引用本文： 徐驍, 王琨, 鄭樹森. 肝細胞癌活體肝移植的研究現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(8): 916-919. doi: 10.7507/1007-9424.201706116 復制
肝癌的發病率和死亡率在我國 60 歲以下的男性患者中高居首位[1]，其中最多見的是肝細胞癌。肝細胞癌多伴有肝硬化背景，手術切除率低且術后復發率高，肝移植是其最徹底、最有效的治療方法，可同時去除腫瘤和肝硬化組織[2]。盡管目前我國正處于公民逝世后器官捐獻發展的新時期，在今后一段時間內，肝移植仍面臨供肝來源短缺的難題。活體肝移植是肝移植的重要組成部分，有效地緩解了受者需求與供者短缺之間的矛盾。尤其是在亞洲國家，如韓國活體肝移植占所有肝移植的 76.5%，日本則高達 97.1%[3-4]。但是肝細胞癌活體肝移植也存在著受者選擇標準的爭議、移植后復發、如何預防等問題，現筆者就這方面的問題做一論述。
1 活體肝移植的肝細胞癌受者選擇標準
活體肝移植的肝癌受者選擇標準源于尸體肝移植的選擇標準。在早期，由于缺乏合適的受者選擇標準，肝癌肝移植后 2 年和 5 年生存率僅為 30% 和 18%[5]。1996 年，Mazzaferro 等[6]提出了米蘭標準，即單個腫瘤直徑≤5 cm、多個腫瘤數目≤3 個且最大直徑≤3 cm、無大血管浸潤和遠處轉移，符合此標準的肝細胞癌肝移植受者 4 年生存率達到 75%。后來米蘭標準成為國際上最常用的肝細胞癌肝移植受者選擇標準。由于活體肝移植是特定個體的意愿，非社會公共資源，因此，活體肝移植肝細胞癌受者的選擇標準并非米蘭標準那么嚴格，每個中心的選擇標準不同，其療效也不同，見表 1。
表1
肝細胞癌活體肝移植受者不同的選擇標準與預后
2008 年，我國提出了肝細胞癌肝移植的杭州標準，相對于米蘭標準，杭州標準不僅增加了 37.5% 的入組病例數，而且取得了與米蘭標準相近的術后存活率[11]；并且在活體肝移植中，符合杭州標準的肝細胞癌患者 5 年總體生存率可達 87.7%，與米蘭標準相近[12]。Chen 等[7]的研究中，69 例符合杭州標準的肝細胞癌活體肝移植受者 5 年無復發生存率達 71.3%。可見，杭州標準不但擴大了肝細胞癌肝移植受者人群，而且使一部分排除在米蘭標準之外的肝細胞癌患者獲得治愈。
通常認為，肝細胞癌侵犯大血管時術后易復發，因此，在社會器官分配系統中，有大血管侵犯的肝細胞癌患者往往被排除在外。然而越來越多的臨床研究表明，肝細胞癌患者有大血管侵犯并不是活體肝移植的禁忌證。如 Lee 等[13]回顧性研究了 11 例有門靜脈癌栓的肝細胞癌活體肝移植受者，發現 5 年生存率可達 63.6%。Levi Sandri 等[14]在研究中發現，4 例侵犯大血管的肝細胞癌肝移植受者，移植前采用釔-90 微球放療栓塞可以獲得較好的預后，隨訪 39.1 個月，肝移植受者均無肝細胞癌復發或死亡。Choi 等[15]分析了 5 例有門靜脈癌栓（日本關于門靜脈癌栓侵犯主干、分支情況的分型：2 例 Vp1 型，1 例 Vp2 型，2 例 Vp3 型）的肝細胞癌患者，發現先行放療后（其中 4 例聯合經肝動脈化療栓塞術）行活體肝移植可以獲得長期生存，4 年生存率達 80%，但是，移植前放療增加了手術難度及移植后膽道并發癥的發生。
總體來說，建立適合我國國情的肝細胞癌肝移植受者選擇標準尤為重要。
2 活體肝移植后肝細胞癌復發
活體肝移植與尸體肝移植后肝細胞癌復發率比較仍存在爭議。有研究者認為，肝細胞癌活體肝移植術后腫瘤復發率并不比尸體肝移植更高。如 Chen 等[7]分析了肝細胞癌尸體肝移植和肝細胞癌活體肝移植受者，發現 2 組 5 年無復發生存率與 5 年總體生存率比較差異無統計學意義。Akamatsu 等[16]比較了肝細胞癌活體肝移植后 11 例有肝細胞癌復發和 114 例無復發受者，發現移植物再生與肝細胞癌復發無關。
然而 Fisher 等[17]提出，肝細胞癌活體肝移植相對于肝細胞癌尸體肝移植有較高的復發率。香港大學在對 257 例肝細胞癌肝移植受者的研究[18]中發現，小體積（移植物重量比<60%）移植物組復發率高達 19.3%，而大體積（移植物重量比≥60%）移植物組僅為 9.3%。分析其原因：臨床觀察及動物實驗[18-21]表明，肝癌活體肝移植后血流改變及移植物再生引起 CXCL10、cyclin D1、血管內皮生長因子等分子表達上調，促進了腫瘤的侵襲、轉移；小體積移植物引起的肝移植物損傷可通過 CXCL10/CXCR3 信號通路激活調節性 T 細胞，或者通過 M1 型巨噬細胞分泌的 miR-1246，促進移植后腫瘤復發[18,22]；此外，在肝細胞癌活體肝移植中，處理肝動脈、門靜脈及膽管時需要保留一定長度與移植物的管道相吻合，或者腫瘤位于下腔靜脈周圍時，這些都增加了腫瘤潛在復發的風險[23-24]。
不同的移植中心有其不同的肝移植后肝細胞癌生存率和復發率，見表 2。活體肝移植與尸體肝移植肝細胞癌復發率還有待于進一步多中心、大樣本及前瞻性臨床研究的比較。
表2
肝細胞癌活體肝移植與尸體肝移植生存率及無復發率比較
活體肝移植后肝細胞癌復發部位多見于肺、骨、移植肝等部位，與尸體肝移植無明顯差異[30-31]。Na 等[32]在 54 例活體肝移植后肝細胞癌復發的受者中發現，有 12 例為肝內復發，37 例為肝外復發，5 例為同時有肝內和肝外復發。Sapisochin 等[33]在 121 例移植后肝細胞癌復發的受者中發現，復發部位依次是肺（45 例）、骨（27 例）及移植肝（16 例）。
3 活體肝移植后肝細胞癌復發的預防
3.1 采用外科技術的創新
外科技術的創新促進了活體肝移植的發展。在供者方面，外科技術的創新降低了活體肝移植術后并發癥的發生率，如 Rotellar 等[34]報道了 5 例全腹腔鏡下活體右半供肝切取，術后僅 2 例出現了 Clavien-Dindo Ⅰ級并發癥。在受者方面，外科技術的創新可以降低肝細胞癌活體肝移植后的復發，如對于鄰近下腔靜脈的肝細胞癌活體肝移植，術中采用“No-Touch”（肝臟避免旋轉擠壓、下腔靜脈切除重建）可以降低移植后肝細胞癌的復發[35-36]，但是由于病例數的限制，“No-Touch”到底能不能降低肝細胞癌活體肝移植后的復發有待進一步驗證；Choi 等[15]分析了 5 例肝細胞癌伴門靜脈癌栓的活體肝移植受者，發現有 3 例術前經三維適形放射治療后降期成功（甲胎蛋白降低、PET 提示等代謝病灶），這 3 例受者行活體肝移植后均無肝細胞癌的復發。術前降期治療的效果對判斷移植后肝細胞癌的復發有重要作用。
3.2 抗病毒治療
對于乙肝肝移植受者，通過抗病毒治療而降低乙肝病毒載量，有助于減少肝細胞癌復發[37]。為了有效降低乙肝病毒載量，《中國肝癌肝移植臨床實踐指南》[38]（2014 版）推薦移植前采用恩替卡韋等強效、高耐藥屏障核苷類似物，移植術中無肝期予乙肝免疫球蛋白，移植術后選擇核苷類似物聯合低劑量乙肝免疫球蛋白。此外，無激素免疫抑制治療也可以減少移植后乙肝復發[39]。
3.3 免疫抑制治療
活體肝移植后采用免疫抑制治療可顯著降低肝移植后肝細胞癌的復發。Hatem 等[40]在對乳腺癌的研究中發現，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑不僅具有免疫抑制作用，而且還具有抗腫瘤作用。據此，Yanik 等[41]在肝細胞癌活體肝移植后采用以西羅莫司（雷帕霉素）為基礎的免疫抑制的研究中發現，其可以降低移植后肝細胞癌的復發。Lee 等[42]在對肝癌細胞株的體內外的研究中發現，西羅莫司與嗎替麥考酚酯合用時可以明顯抑制腫瘤的生長。Jeng 等[43]在 39 例肝細胞癌活體肝移植受者中應用依維莫司后發現，僅 3 例患者出現肝細胞癌復發。但是，一項多中心、隨機、開放的 3 期臨床試驗[44]的結果顯示，261 例肝細胞癌肝移植受者應用西羅莫司后雖然有較高的 3 年無復發生存率，但并不能提高 5 年無復發生存率。因此，mTOR 抑制劑在肝細胞癌活體肝移植后的復發中的作用有待進一步研究。
3.4 輔助治療
輔助治療也可降低活體肝移植后的肝細胞癌復發。Yoo 等[45]報道了 1 例晚期（T2N1M0）肝細胞癌活體肝移植受者，術前經索拉菲尼、同步放化療及肝動脈灌注化療輔助治療后成功降期達到 UCSF 標準，隨訪 11 個月無肝細胞癌復發。Saab 等[46]回顧分析 8 例肝細胞癌肝移植受者，移植后應用索拉菲尼和 mTOR 抑制劑輔助治療后，僅發現 1 例受者出現肝細胞癌復發。一項隨機對照試驗[47]表明，肝細胞癌肝移植后應用碘131美妥昔單抗放射免疫治療組（n=30）較對照組（n=30）的 1 年復發率降低了 30.4%。值得注意的是，一項涉及 46 例肝細胞癌肝移植受者的前瞻性研究[48]表明，術前、術中及術后給予低劑量阿霉素輔助化療并不能降低肝移植后肝細胞癌的復發。不過在肝細胞癌活體肝移植中采用輔助治療后對肝細胞癌復發的影響仍缺乏大樣本的臨床研究來對比分析。
總體來說，活體肝移植擴大了肝臟供體池，縮短了肝細胞癌肝移植受者的等待時間，有巨大的實際需求和廣闊的應用前景。同時，必須將供者的安全放在首位，合理選擇肝細胞癌活體肝移植受者，最大限度地降低供者的風險以及改善受者的預后。
肝癌的發病率和死亡率在我國 60 歲以下的男性患者中高居首位[1]，其中最多見的是肝細胞癌。肝細胞癌多伴有肝硬化背景，手術切除率低且術后復發率高，肝移植是其最徹底、最有效的治療方法，可同時去除腫瘤和肝硬化組織[2]。盡管目前我國正處于公民逝世后器官捐獻發展的新時期，在今后一段時間內，肝移植仍面臨供肝來源短缺的難題。活體肝移植是肝移植的重要組成部分，有效地緩解了受者需求與供者短缺之間的矛盾。尤其是在亞洲國家，如韓國活體肝移植占所有肝移植的 76.5%，日本則高達 97.1%[3-4]。但是肝細胞癌活體肝移植也存在著受者選擇標準的爭議、移植后復發、如何預防等問題，現筆者就這方面的問題做一論述。
1 活體肝移植的肝細胞癌受者選擇標準
活體肝移植的肝癌受者選擇標準源于尸體肝移植的選擇標準。在早期，由于缺乏合適的受者選擇標準，肝癌肝移植后 2 年和 5 年生存率僅為 30% 和 18%[5]。1996 年，Mazzaferro 等[6]提出了米蘭標準，即單個腫瘤直徑≤5 cm、多個腫瘤數目≤3 個且最大直徑≤3 cm、無大血管浸潤和遠處轉移，符合此標準的肝細胞癌肝移植受者 4 年生存率達到 75%。后來米蘭標準成為國際上最常用的肝細胞癌肝移植受者選擇標準。由于活體肝移植是特定個體的意愿，非社會公共資源，因此，活體肝移植肝細胞癌受者的選擇標準并非米蘭標準那么嚴格，每個中心的選擇標準不同，其療效也不同，見表 1。
表1
肝細胞癌活體肝移植受者不同的選擇標準與預后
2008 年，我國提出了肝細胞癌肝移植的杭州標準，相對于米蘭標準，杭州標準不僅增加了 37.5% 的入組病例數，而且取得了與米蘭標準相近的術后存活率[11]；并且在活體肝移植中，符合杭州標準的肝細胞癌患者 5 年總體生存率可達 87.7%，與米蘭標準相近[12]。Chen 等[7]的研究中，69 例符合杭州標準的肝細胞癌活體肝移植受者 5 年無復發生存率達 71.3%。可見，杭州標準不但擴大了肝細胞癌肝移植受者人群，而且使一部分排除在米蘭標準之外的肝細胞癌患者獲得治愈。
通常認為，肝細胞癌侵犯大血管時術后易復發，因此，在社會器官分配系統中，有大血管侵犯的肝細胞癌患者往往被排除在外。然而越來越多的臨床研究表明，肝細胞癌患者有大血管侵犯并不是活體肝移植的禁忌證。如 Lee 等[13]回顧性研究了 11 例有門靜脈癌栓的肝細胞癌活體肝移植受者，發現 5 年生存率可達 63.6%。Levi Sandri 等[14]在研究中發現，4 例侵犯大血管的肝細胞癌肝移植受者，移植前采用釔-90 微球放療栓塞可以獲得較好的預后，隨訪 39.1 個月，肝移植受者均無肝細胞癌復發或死亡。Choi 等[15]分析了 5 例有門靜脈癌栓（日本關于門靜脈癌栓侵犯主干、分支情況的分型：2 例 Vp1 型，1 例 Vp2 型，2 例 Vp3 型）的肝細胞癌患者，發現先行放療后（其中 4 例聯合經肝動脈化療栓塞術）行活體肝移植可以獲得長期生存，4 年生存率達 80%，但是，移植前放療增加了手術難度及移植后膽道并發癥的發生。
總體來說，建立適合我國國情的肝細胞癌肝移植受者選擇標準尤為重要。
2 活體肝移植后肝細胞癌復發
活體肝移植與尸體肝移植后肝細胞癌復發率比較仍存在爭議。有研究者認為，肝細胞癌活體肝移植術后腫瘤復發率并不比尸體肝移植更高。如 Chen 等[7]分析了肝細胞癌尸體肝移植和肝細胞癌活體肝移植受者，發現 2 組 5 年無復發生存率與 5 年總體生存率比較差異無統計學意義。Akamatsu 等[16]比較了肝細胞癌活體肝移植后 11 例有肝細胞癌復發和 114 例無復發受者，發現移植物再生與肝細胞癌復發無關。
然而 Fisher 等[17]提出，肝細胞癌活體肝移植相對于肝細胞癌尸體肝移植有較高的復發率。香港大學在對 257 例肝細胞癌肝移植受者的研究[18]中發現，小體積（移植物重量比<60%）移植物組復發率高達 19.3%，而大體積（移植物重量比≥60%）移植物組僅為 9.3%。分析其原因：臨床觀察及動物實驗[18-21]表明，肝癌活體肝移植后血流改變及移植物再生引起 CXCL10、cyclin D1、血管內皮生長因子等分子表達上調，促進了腫瘤的侵襲、轉移；小體積移植物引起的肝移植物損傷可通過 CXCL10/CXCR3 信號通路激活調節性 T 細胞，或者通過 M1 型巨噬細胞分泌的 miR-1246，促進移植后腫瘤復發[18,22]；此外，在肝細胞癌活體肝移植中，處理肝動脈、門靜脈及膽管時需要保留一定長度與移植物的管道相吻合，或者腫瘤位于下腔靜脈周圍時，這些都增加了腫瘤潛在復發的風險[23-24]。
不同的移植中心有其不同的肝移植后肝細胞癌生存率和復發率，見表 2。活體肝移植與尸體肝移植肝細胞癌復發率還有待于進一步多中心、大樣本及前瞻性臨床研究的比較。
表2
肝細胞癌活體肝移植與尸體肝移植生存率及無復發率比較
活體肝移植后肝細胞癌復發部位多見于肺、骨、移植肝等部位，與尸體肝移植無明顯差異[30-31]。Na 等[32]在 54 例活體肝移植后肝細胞癌復發的受者中發現，有 12 例為肝內復發，37 例為肝外復發，5 例為同時有肝內和肝外復發。Sapisochin 等[33]在 121 例移植后肝細胞癌復發的受者中發現，復發部位依次是肺（45 例）、骨（27 例）及移植肝（16 例）。
3 活體肝移植后肝細胞癌復發的預防
3.1 采用外科技術的創新
外科技術的創新促進了活體肝移植的發展。在供者方面，外科技術的創新降低了活體肝移植術后并發癥的發生率，如 Rotellar 等[34]報道了 5 例全腹腔鏡下活體右半供肝切取，術后僅 2 例出現了 Clavien-Dindo Ⅰ級并發癥。在受者方面，外科技術的創新可以降低肝細胞癌活體肝移植后的復發，如對于鄰近下腔靜脈的肝細胞癌活體肝移植，術中采用“No-Touch”（肝臟避免旋轉擠壓、下腔靜脈切除重建）可以降低移植后肝細胞癌的復發[35-36]，但是由于病例數的限制，“No-Touch”到底能不能降低肝細胞癌活體肝移植后的復發有待進一步驗證；Choi 等[15]分析了 5 例肝細胞癌伴門靜脈癌栓的活體肝移植受者，發現有 3 例術前經三維適形放射治療后降期成功（甲胎蛋白降低、PET 提示等代謝病灶），這 3 例受者行活體肝移植后均無肝細胞癌的復發。術前降期治療的效果對判斷移植后肝細胞癌的復發有重要作用。
3.2 抗病毒治療
對于乙肝肝移植受者，通過抗病毒治療而降低乙肝病毒載量，有助于減少肝細胞癌復發[37]。為了有效降低乙肝病毒載量，《中國肝癌肝移植臨床實踐指南》[38]（2014 版）推薦移植前采用恩替卡韋等強效、高耐藥屏障核苷類似物，移植術中無肝期予乙肝免疫球蛋白，移植術后選擇核苷類似物聯合低劑量乙肝免疫球蛋白。此外，無激素免疫抑制治療也可以減少移植后乙肝復發[39]。
3.3 免疫抑制治療
活體肝移植后采用免疫抑制治療可顯著降低肝移植后肝細胞癌的復發。Hatem 等[40]在對乳腺癌的研究中發現，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑不僅具有免疫抑制作用，而且還具有抗腫瘤作用。據此，Yanik 等[41]在肝細胞癌活體肝移植后采用以西羅莫司（雷帕霉素）為基礎的免疫抑制的研究中發現，其可以降低移植后肝細胞癌的復發。Lee 等[42]在對肝癌細胞株的體內外的研究中發現，西羅莫司與嗎替麥考酚酯合用時可以明顯抑制腫瘤的生長。Jeng 等[43]在 39 例肝細胞癌活體肝移植受者中應用依維莫司后發現，僅 3 例患者出現肝細胞癌復發。但是，一項多中心、隨機、開放的 3 期臨床試驗[44]的結果顯示，261 例肝細胞癌肝移植受者應用西羅莫司后雖然有較高的 3 年無復發生存率，但并不能提高 5 年無復發生存率。因此，mTOR 抑制劑在肝細胞癌活體肝移植后的復發中的作用有待進一步研究。
3.4 輔助治療
輔助治療也可降低活體肝移植后的肝細胞癌復發。Yoo 等[45]報道了 1 例晚期（T2N1M0）肝細胞癌活體肝移植受者，術前經索拉菲尼、同步放化療及肝動脈灌注化療輔助治療后成功降期達到 UCSF 標準，隨訪 11 個月無肝細胞癌復發。Saab 等[46]回顧分析 8 例肝細胞癌肝移植受者，移植后應用索拉菲尼和 mTOR 抑制劑輔助治療后，僅發現 1 例受者出現肝細胞癌復發。一項隨機對照試驗[47]表明，肝細胞癌肝移植后應用碘131美妥昔單抗放射免疫治療組（n=30）較對照組（n=30）的 1 年復發率降低了 30.4%。值得注意的是，一項涉及 46 例肝細胞癌肝移植受者的前瞻性研究[48]表明，術前、術中及術后給予低劑量阿霉素輔助化療并不能降低肝移植后肝細胞癌的復發。不過在肝細胞癌活體肝移植中采用輔助治療后對肝細胞癌復發的影響仍缺乏大樣本的臨床研究來對比分析。
總體來說，活體肝移植擴大了肝臟供體池，縮短了肝細胞癌肝移植受者的等待時間，有巨大的實際需求和廣闊的應用前景。同時，必須將供者的安全放在首位，合理選擇肝細胞癌活體肝移植受者，最大限度地降低供者的風險以及改善受者的預后。
