者，其中位年齡為 45 歲（19～55 歲），其中年齡≤29 歲的患者中有 33.3% 的患者沒有發生化療后閉經，30～40 歲患者中有 40% 的患者沒有發生化療后閉經，而 40～44 歲患者中僅有 3.4% 的患者沒有發生化療后閉經；同時該研究也表明，年齡越小化療后恢復月經的時間越短。Vriens 等[22]的研究結果顯示，年齡≥40 歲的患者全都發生了 POF，而<40 歲者的 POF 發生率為 92.0%（P≤0.001）。Petrek 等[23]的研究結果顯示：若患者接受化療時的年齡<35 歲，那么化療結束后保留或恢復月經者的比例將超過 80%；若接受化療時的年齡超過 39 歲，那么化療結束后保留或恢復月經者的比例則低得多，要低于 30%。
3 GnRHa 對年輕乳腺癌患者卵巢功能的保護作用
3.1 GnRHa 保護卵巢的作用機制
促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）是由下丘腦分泌并通過垂體門脈系統脈沖式釋放的多肽。GnRHa 是將 GnRH 的第 6 和 10 位氨基酸去除或置換后合成的多肽。GnRHa 與 GnRH 具有類似的生物學功能，GnRHa 對 GnRH 受體具有更高的親和力，當 GnRHa 占據 GnRH 受體后將減少腺垂體分泌的卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH），最終降低體內雌激素水平。初次使用 GnRHa 時會存在短暫的“點火”效應，主要原因是 GnRHa 使體內的 FSH 和 LH 水平驟然升高，產生較多的雌激素，隨著藥物的持續使用，垂體內的受體脫敏作用會抑制 FSH 和 LH 的生成。目前， GnRHa 保護卵巢功能的作用機制尚未完全明了。有研究[26]顯示， GnRHa 對卵巢的保護作用可能有如下的作用機制：① GnRHa 可以減少促性腺激素的生成，阻止原始卵泡進一步發育成熟，使原始卵泡處于靜止狀態，降低卵泡在化療中的暴露，進而減少藥物對卵巢的損傷；② GnRHa 可以降低體內雌激素水平，減少卵巢的血流灌注，降低化療過程中卵巢的血藥濃度；③ GnRHa 可能對卵巢內的顆粒細胞產生直接作用，從而減少卵巢顆粒細胞的凋亡，起到直接保護卵巢功能的作用；④ GnRHa 可能啟動抗凋亡分子，如鞘氨醇-1-磷酸酯（sphingosine-1-phosphate，S1P）；⑤ GnRHa 可能保護卵巢生殖干細胞，而育齡期女性卵巢中存在少量的卵巢干細胞，保護此類細胞可從根源上保護卵巢功能。
3.2 GnRHa 的相關研究
GnRHa 的體外動物實驗始于 20 世紀 80 年代。Ataya 等[27]研究發現，GnRHa 曲普瑞林（triptorelin）可保護環磷酰胺誘導的大鼠的卵巢損傷。有動物實驗[28]顯示：曲普瑞林同樣可保護 5-氟尿嘧啶誘導的大鼠的卵巢損傷。Parlakgumus 等[29]的動物實驗也得到類似的結論。
關于 GnRHa 的臨床研究始于 20 世紀 90 年代，早期的研究對象是白血病、淋巴瘤以及自身免疫性疾病患者[30-31]，自 21 世紀初開始將 GnRHa 用于乳腺癌治療的臨床研究中。前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究（PROMISE-GIM6）[32]探究了曲普瑞林對雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性和陰性年輕乳腺癌化療患者的卵巢功能的保護作用，其研究結果顯示：化療結束 1 年時，化療聯合曲普瑞林組在預防年輕乳腺癌化療患者的 POF 發生率上獲得了絕對優勢，絕對獲益率達 17.0%（POF 發生率：25.9% 比 8.9%）。該研究組隨后進行了中位隨訪時間為 7.3 年（6.3～8.2 年）的隨訪，結果化療聯合曲普瑞林組的 5 年累積月經恢復率為 72.6%，化療組為 64.0%；在 5 年累積懷孕率方面化療聯合曲普瑞林組也同樣獲得一定優勢（8 例比 3 例）[33]。POEMS/S0230（prevention of early menopause study）研究[34]納入的 218 例患者均為激素受體陰性的早期年輕乳腺癌患者，該研究結果顯示：化療時戈舍瑞林（goserelin）能顯著降低早期年輕乳腺癌化療患者的 POF 發生率，提高妊娠率和生育率。有 meta 分析[35]結果顯示：相對于化療組，化療聯合應用 GnRHa 組在化療結束 6、12 及 24 個月時的月經恢復率方面具有明顯優勢。另外 2 項研究[36-37]的結論也和上述研究類似。
然而，2016 年發表的關于歐洲淋巴瘤患者的隨訪數據[38]卻得出了不同的結論，化療聯合 GnRHa 既不能預防 POF 的發生，也不能提高懷孕率。究其原因可能和前述研究中入組患者的年齡、卵巢自身儲備功能、化療方案及化療劑量不同有關。此外，GBG 37 ZORO 研究[39]結果顯示，化療聯合戈舍瑞林組與單獨化療組化療結束 6 個月后的月經恢復率比較差異未見統計學意義。同樣的結論也見于 Munster 等[40]和 Elgindy 等[41]的研究。
化療時聯合使用 GnRHa 會影響化療本身的療效并帶來生存獲益嗎？在 POEMS/S0230 研究[34]中，激素受體陰性的年輕乳腺癌患者可以從化療聯合 GnRHa 中獲益，化療聯合 GnRHa 組化療結束后的 4 年疾病無進展生存率為 89%，單獨化療組為 78%。PROMISE-GIM6 研究[33]納入了早期年輕乳腺癌患者，包括 ER 陽性和陰性患者，結果顯示，化療聯合 GnRHa 不影響化療本身的療效，但也未見明顯的生存獲益。GnRHa 最常見的不良反應為潮熱、出汗、陰道干燥、頭痛、情緒改變等，POEMS/S0230 研究中僅發生 1 例 4 級毒性，為血栓栓塞[34]。
盡管化療聯合 GnRHa 的使用可能降低化療藥物使用后所帶來的 POF 風險，提高化療結束后的月經恢復率，但絕大多數研究[32-34, 36, 39, 41]并未證實 GnRHa 具有保護卵巢儲備功能的作用，且主要以月經的恢復情況來代表卵巢功能的恢復，但有的患者化療結束后激素水平已經位于絕經前水平卻并沒有月經來潮，許多研究中也并未真正提及評價卵巢儲備功能的方法，譬如測定抗繆勒管激素（AMH）、囊狀卵泡計數（AFC）、抑制素 B 等。關于年輕乳腺癌患者化療結束后妊娠的相關問題，一般患者會在化療結束后 3～5 年內選擇妊娠，但因擔心妊娠期體內激素水平的變化會導致乳腺癌的復發，故有的患者未選擇妊娠。有 5 項研究[33-34, 36, 38, 40]提及化療結束后的自然妊娠，化療聯合 GnRHa 組較化療組而言，化療聯合 GnRHa 組的自然妊娠例數較多，但2 組間的自然妊娠率比較差異卻無統計學意義。2016 年第 1 版美國國立綜合癌癥網絡（NationalComprehensive Cancer Network，NCCN）青少年和年輕腫瘤指南推薦化療同期聯合使用 GnRHa 以保護化療患者的卵巢功能，但是推薦級別不高（2A）[42]。要保證生育功能，應借助輔助生殖技術，如胚胎冷凍或卵母細胞冷凍、卵巢移植等。另外， GnRHa 保護卵巢功能后是否會對乳腺癌的遠期復發、絕經年齡延遲及遠期生活質量產生影響，目前仍未可知。
4 展望
由于年輕乳腺癌患者對生活質量要求的特殊性，且對生育能力的要求較高，故保留年輕患者的生育能力顯得尤為重要。化療聯合 GnRHa 可能對年輕乳腺癌患者的卵巢功能有保護作用，減少 POF 發生和保留生育功能，無嚴重不良反應，且不影響化療本身的療效，但一直存在較大的爭議。相信隨著高質量臨床研究的開展，越來越多的臨床醫生會投身于 GnRHa 保護年輕乳腺癌化療患者卵巢功能的研究中。
乳腺癌是我國女性尤其是年齡 30～59 歲患者中最常見的惡性腫瘤，其在年齡小于 45 歲患者中的病死率僅次于肺癌[1]。預計到 21 世紀 20 年代初，我國的乳腺癌患者數量將遠遠超過 200 萬例[2]。輔助化療是乳腺癌的重要治療手段之一，對提高患者的生存率和減少腫瘤局部復發均有顯著的效果，但不幸的是，化療結束后超過一半的患者可能發生卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）[3]，這將對她們的生活質量造成嚴重的影響。此外，約 30% 的乳腺癌患者初診時處于未絕經狀態[4]，相對來講，這些年輕乳腺癌患者會面臨更多的問題，如預后相對較差，以及輔助治療后的閉經以及生育力、社會心理壓力等[5]。化療藥物使用時在保留卵巢功能，以及緩解生活質量改善與治療腫瘤之間的多重矛盾方面引起了越來越多研究者的重視。筆者復習了近年相關文獻，就促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）對絕經前年輕乳腺癌化療患者卵巢功能的保護作用進行如下綜述。
1 年輕乳腺癌的流行病學及臨床特征
美國每年 40 歲以下的新發生乳腺癌患者占乳腺癌患者總數的 6%～7%，其中年齡小于 35 歲者約占 4%[6]。相對于歐美等發達國家，我國年輕乳腺癌患者所占的比例更高，是不可忽視的發病人群，初診患者的平均發病年齡比發達國家平均年齡年輕 10 歲[7]。年輕乳腺癌往往具有腫瘤直徑大、腫瘤組織學分級高、腋窩淋巴結轉移可能性大及三陰性乳腺癌更常見的特點[8]，此外，年輕乳腺癌還具有人類表皮生長因子受體-2 的表達率高[9]、對輔助治療反應差[10-12]等特點。來自上海的研究[13]共納入了 2 593 例首診年輕乳腺癌患者（年齡均小于 50 歲），其中 782 例首診時的年齡≤40 歲，分析結果表明，相對于 41～50 歲的患者，≤40 歲乳腺癌患者初診時具有較大的腫瘤直徑（P≤0.001）、較高的腋窩淋巴結轉移率（54.8% 比 52.7%）、腫瘤組織學分級中Ⅲ級的比例較高（32.2% 比 24.8%）；多因素生存分析結果表明：年齡是年輕乳腺癌患者重要的獨立預后因素，≤40 歲患者的腫瘤復發轉移風險和死亡風險均較 41～50 歲的患者有顯著升高。此外，有研究[14]顯示：年齡小于 50 歲的乳腺癌患者，尤其是那些激素受體低表達的患者，可更多地從輔助化療中獲益。
2 化療藥物對卵巢功能的影響
化療是乳腺癌治療的重要方法，化療藥物的使用也給患者帶來許多可逆的或不可逆的損害，如惡心、嘔吐、脫發、身體外形改變、更年期提前到來等。有研究[7, 15-17]顯示：超過一半的患者化療結束后會有卵巢功能受損的表現，譬如暫時或永久閉經和更年期提前，甚至是 POF 和生育能力喪失。然而，無論是哪一種結果都會給患者造成明顯的社會心理負擔。化療藥物使卵巢內初級和次級卵母細胞的數目明顯減少，同時也使卵巢間質纖維化和壞死，最終導致 POF 及生育能力喪失。目前較公認的影響卵巢功能的因素主要有化療藥物的種類、化療藥物的劑量及患者的年齡。
2.1 化療藥物的種類
根據作用的細胞周期時象性不同，化療藥物可分為特異性和非特異性細胞周期藥物。氟尿嘧啶是乳腺惡性腫瘤化療中經常使用的藥物，其作用機制是抑制腫瘤細胞內 DNA 的生物合成，主要作用于 S 期細胞。由于卵巢中大部分細胞為原始卵泡，故對卵巢功能的影響較小，此類化療藥物的生殖細胞毒性較小。環磷酰胺進入體內后變成活化型的磷酸氮芥與 DNA 發生交聯，從而抑制 DNA 的合成，它在作用于增殖分裂期細胞的同時也作用于非增殖期的細胞，譬如卵巢內的原始卵泡、基底細胞或顆粒細胞，從源頭上對卵巢功能造成不可逆的損害。因此，環磷酰胺是目前認為的具有最高生殖細胞毒性的化療藥物[4]，能使原始卵泡壞死，誘導 POF 的發生，破壞了卵巢的儲備功能[18]，而目前乳腺癌的一線化療方案中多含有環磷酰胺。
2.2 化療藥物的累積劑量
化療藥物的累積劑量是造成不可逆的卵巢功能損害中不可忽視的危險因素之一。有研究[19]顯示：僅進行 1 個周期的 5-氟尿嘧啶+甲氨蝶呤+環磷酰胺方案化療時，乳腺癌患者的 POF 發生率為 10%～30%，行 6 個周期此方案化療后乳腺癌患者的 POF 發生率可增至 81%；在此基礎上，倘若再行 6 個周期化療，那么這些乳腺癌患者的 POF 發生率高達 95%。
2.3 年齡
女性原始卵泡數目從胚胎時期開始就是恒定不變的，隨著女性進入青春期，原始卵泡不斷發育為成熟卵泡，女性開始每月排卵，使原始卵泡數目不斷減少，這可能是年齡影響 POF 的重要原因。大量研究[20-25]顯示，POF 的發生率與年齡有明顯的相關性。Koga 等[21]的研究納入了 101 例女性乳腺癌患者，其中位年齡為 45 歲（19～55 歲），其中年齡≤29 歲的患者中有 33.3% 的患者沒有發生化療后閉經，30～40 歲患者中有 40% 的患者沒有發生化療后閉經，而 40～44 歲患者中僅有 3.4% 的患者沒有發生化療后閉經；同時該研究也表明，年齡越小化療后恢復月經的時間越短。Vriens 等[22]的研究結果顯示，年齡≥40 歲的患者全都發生了 POF，而<40 歲者的 POF 發生率為 92.0%（P≤0.001）。Petrek 等[23]的研究結果顯示：若患者接受化療時的年齡<35 歲，那么化療結束后保留或恢復月經者的比例將超過 80%；若接受化療時的年齡超過 39 歲，那么化療結束后保留或恢復月經者的比例則低得多，要低于 30%。
3 GnRHa 對年輕乳腺癌患者卵巢功能的保護作用
3.1 GnRHa 保護卵巢的作用機制
促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）是由下丘腦分泌并通過垂體門脈系統脈沖式釋放的多肽。GnRHa 是將 GnRH 的第 6 和 10 位氨基酸去除或置換后合成的多肽。GnRHa 與 GnRH 具有類似的生物學功能，GnRHa 對 GnRH 受體具有更高的親和力，當 GnRHa 占據 GnRH 受體后將減少腺垂體分泌的卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH），最終降低體內雌激素水平。初次使用 GnRHa 時會存在短暫的“點火”效應，主要原因是 GnRHa 使體內的 FSH 和 LH 水平驟然升高，產生較多的雌激素，隨著藥物的持續使用，垂體內的受體脫敏作用會抑制 FSH 和 LH 的生成。目前， GnRHa 保護卵巢功能的作用機制尚未完全明了。有研究[26]顯示， GnRHa 對卵巢的保護作用可能有如下的作用機制：① GnRHa 可以減少促性腺激素的生成，阻止原始卵泡進一步發育成熟，使原始卵泡處于靜止狀態，降低卵泡在化療中的暴露，進而減少藥物對卵巢的損傷；② GnRHa 可以降低體內雌激素水平，減少卵巢的血流灌注，降低化療過程中卵巢的血藥濃度；③ GnRHa 可能對卵巢內的顆粒細胞產生直接作用，從而減少卵巢顆粒細胞的凋亡，起到直接保護卵巢功能的作用；④ GnRHa 可能啟動抗凋亡分子，如鞘氨醇-1-磷酸酯（sphingosine-1-phosphate，S1P）；⑤ GnRHa 可能保護卵巢生殖干細胞，而育齡期女性卵巢中存在少量的卵巢干細胞，保護此類細胞可從根源上保護卵巢功能。
3.2 GnRHa 的相關研究
GnRHa 的體外動物實驗始于 20 世紀 80 年代。Ataya 等[27]研究發現，GnRHa 曲普瑞林（triptorelin）可保護環磷酰胺誘導的大鼠的卵巢損傷。有動物實驗[28]顯示：曲普瑞林同樣可保護 5-氟尿嘧啶誘導的大鼠的卵巢損傷。Parlakgumus 等[29]的動物實驗也得到類似的結論。
關于 GnRHa 的臨床研究始于 20 世紀 90 年代，早期的研究對象是白血病、淋巴瘤以及自身免疫性疾病患者[30-31]，自 21 世紀初開始將 GnRHa 用于乳腺癌治療的臨床研究中。前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究（PROMISE-GIM6）[32]探究了曲普瑞林對雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性和陰性年輕乳腺癌化療患者的卵巢功能的保護作用，其研究結果顯示：化療結束 1 年時，化療聯合曲普瑞林組在預防年輕乳腺癌化療患者的 POF 發生率上獲得了絕對優勢，絕對獲益率達 17.0%（POF 發生率：25.9% 比 8.9%）。該研究組隨后進行了中位隨訪時間為 7.3 年（6.3～8.2 年）的隨訪，結果化療聯合曲普瑞林組的 5 年累積月經恢復率為 72.6%，化療組為 64.0%；在 5 年累積懷孕率方面化療聯合曲普瑞林組也同樣獲得一定優勢（8 例比 3 例）[33]。POEMS/S0230（prevention of early menopause study）研究[34]納入的 218 例患者均為激素受體陰性的早期年輕乳腺癌患者，該研究結果顯示：化療時戈舍瑞林（goserelin）能顯著降低早期年輕乳腺癌化療患者的 POF 發生率，提高妊娠率和生育率。有 meta 分析[35]結果顯示：相對于化療組，化療聯合應用 GnRHa 組在化療結束 6、12 及 24 個月時的月經恢復率方面具有明顯優勢。另外 2 項研究[36-37]的結論也和上述研究類似。
然而，2016 年發表的關于歐洲淋巴瘤患者的隨訪數據[38]卻得出了不同的結論，化療聯合 GnRHa 既不能預防 POF 的發生，也不能提高懷孕率。究其原因可能和前述研究中入組患者的年齡、卵巢自身儲備功能、化療方案及化療劑量不同有關。此外，GBG 37 ZORO 研究[39]結果顯示，化療聯合戈舍瑞林組與單獨化療組化療結束 6 個月后的月經恢復率比較差異未見統計學意義。同樣的結論也見于 Munster 等[40]和 Elgindy 等[41]的研究。
化療時聯合使用 GnRHa 會影響化療本身的療效并帶來生存獲益嗎？在 POEMS/S0230 研究[34]中，激素受體陰性的年輕乳腺癌患者可以從化療聯合 GnRHa 中獲益，化療聯合 GnRHa 組化療結束后的 4 年疾病無進展生存率為 89%，單獨化療組為 78%。PROMISE-GIM6 研究[33]納入了早期年輕乳腺癌患者，包括 ER 陽性和陰性患者，結果顯示，化療聯合 GnRHa 不影響化療本身的療效，但也未見明顯的生存獲益。GnRHa 最常見的不良反應為潮熱、出汗、陰道干燥、頭痛、情緒改變等，POEMS/S0230 研究中僅發生 1 例 4 級毒性，為血栓栓塞[34]。
盡管化療聯合 GnRHa 的使用可能降低化療藥物使用后所帶來的 POF 風險，提高化療結束后的月經恢復率，但絕大多數研究[32-34, 36, 39, 41]并未證實 GnRHa 具有保護卵巢儲備功能的作用，且主要以月經的恢復情況來代表卵巢功能的恢復，但有的患者化療結束后激素水平已經位于絕經前水平卻并沒有月經來潮，許多研究中也并未真正提及評價卵巢儲備功能的方法，譬如測定抗繆勒管激素（AMH）、囊狀卵泡計數（AFC）、抑制素 B 等。關于年輕乳腺癌患者化療結束后妊娠的相關問題，一般患者會在化療結束后 3～5 年內選擇妊娠，但因擔心妊娠期體內激素水平的變化會導致乳腺癌的復發，故有的患者未選擇妊娠。有 5 項研究[33-34, 36, 38, 40]提及化療結束后的自然妊娠，化療聯合 GnRHa 組較化療組而言，化療聯合 GnRHa 組的自然妊娠例數較多，但2 組間的自然妊娠率比較差異卻無統計學意義。2016 年第 1 版美國國立綜合癌癥網絡（NationalComprehensive Cancer Network，NCCN）青少年和年輕腫瘤指南推薦化療同期聯合使用 GnRHa 以保護化療患者的卵巢功能，但是推薦級別不高（2A）[42]。要保證生育功能，應借助輔助生殖技術，如胚胎冷凍或卵母細胞冷凍、卵巢移植等。另外， GnRHa 保護卵巢功能后是否會對乳腺癌的遠期復發、絕經年齡延遲及遠期生活質量產生影響，目前仍未可知。
4 展望
由于年輕乳腺癌患者對生活質量要求的特殊性，且對生育能力的要求較高，故保留年輕患者的生育能力顯得尤為重要。化療聯合 GnRHa 可能對年輕乳腺癌患者的卵巢功能有保護作用，減少 POF 發生和保留生育功能，無嚴重不良反應，且不影響化療本身的療效，但一直存在較大的爭議。相信隨著高質量臨床研究的開展，越來越多的臨床醫生會投身于 GnRHa 保護年輕乳腺癌化療患者卵巢功能的研究中。