引用本文： 饒建華, 王學浩. 活體肝移植在中國的發展與前景. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(8): 913-915. doi: 10.7507/1007-9424.201706135 復制
肝移植已然成為治療終末期肝臟疾病的唯一有效手段，然而供肝匱乏仍是影響肝移植深入發展的世界性難題。隨著肝移植患者對供肝需求的不斷增多，器官短缺矛盾日益突出，為了緩和這一矛盾，現已采取了包括活體肝移植、全肝移植、肝細胞移植、邊緣性供肝、一肝多受等在內的多種策略。其中活體肝移植因供肝來源廣、等待時間短、肝臟質量好、排斥反應輕、預后好、費用相對較低等優點，已成為拓展供肝來源的重要途徑。現就活體肝移植在中國的發展情況及前景做一評述。
1 活體肝移植的發展簡史
活體肝移植是把健康人的一部分肝臟切取下來移植給終末期肝臟疾病患者，以挽救其生命。1984 年，Bismuth 等[1]提出了減體積肝移植的理論；直到 1989 年，巴西的 Raia 等[2]報道人類首例臨床活體肝移植；同年澳大利亞醫師 Strong 等[3]也成功實施了活體肝移植術，供體是母親，受體是她患有先天性膽道閉鎖的兒子，醫生把母親的肝左葉移植給了她的兒子，手術獲得了成功，標志著人類開辟了器官移植的新篇章。1993 年和 1994 年，Makuuchi等[4]和 Yamaoka 等[5]分別成功完成了世界首例成人左半肝和右半肝活體肝移植，大大拓展了活體肝移植的應用范圍。1996 年，中國香港的 Fan 等[6]成功開展了世界首例帶肝中靜脈的右半肝活體肝移植。2001 年，韓國學者 Lee 等[7]首次采用雙供體完成活體肝移植，進一步豐富和完善了活體肝移植技術。1995 年，南京醫科大學第一附屬醫院王學浩等[8]完成中國大陸地區首例活體肝移植，隨后完成了大陸地區首例不含肝中靜脈的成人右半肝活體肝移植和含肝中靜脈的右半肝活體肝移植[8-10]。中國肝移植注冊系統[11]的數據顯示，截止到目前，中國大陸地區完成活體肝移植數量約 2 000 例，占肝移植總數的 8%。活體肝移植雖然始于西方國家，但現階段主要在亞洲開展，尤其是東南亞。來自美國器官共享網絡（United Network for Organ Sharing，UNOS）、歐洲肝移植注冊系統（European Liver Transplantation Registry，ELTR）和中國肝移植注冊系統（China Liver Transplantation Registry，CLTR）的數據[11-13]顯示，70% 的活體肝移植分布在日本、韓國、中國等國家，并且活體肝移植多以兒童活體肝移植為主。
2 活體肝移植的受體選擇和供體評估
2.1 活體肝移植的受體選擇
與尸體肝移植一樣，原則上講，所有良惡性終末期肝臟疾病患者均是活體肝移植的適應證，包括慢性肝炎終末期、原發性膽汁淤積肝硬變、硬化型膽管炎、先天性膽道閉鎖、肝豆狀核變性、原發性肝癌等。以往活體肝移植主要以兒童病例為主，并且不同的移植中心的適應證特色有所不同，如筆者所在中心是世界上肝豆狀核變性活體肝移植最大的單中心[14]，上海交通大學附屬仁濟醫院是全球先天性膽道閉鎖活體肝移植最大的單中心[15]。對于成人而言，雖然良性終末期肝臟疾病是活體肝移植的主要適應證，但是對于其中的終末期肝臟疾病模型（MELD）評分<18 分或>25 分的患者，需謹慎做出活體肝移植的選擇，對于該類患者實施活體肝移植的手術風險相對較大，應充分考慮到受體術后死亡的可能。
值得注意的是，一些有爭議的適應證報道正在逐漸增加，且療效也得到了肯定，如原發性肝癌、肝血管內皮瘤等，但是對于惡性終末期肝臟疾病患者行活體肝移植的標準尚無統一意見及共識。
2.2 活體肝移植的供體評估
供體評估是保證活體肝移植順利開展的主要環節，由于是從健康人的身體切取一部分肝臟，所以供體要承擔一定的健康風險和精神壓力，因而在自愿的條件下，確保供體的安全是活體肝移植的最高原則。在進行活體供肝捐獻之前，必須進行各項常規項目的檢查，包括血清電解質、肝功能、血常規、凝血功能、ABO 血型、病毒學檢測等實驗室檢查，還包括 CT、MR 等影像學檢查。肝臟容量評估可以確保供體術后的正常肝功能，避免小肝綜合征的發生。小肝綜合征是活體肝移植術后的一種嚴重并發癥，是由于供體的剩余肝臟或植入受體的肝臟體積過小而引起。常規容量分析指標包括移植物容積/受體標準肝臟容積比值（graft volume to recipient standard liver volume ratio，GV/SLV）或移植物受者體質量比（graft-to-recipient weight ratio，GRWR），這兩項指標應分別大于 0.40 和 0.80，低于該推薦值則意味著有可能發生小肝綜合征。筆者所在中心在國際上最早建立了小肝綜合征功能差異蛋白表達譜，篩選干預小肝綜合征的有效靶點，為小肝綜合征的臨床預防提供了重要的研究依據[16]；并從分子信號機制入手，提出從小肝綜合征啟動的上游途徑或多途徑干預是預防小肝綜合征發生的有效手段[17]。
3 活體肝移植相關的最新進展
肝臟影像學評估是活體肝移植供體評估的核心內容。除了傳統的影像技術外，目前已能通過 CT 斷層重新組合并建立精確的肝臟三維立體圖像，可清晰顯示包括肝動脈、門靜脈、肝靜脈和膽管在內的肝臟解剖結構，能較準確地計算左右半肝或指定切除區域肝臟的體積，該技術已在包括筆者所在單位在內的多家醫院應用[18-19]。
隨著 3D 打印技術在醫學領域的應用，肝移植研究者也開始關注 3D 打印技術在活體肝移植中的應用[20-21]。2015 年，上海的彭志海教授帶領的團隊率先采用 3D 打印技術成功地打印出捐肝者的肝臟仿真立體模型，指導醫師更快、更準確地完成了1 例復雜的小體積移植物原位肝移植，使供、受體更加安全[20]。
吲哚菁綠分子熒光影像技術作為一項新興技術，其已在肝癌切除術中被廣泛應用。目前計算機輔助聯合吲哚菁綠分子熒光影像技術已寫入活體肝移植技術的專家共識[22]，該專家共識認為，此技術有以下優勢：① 膽管成像。經膽囊管注入吲哚菁綠后，應用吲哚菁綠分子熒光影像技術，可獲得清晰的膽管解剖結構，有利于準確地判斷供體肝切除術中的肝預切除線及膽管切割點。② 評估重建后的血管通暢性及肝移植后的肝功能恢復情況。在各種不同類型的肝移植剛完成時，在術中即可應用該技術評估移植肝的肝細胞功能。③ 術中能準確評估活體肝移植的肝斷面有無膽汁漏。
筆者所在的中心是國內最先開展活體肝移植的醫院，憑借活體肝移植的技術優勢，2012 年在全球首次利用帶有良性病變肝切除標本作為移植物，實施了邊緣供肝活體肝移植，實現了變“廢”為“寶”的轉化，目前已成功實施了 16 例，臨床療效確切[23]。此外，還有研究[24]使用帶有丙型肝炎病毒的供體，術中采用雙重濾過血漿置換療法合并小劑量干擾素和利巴韋林的聯合治療，可以顯著降低術后丙型肝炎活體肝移植受者丙型肝炎病毒載量，能有效預防丙型肝炎的復發。
免疫排斥反應是肝移植至今還沒有解決的一個問題。目前主要的針對性處理是應用免疫抑制劑，以他克莫司膠囊+嗎替麥考酚酯膠囊+激素三聯方案，或環孢素 A+硫唑嘌呤+激素三聯方案。由于免疫抑制劑有多種副作用，使得移植器官的長期存活仍然存在多種問題，因此，少用或不用免疫抑制劑是器官移植工作者的終身追求。調節性 T 細胞作為一種免疫抑制性 T 細胞，于 2011 年已推向臨床，并應用于治療風濕性關節炎，但其應用于器官移植中目前僅有美國、英國，筆者所在的移植中心正在進行相關的臨床應用研究，以期實現器官移植后少用或不用免疫抑制劑[25-26]。
4 中國活體肝移植的前景
目前，由于我國受到傳統觀念的影響和立法的空白，沒有“腦死亡就等于機體死亡”這一科學的概念，臨床上仍以心臟停跳為死亡標志，在一定程度上限制了供源的獲取。自 2015 年 1 月 1 日起國家全面推廣心臟停跳死亡器官（donation after cardiac death，DCD）捐獻供肝以來，在一定程度上緩解了肝臟的供需矛盾。DCD 捐獻供肝不同于尸體肝移植，其具有供源多、供肝質量較好等優點，但其相對于較為成熟的尸體肝移植，DCD 捐獻供肝仍屬發展階段，使得中國的活體肝移植事業面臨著巨大的挑戰和機遇。DCD 捐獻供肝肝移植是中國肝移植發展的主要方向，但僅靠 DCD 捐獻供肝遠遠不能滿足實際需求，活體供肝是中國供肝來源的重要補充。筆者認為，DCD 捐獻供肝和活體供肝均是社會進步和人類文明的表現，都應大力提倡。在有條件的醫院，還提倡使用邊緣供肝肝移植，也是緩解供肝來源的途徑之一。
活體肝移植手術過程較為復雜，技術難度更高，既要確保供者的剩余肝臟足以滿足供體自身需要（供體安全性），又要保證受者獲得的供肝在移植后能發揮足夠的功能（供肝有效性），這就需要肝移植外科醫生精益求精，不斷改良外科技術；同時肝移植術后的膽管并發癥、血管并發癥、排斥反應等仍是影響活體肝移植受體長期療效的主要因素。以上這些問題的解決，都有待于醫學和社會的進一步發展。相信隨著大量肝移植患者的長期存活以及人們對供肝觀念的轉變，我國活體肝移植將會得到迅速的發展。
肝移植已然成為治療終末期肝臟疾病的唯一有效手段，然而供肝匱乏仍是影響肝移植深入發展的世界性難題。隨著肝移植患者對供肝需求的不斷增多，器官短缺矛盾日益突出，為了緩和這一矛盾，現已采取了包括活體肝移植、全肝移植、肝細胞移植、邊緣性供肝、一肝多受等在內的多種策略。其中活體肝移植因供肝來源廣、等待時間短、肝臟質量好、排斥反應輕、預后好、費用相對較低等優點，已成為拓展供肝來源的重要途徑。現就活體肝移植在中國的發展情況及前景做一評述。
1 活體肝移植的發展簡史
活體肝移植是把健康人的一部分肝臟切取下來移植給終末期肝臟疾病患者，以挽救其生命。1984 年，Bismuth 等[1]提出了減體積肝移植的理論；直到 1989 年，巴西的 Raia 等[2]報道人類首例臨床活體肝移植；同年澳大利亞醫師 Strong 等[3]也成功實施了活體肝移植術，供體是母親，受體是她患有先天性膽道閉鎖的兒子，醫生把母親的肝左葉移植給了她的兒子，手術獲得了成功，標志著人類開辟了器官移植的新篇章。1993 年和 1994 年，Makuuchi等[4]和 Yamaoka 等[5]分別成功完成了世界首例成人左半肝和右半肝活體肝移植，大大拓展了活體肝移植的應用范圍。1996 年，中國香港的 Fan 等[6]成功開展了世界首例帶肝中靜脈的右半肝活體肝移植。2001 年，韓國學者 Lee 等[7]首次采用雙供體完成活體肝移植，進一步豐富和完善了活體肝移植技術。1995 年，南京醫科大學第一附屬醫院王學浩等[8]完成中國大陸地區首例活體肝移植，隨后完成了大陸地區首例不含肝中靜脈的成人右半肝活體肝移植和含肝中靜脈的右半肝活體肝移植[8-10]。中國肝移植注冊系統[11]的數據顯示，截止到目前，中國大陸地區完成活體肝移植數量約 2 000 例，占肝移植總數的 8%。活體肝移植雖然始于西方國家，但現階段主要在亞洲開展，尤其是東南亞。來自美國器官共享網絡（United Network for Organ Sharing，UNOS）、歐洲肝移植注冊系統（European Liver Transplantation Registry，ELTR）和中國肝移植注冊系統（China Liver Transplantation Registry，CLTR）的數據[11-13]顯示，70% 的活體肝移植分布在日本、韓國、中國等國家，并且活體肝移植多以兒童活體肝移植為主。
2 活體肝移植的受體選擇和供體評估
2.1 活體肝移植的受體選擇
與尸體肝移植一樣，原則上講，所有良惡性終末期肝臟疾病患者均是活體肝移植的適應證，包括慢性肝炎終末期、原發性膽汁淤積肝硬變、硬化型膽管炎、先天性膽道閉鎖、肝豆狀核變性、原發性肝癌等。以往活體肝移植主要以兒童病例為主，并且不同的移植中心的適應證特色有所不同，如筆者所在中心是世界上肝豆狀核變性活體肝移植最大的單中心[14]，上海交通大學附屬仁濟醫院是全球先天性膽道閉鎖活體肝移植最大的單中心[15]。對于成人而言，雖然良性終末期肝臟疾病是活體肝移植的主要適應證，但是對于其中的終末期肝臟疾病模型（MELD）評分<18 分或>25 分的患者，需謹慎做出活體肝移植的選擇，對于該類患者實施活體肝移植的手術風險相對較大，應充分考慮到受體術后死亡的可能。
值得注意的是，一些有爭議的適應證報道正在逐漸增加，且療效也得到了肯定，如原發性肝癌、肝血管內皮瘤等，但是對于惡性終末期肝臟疾病患者行活體肝移植的標準尚無統一意見及共識。
2.2 活體肝移植的供體評估
供體評估是保證活體肝移植順利開展的主要環節，由于是從健康人的身體切取一部分肝臟，所以供體要承擔一定的健康風險和精神壓力，因而在自愿的條件下，確保供體的安全是活體肝移植的最高原則。在進行活體供肝捐獻之前，必須進行各項常規項目的檢查，包括血清電解質、肝功能、血常規、凝血功能、ABO 血型、病毒學檢測等實驗室檢查，還包括 CT、MR 等影像學檢查。肝臟容量評估可以確保供體術后的正常肝功能，避免小肝綜合征的發生。小肝綜合征是活體肝移植術后的一種嚴重并發癥，是由于供體的剩余肝臟或植入受體的肝臟體積過小而引起。常規容量分析指標包括移植物容積/受體標準肝臟容積比值（graft volume to recipient standard liver volume ratio，GV/SLV）或移植物受者體質量比（graft-to-recipient weight ratio，GRWR），這兩項指標應分別大于 0.40 和 0.80，低于該推薦值則意味著有可能發生小肝綜合征。筆者所在中心在國際上最早建立了小肝綜合征功能差異蛋白表達譜，篩選干預小肝綜合征的有效靶點，為小肝綜合征的臨床預防提供了重要的研究依據[16]；并從分子信號機制入手，提出從小肝綜合征啟動的上游途徑或多途徑干預是預防小肝綜合征發生的有效手段[17]。
3 活體肝移植相關的最新進展
肝臟影像學評估是活體肝移植供體評估的核心內容。除了傳統的影像技術外，目前已能通過 CT 斷層重新組合并建立精確的肝臟三維立體圖像，可清晰顯示包括肝動脈、門靜脈、肝靜脈和膽管在內的肝臟解剖結構，能較準確地計算左右半肝或指定切除區域肝臟的體積，該技術已在包括筆者所在單位在內的多家醫院應用[18-19]。
隨著 3D 打印技術在醫學領域的應用，肝移植研究者也開始關注 3D 打印技術在活體肝移植中的應用[20-21]。2015 年，上海的彭志海教授帶領的團隊率先采用 3D 打印技術成功地打印出捐肝者的肝臟仿真立體模型，指導醫師更快、更準確地完成了1 例復雜的小體積移植物原位肝移植，使供、受體更加安全[20]。
吲哚菁綠分子熒光影像技術作為一項新興技術，其已在肝癌切除術中被廣泛應用。目前計算機輔助聯合吲哚菁綠分子熒光影像技術已寫入活體肝移植技術的專家共識[22]，該專家共識認為，此技術有以下優勢：① 膽管成像。經膽囊管注入吲哚菁綠后，應用吲哚菁綠分子熒光影像技術，可獲得清晰的膽管解剖結構，有利于準確地判斷供體肝切除術中的肝預切除線及膽管切割點。② 評估重建后的血管通暢性及肝移植后的肝功能恢復情況。在各種不同類型的肝移植剛完成時，在術中即可應用該技術評估移植肝的肝細胞功能。③ 術中能準確評估活體肝移植的肝斷面有無膽汁漏。
筆者所在的中心是國內最先開展活體肝移植的醫院，憑借活體肝移植的技術優勢，2012 年在全球首次利用帶有良性病變肝切除標本作為移植物，實施了邊緣供肝活體肝移植，實現了變“廢”為“寶”的轉化，目前已成功實施了 16 例，臨床療效確切[23]。此外，還有研究[24]使用帶有丙型肝炎病毒的供體，術中采用雙重濾過血漿置換療法合并小劑量干擾素和利巴韋林的聯合治療，可以顯著降低術后丙型肝炎活體肝移植受者丙型肝炎病毒載量，能有效預防丙型肝炎的復發。
免疫排斥反應是肝移植至今還沒有解決的一個問題。目前主要的針對性處理是應用免疫抑制劑，以他克莫司膠囊+嗎替麥考酚酯膠囊+激素三聯方案，或環孢素 A+硫唑嘌呤+激素三聯方案。由于免疫抑制劑有多種副作用，使得移植器官的長期存活仍然存在多種問題，因此，少用或不用免疫抑制劑是器官移植工作者的終身追求。調節性 T 細胞作為一種免疫抑制性 T 細胞，于 2011 年已推向臨床，并應用于治療風濕性關節炎，但其應用于器官移植中目前僅有美國、英國，筆者所在的移植中心正在進行相關的臨床應用研究，以期實現器官移植后少用或不用免疫抑制劑[25-26]。
4 中國活體肝移植的前景
目前，由于我國受到傳統觀念的影響和立法的空白，沒有“腦死亡就等于機體死亡”這一科學的概念，臨床上仍以心臟停跳為死亡標志，在一定程度上限制了供源的獲取。自 2015 年 1 月 1 日起國家全面推廣心臟停跳死亡器官（donation after cardiac death，DCD）捐獻供肝以來，在一定程度上緩解了肝臟的供需矛盾。DCD 捐獻供肝不同于尸體肝移植，其具有供源多、供肝質量較好等優點，但其相對于較為成熟的尸體肝移植，DCD 捐獻供肝仍屬發展階段，使得中國的活體肝移植事業面臨著巨大的挑戰和機遇。DCD 捐獻供肝肝移植是中國肝移植發展的主要方向，但僅靠 DCD 捐獻供肝遠遠不能滿足實際需求，活體供肝是中國供肝來源的重要補充。筆者認為，DCD 捐獻供肝和活體供肝均是社會進步和人類文明的表現，都應大力提倡。在有條件的醫院，還提倡使用邊緣供肝肝移植，也是緩解供肝來源的途徑之一。
活體肝移植手術過程較為復雜，技術難度更高，既要確保供者的剩余肝臟足以滿足供體自身需要（供體安全性），又要保證受者獲得的供肝在移植后能發揮足夠的功能（供肝有效性），這就需要肝移植外科醫生精益求精，不斷改良外科技術；同時肝移植術后的膽管并發癥、血管并發癥、排斥反應等仍是影響活體肝移植受體長期療效的主要因素。以上這些問題的解決，都有待于醫學和社會的進一步發展。相信隨著大量肝移植患者的長期存活以及人們對供肝觀念的轉變，我國活體肝移植將會得到迅速的發展。