引用本文： 夏強, 何康. 兒童活體肝移植的發展概況. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(8): 920-922. doi: 10.7507/1007-9424.201707018 復制
Starzl 等[1]于 1963 年實施了全球首例受體為兒童的肝移植，由此開辟了兒童肝臟疾病治療的新時代。隨后肝移植治療逐漸成為了兒童終末期肝臟疾病及部分代謝性肝臟疾病患者的最佳選擇。中國大陸地區的兒童肝移植發展起步較晚，但近年來發展迅速，尤其是隨著外科學技術、麻醉管理、免疫抑制治療、感染監測與防治、多學科合作模式等多方面的發展，使得兒童肝移植患者的術后生存率得到了巨大的提高，并且生存質量得到了極大的改善，接近于發達國家的水平。兒童肝移植的手術類型主要包括活體肝移植、全肝移植、減體積肝移植和劈離式肝移植，其中活體肝移植占了兒童肝移植的較大比例。現就國內外關于兒童活體肝移植的發展現狀做一簡述。
1 兒童活體肝移植的發展特點
在西方發達國家，兒童肝移植起步較早，其已在對疾病的篩查、診斷與治療、術后隨訪等方面形成了規范的管理體系，這些規范的管理體系對兒童肝移植后生存率的提高具有極其重要的作用。1988 年 1 月至 2015 年 12 月期間，歐洲共有 14 221 例 2～18 歲的兒童接受了肝移植手術，其 20 年移植肝生存率達到了 53%[2]。1995 年，北美地區成立了兒童肝移植研究合作網絡（Studies of Pediatric Liver Transplantation，SPLIT），有 38 家兒童肝移植中心加盟 SPLIT，這些肝移植中心涵蓋了北美地區近 84.6% 的兒童肝移植手術[3]。目前，SPLIT 不但發展成了一個多中心加盟，而且逐步發展成為了一個由多學科團隊共同參與的聯盟組織，旨在通過跨學科與跨中心合作，以促進兒童肝移植的進一步發展以及造福于更多的肝臟疾病患兒。然而歐美發達國家的移植器官來源主要是公民逝世后的捐獻。
在亞洲，由于缺乏兒童尸體供肝，因此，兒童活體肝移植迅速地被推廣開來。在日本，Nagasue 等[4]于 1989 年首次進行了活體肝移植術。隨后 Ozawa 等[5]把顯微外科血管重建技術作為肝動脈重建的常規，這一革命性的創舉徹底改變了活體肝移植的預后。1995年，南京醫科大學第一附屬醫院王學浩等[6]完成中國大陸地區首例活體肝移植手術。目前，在中國的大陸和臺灣地區以及日本、韓國等的兒童肝移植的供肝來源均主要來自于活體，在兒童活體肝移植領域積累了豐富的經驗。
2 兒童活體肝移植的特點
兒童活體肝移植，即從健康成人身上切取一部分肝臟作為供肝移植給兒童患者，于 1989 年由巴西的 Raia 等[7]首次報道。目前，絕大部分兒童活體肝移植在中國、日本、韓國等亞洲國家開展，如韓國文獻[8]報道，兒童活體肝移植占兒童肝移植總數的 84.6%。中國在 2016 年全年共計完成 497 例兒童肝移植，活體肝移植為 339 例（占 68.2%）。目前，歐美地區的兒童活體肝移植僅占其兒童肝移植總數的 16%[9]。
與其他手術類型相比，活體肝移植有其不可替代的優勢。首先，供肝等待時間的優勢。活體肝移植未開展之前，由于缺乏合適的供肝，許多肝臟疾病患兒在等待肝移植期間死亡，而活體供肝則不受制于公共的供肝分配系統，因而它大大地縮短了肝臟疾病患兒等待供肝的時間。其次，從治療效果來看，由于盡早地實施了肝移植，疾病病程得到了控制，因而很大程度上提高了患兒的遠期生存率；并且由于活體肝移植是擇期手術，術前有充分的時間對供體和受體做詳細的評估與細致的準備，使受體以最佳的生理和心理狀態接受肝移植手術，降低應激反應，在很大程度上降低了術后并發癥的發生率。另外，活體供肝幾乎無熱缺血時間，且冷缺血時間也在最大程度上得到縮短，更好地保證了供肝的質量。基于以上的優點，兒童活體肝移植在經驗豐富的肝移植中心已經取得了很好的效果，如日本的一項對兒童活體肝移植術后的長期隨訪研究[10]結果顯示，兒童活體肝移植術后 5 年生存率達到 85.4%，甚至 20 年生存率達到 79.6%。韓國的一項多中心研究[8]結果顯示，兒童活體肝移植患者 5 年生存率為 83.0%。中國兒童活體肝移植開展較晚，根據 CLTR 提供的數據[11]，從 2010～2016 年，中國大陸共計完成 1 237 例兒童活體肝移植，術后 1、3 和 5 年的受者生存率分別為 91.1%、89.9% 和 86.3%，移植物生存率分別為 91.0%、89.9% 和 81.6%。
雖然活體肝移植有其不可替代的優勢，但是兒童活體肝移植的手術過程復雜，更重要的是涉及活體供肝切取，因為供體安全的特殊性受到格外的關注。因此，對保證供體安全的供肝切取的手術方式也在不斷地嘗試和改進。目前，針對兒童活體肝移植的供肝切除類型主要包括單段供肝、左外側葉、左半肝、右半肝、右后葉、雙供肝切取、減體積供肝等多種類型。近年來，在保證供肝切除安全措施方面，使用全腹腔鏡或者腹腔鏡輔助下的達芬奇機器人手術切取供肝開始逐漸增多，更安全、微創。總之，無論采用何種方式切取供肝，供體圍手術期的安全性永遠是兒童活體肝移植項目開展最重要的前提。因此，兒童活體肝移植需要由經驗豐富的大型移植中心完成，才能在保證供體安全性的前提下，使肝臟疾病患兒能夠最大程度地獲益。
除了供肝切除技術的安全保證以外，關于供肝與受體的匹配標準也是值得關注的問題。近年來，常采用移植物/受體質量比值（graft/recipient weight ratio，GRWR）指標作為標準，但如何取值一直存在爭議，選擇合適的 GRWR 對患兒的預后有明顯的影響。筆者針對所在肝移植中心的 128 例兒童活體肝移植受者進行供肝大小匹配分析發現，對于體質量為 5～8 kg 的兒童受者，GRWR 的推薦區間為 1.9%～5.8%[12]。自 2006 年 10 月開展兒童活體肝移植以來，截止至 2016 年年底，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院移植中心共計完成兒童活體肝移植 606 例，占兒童肝移植總數的 79%；兒童活體肝移植術后的 1 年和 5 年生存率分別達到了91.2% 和 82.9%[11]。
3 兒童活體肝移植術后遠期管理的特點
與成人肝移植相比，兒童肝移植的術后管理有許多特殊之處。
首先，兒童肝移植患者絕大部分為良性肝臟疾病，移植術后的長遠生存預期較高，更加需要系統規范的術后管理策略作保證。日本開展兒童肝移植的時間長，術后隨訪系統相對規范全面，其兒童肝移植術后 10 年和 20 年的總生存率分別達 82.8% 和 79.6%[10]。
其次，兒童肝移植術后的生長發育與社會-心理發育會明顯受到影響。① 對生長發育的影響：肝臟疾病患兒由于脂肪吸收障礙、蛋白質代謝異常、能量消耗增加、生長激素抵抗等原因，常導致其生長發育明顯落后于同齡的正常兒童，若肝移植手術成功以及術后適當的營養管理能使大部分患兒成功地實現“追趕生長”。美國的一項調查研究[13]結果顯示，1.3% 的肝臟疾病患兒在肝移植術后 5 年的身高在同年齡人群的 10% 水平以上，術后采用無激素的抗排斥方案或早期撤除激素是實現“追趕生長”的關鍵。② 對社會-心理發育的影響：與生長發育相比，兒童肝移植術后的社會-心理發育受損更明顯，主要包括先天性損害、大量缺課、創傷后應激障礙、自卑心理、抑郁等方面。Mintzer 等[14]對 104 例肝移植患者術后進行 1 年以上隨訪發現，這些接受隨訪患者的平均年齡為 15.6 歲（12～20 歲），結果發現，有 32 例（30.7%）患者曾有過創傷后應激障礙的癥狀，其中 17 例（16.3%）患者完全符合創傷后應激障礙的診斷標準。筆者所在肝移植中心近期開展的針對兒童活體肝移植受體的一項橫斷面研究[15]顯示，入組兒童有 11.8% 的比例在術后顯示較低的生存質量評分。
因此，兒童肝移植的術后管理必須要移植外科學、小兒外科學、兒童營養學、兒童心理學等多個學科密切合作。隨著兒童肝移植外科技術與免疫抑制藥物的快速發展，以及患兒由兒童向青少年甚至成人的角色轉變，移植術后患兒的免疫耐受、依從性差、移植肝纖維化等問題都將成為兒童活體肝移植術后遠期管理所面臨的新挑戰。
4 結語
盡管國內兒童活體肝移植的起步相對滯后，目前尚缺乏較完整的術后管理和隨訪體系，但近年來，包括筆者所在肝移植中心在全國多個地區推廣兒童活體肝移植技術，越來越多的移植中心已開始重視兒童活體肝移植的發展，活體肝移植也逐漸成為國內兒童肝移植的主導方向。筆者堅信，中國兒童活體肝移植的發展必將為肝臟疾病患兒帶來更多的希望。
Starzl 等[1]于 1963 年實施了全球首例受體為兒童的肝移植，由此開辟了兒童肝臟疾病治療的新時代。隨后肝移植治療逐漸成為了兒童終末期肝臟疾病及部分代謝性肝臟疾病患者的最佳選擇。中國大陸地區的兒童肝移植發展起步較晚，但近年來發展迅速，尤其是隨著外科學技術、麻醉管理、免疫抑制治療、感染監測與防治、多學科合作模式等多方面的發展，使得兒童肝移植患者的術后生存率得到了巨大的提高，并且生存質量得到了極大的改善，接近于發達國家的水平。兒童肝移植的手術類型主要包括活體肝移植、全肝移植、減體積肝移植和劈離式肝移植，其中活體肝移植占了兒童肝移植的較大比例。現就國內外關于兒童活體肝移植的發展現狀做一簡述。
1 兒童活體肝移植的發展特點
在西方發達國家，兒童肝移植起步較早，其已在對疾病的篩查、診斷與治療、術后隨訪等方面形成了規范的管理體系，這些規范的管理體系對兒童肝移植后生存率的提高具有極其重要的作用。1988 年 1 月至 2015 年 12 月期間，歐洲共有 14 221 例 2～18 歲的兒童接受了肝移植手術，其 20 年移植肝生存率達到了 53%[2]。1995 年，北美地區成立了兒童肝移植研究合作網絡（Studies of Pediatric Liver Transplantation，SPLIT），有 38 家兒童肝移植中心加盟 SPLIT，這些肝移植中心涵蓋了北美地區近 84.6% 的兒童肝移植手術[3]。目前，SPLIT 不但發展成了一個多中心加盟，而且逐步發展成為了一個由多學科團隊共同參與的聯盟組織，旨在通過跨學科與跨中心合作，以促進兒童肝移植的進一步發展以及造福于更多的肝臟疾病患兒。然而歐美發達國家的移植器官來源主要是公民逝世后的捐獻。
在亞洲，由于缺乏兒童尸體供肝，因此，兒童活體肝移植迅速地被推廣開來。在日本，Nagasue 等[4]于 1989 年首次進行了活體肝移植術。隨后 Ozawa 等[5]把顯微外科血管重建技術作為肝動脈重建的常規，這一革命性的創舉徹底改變了活體肝移植的預后。1995年，南京醫科大學第一附屬醫院王學浩等[6]完成中國大陸地區首例活體肝移植手術。目前，在中國的大陸和臺灣地區以及日本、韓國等的兒童肝移植的供肝來源均主要來自于活體，在兒童活體肝移植領域積累了豐富的經驗。
2 兒童活體肝移植的特點
兒童活體肝移植，即從健康成人身上切取一部分肝臟作為供肝移植給兒童患者，于 1989 年由巴西的 Raia 等[7]首次報道。目前，絕大部分兒童活體肝移植在中國、日本、韓國等亞洲國家開展，如韓國文獻[8]報道，兒童活體肝移植占兒童肝移植總數的 84.6%。中國在 2016 年全年共計完成 497 例兒童肝移植，活體肝移植為 339 例（占 68.2%）。目前，歐美地區的兒童活體肝移植僅占其兒童肝移植總數的 16%[9]。
與其他手術類型相比，活體肝移植有其不可替代的優勢。首先，供肝等待時間的優勢。活體肝移植未開展之前，由于缺乏合適的供肝，許多肝臟疾病患兒在等待肝移植期間死亡，而活體供肝則不受制于公共的供肝分配系統，因而它大大地縮短了肝臟疾病患兒等待供肝的時間。其次，從治療效果來看，由于盡早地實施了肝移植，疾病病程得到了控制，因而很大程度上提高了患兒的遠期生存率；并且由于活體肝移植是擇期手術，術前有充分的時間對供體和受體做詳細的評估與細致的準備，使受體以最佳的生理和心理狀態接受肝移植手術，降低應激反應，在很大程度上降低了術后并發癥的發生率。另外，活體供肝幾乎無熱缺血時間，且冷缺血時間也在最大程度上得到縮短，更好地保證了供肝的質量。基于以上的優點，兒童活體肝移植在經驗豐富的肝移植中心已經取得了很好的效果，如日本的一項對兒童活體肝移植術后的長期隨訪研究[10]結果顯示，兒童活體肝移植術后 5 年生存率達到 85.4%，甚至 20 年生存率達到 79.6%。韓國的一項多中心研究[8]結果顯示，兒童活體肝移植患者 5 年生存率為 83.0%。中國兒童活體肝移植開展較晚，根據 CLTR 提供的數據[11]，從 2010～2016 年，中國大陸共計完成 1 237 例兒童活體肝移植，術后 1、3 和 5 年的受者生存率分別為 91.1%、89.9% 和 86.3%，移植物生存率分別為 91.0%、89.9% 和 81.6%。
雖然活體肝移植有其不可替代的優勢，但是兒童活體肝移植的手術過程復雜，更重要的是涉及活體供肝切取，因為供體安全的特殊性受到格外的關注。因此，對保證供體安全的供肝切取的手術方式也在不斷地嘗試和改進。目前，針對兒童活體肝移植的供肝切除類型主要包括單段供肝、左外側葉、左半肝、右半肝、右后葉、雙供肝切取、減體積供肝等多種類型。近年來，在保證供肝切除安全措施方面，使用全腹腔鏡或者腹腔鏡輔助下的達芬奇機器人手術切取供肝開始逐漸增多，更安全、微創。總之，無論采用何種方式切取供肝，供體圍手術期的安全性永遠是兒童活體肝移植項目開展最重要的前提。因此，兒童活體肝移植需要由經驗豐富的大型移植中心完成，才能在保證供體安全性的前提下，使肝臟疾病患兒能夠最大程度地獲益。
除了供肝切除技術的安全保證以外，關于供肝與受體的匹配標準也是值得關注的問題。近年來，常采用移植物/受體質量比值（graft/recipient weight ratio，GRWR）指標作為標準，但如何取值一直存在爭議，選擇合適的 GRWR 對患兒的預后有明顯的影響。筆者針對所在肝移植中心的 128 例兒童活體肝移植受者進行供肝大小匹配分析發現，對于體質量為 5～8 kg 的兒童受者，GRWR 的推薦區間為 1.9%～5.8%[12]。自 2006 年 10 月開展兒童活體肝移植以來，截止至 2016 年年底，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院移植中心共計完成兒童活體肝移植 606 例，占兒童肝移植總數的 79%；兒童活體肝移植術后的 1 年和 5 年生存率分別達到了91.2% 和 82.9%[11]。
3 兒童活體肝移植術后遠期管理的特點
與成人肝移植相比，兒童肝移植的術后管理有許多特殊之處。
首先，兒童肝移植患者絕大部分為良性肝臟疾病，移植術后的長遠生存預期較高，更加需要系統規范的術后管理策略作保證。日本開展兒童肝移植的時間長，術后隨訪系統相對規范全面，其兒童肝移植術后 10 年和 20 年的總生存率分別達 82.8% 和 79.6%[10]。
其次，兒童肝移植術后的生長發育與社會-心理發育會明顯受到影響。① 對生長發育的影響：肝臟疾病患兒由于脂肪吸收障礙、蛋白質代謝異常、能量消耗增加、生長激素抵抗等原因，常導致其生長發育明顯落后于同齡的正常兒童，若肝移植手術成功以及術后適當的營養管理能使大部分患兒成功地實現“追趕生長”。美國的一項調查研究[13]結果顯示，1.3% 的肝臟疾病患兒在肝移植術后 5 年的身高在同年齡人群的 10% 水平以上，術后采用無激素的抗排斥方案或早期撤除激素是實現“追趕生長”的關鍵。② 對社會-心理發育的影響：與生長發育相比，兒童肝移植術后的社會-心理發育受損更明顯，主要包括先天性損害、大量缺課、創傷后應激障礙、自卑心理、抑郁等方面。Mintzer 等[14]對 104 例肝移植患者術后進行 1 年以上隨訪發現，這些接受隨訪患者的平均年齡為 15.6 歲（12～20 歲），結果發現，有 32 例（30.7%）患者曾有過創傷后應激障礙的癥狀，其中 17 例（16.3%）患者完全符合創傷后應激障礙的診斷標準。筆者所在肝移植中心近期開展的針對兒童活體肝移植受體的一項橫斷面研究[15]顯示，入組兒童有 11.8% 的比例在術后顯示較低的生存質量評分。
因此，兒童肝移植的術后管理必須要移植外科學、小兒外科學、兒童營養學、兒童心理學等多個學科密切合作。隨著兒童肝移植外科技術與免疫抑制藥物的快速發展，以及患兒由兒童向青少年甚至成人的角色轉變，移植術后患兒的免疫耐受、依從性差、移植肝纖維化等問題都將成為兒童活體肝移植術后遠期管理所面臨的新挑戰。
4 結語
盡管國內兒童活體肝移植的起步相對滯后，目前尚缺乏較完整的術后管理和隨訪體系，但近年來，包括筆者所在肝移植中心在全國多個地區推廣兒童活體肝移植技術，越來越多的移植中心已開始重視兒童活體肝移植的發展，活體肝移植也逐漸成為國內兒童肝移植的主導方向。筆者堅信，中國兒童活體肝移植的發展必將為肝臟疾病患兒帶來更多的希望。