引用本文： 朱志軍. 小肝綜合征的防治策略與進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(8): 923-926. doi: 10.7507/1007-9424.201707095 復制
成人間活體肝移植作為供肝短缺下器官來源的重要補充方式，它挽救了眾多肝臟疾病患者的生命，然而它的廣泛應用受限于在確保供者安全的情況下可獲取的移植物體積。與肝左葉相比，采取肝右葉可以獲得體積較大的移植物，但是同時它也面臨著創面大、肝中靜脈及其屬支分配和重建的問題，增加了供者的安全風險。2013 年發表的一項涉及 21 個國家的統計研究[1]表明，活體肝移植供者相關死亡率可高達 0.16%，在 34 例供者死亡的手術中，有 24 例采取了右半肝供肝。采取肝左葉移植物對供者而言相對安全，而且術后并發癥尤其是膽道并發癥比采取肝右葉供肝明顯減少[2]。但是肝左葉體積小，移植后受者所面臨的最大問題就是小肝綜合征，筆者將結合文獻報道和臨床經驗就這個問題進行討論。
1 小肝綜合征的定義及臨床表現
小肝綜合征通常發生在移植物質量占受體體質量比（graft-to-recipient weight ratio，GRWR）≤0.8%～1.0% 或供肝體積占受者標準肝體積比值（graft volume/standard liver volume，GV/SLV）≤30%～40% 的情況下[3]，是成人間活體肝移植術后最危險的并發癥之一。最新的小肝綜合征定義為：因移植物過小不能滿足受者代謝需求而在術后 1 周內出現持續的膽汁淤積、高膽紅素血癥、凝血功能障礙、頑固性腹水及肝性腦病的一系列臨床綜合征，其后期可出現膿毒血癥、胃腸道出血等嚴重并發癥，約 50% 的小肝綜合征患者于移植術后 4～6 周死于肝功能衰竭和敗血癥[4]。
2 小肝綜合征的病理與發病機制
小肝綜合征并不只發生于移植物體積過小的情況，其發病的危險因素涉及移植物體積（GRWR、GV/SLV）、供者及受者年齡、供肝的脂肪變程度、術前受者的全身情況和肝功能狀況、流出道通暢程度、術者水平等[5]。準確地講就是移植物功能性肝體積不足，其發生的主要生理基礎是過度的門靜脈血流灌注和持續的門靜脈高壓。當門靜脈血流較多通過較小的肝臟時所產生的剪切力是肝臟再生不可缺少的動因[6]，但門靜脈血流增加過多時會直接引起肝竇狀內皮細胞以及門靜脈內皮細胞機械性損傷，同時引起血管的收縮舒張失調，導致血竇微循環障礙[7-8]。除此之外，過多的門靜脈血流會通過肝動脈的緩沖效應[9]而使肝動脈血流減少，進而引起一系列缺血性損傷、肝組織成片狀壞死、膽管細胞缺血，最終導致血膽紅素升高、凝血時間延長、頑固性腹水、肝性腦病等一系列臨床表現的發生。其組織學特征為肝細胞呈氣球樣變、脂肪變性、膽汁淤積形成膽栓、缺血性斑片狀壞死區和增生區并存、缺血再灌注損傷、內皮損傷、肝實質細胞損傷等[10]。
3 小肝綜合征的防治策略
3.1 首先要提供足夠的功能性肝體積
術前應完善供者的 3D 血管成像，精確計算供肝及殘肝體積，依據血管解剖，選擇能同時滿足 GRWR≥0.8% 和殘肝體積≥30%～35% 的肝實質離斷面。在允許使用右半肝作為移植物時，盡量使用含肝中靜脈的右半肝，可以最大程度地提供足夠的功能性移植肝體積，有效地避免小肝綜合征的發生[11]，但前提是殘肝的第Ⅳ段回流不主要依賴于肝中靜脈，反之只能使用不帶肝中靜脈的右半肝，并在后臺重建Ⅴ、Ⅷ段的靜脈回流通路。如果供者殘肝≤30%～35%，獲取右半肝可能會導致供者發生殘肝過小而增加供者術后出現相關并發癥的風險，這時可采用雙肝移植來增加移植物體積。Song 等[12]表示，雙供肝的成人間活體肝移植與單供肝的成人間活體肝移植的遠期生存率比較差異無統計學意義，但雙供肝可以顯著增加移植物體積，減少小肝綜合征的發生，但是需要兩個供肝者。
3.2 門腔/門體分流
2002 年法國 Boillot 等[13]在《Lancet》雜志上首次報道 1 例 GRWR 為 0.61% 的肝移植手術，通過完全腸-腔分流成功預防了小肝綜合征的發生。自此，各中心也陸續報道通過門靜脈分流預防和治療小肝綜合征的案例[5, 14-18]。Yamada 等[19]認為，術中是否進行門靜脈分流應取決于術中監測的門靜脈壓力，當門靜脈壓力>20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時[20-21]，應在術中加行分流手術，并可將活體肝移植手術的 GRWR 的下限放寬到 0.6%[22-23]。分流的術式有很多種，有腸-腔分流、半門-腔分流、脾-腎分流、腸系膜下靜脈和左腎靜脈分流的腸-腎分流[24]等。門靜脈分流早期的確可以預防小肝綜合征的發生，但長期分流可導致血液供應不足，對后期移植物的再生產生不利影響，使移植物萎縮進而失功甚至影響受者的生存率，因此，有學者[25]提出，進行永久性的門靜脈分流的弊大于利。基于此，很多學者研究出暫時性的門靜脈分流。如北海道大學的 Taniguchi 等[26]將門靜脈右支與下腔靜脈吻合后，在吻合口放置一個圈套器，后期可在體外閉合分流通路，避免了二期開腹操作；美國的 Botha 等[27]從頸靜脈和股靜脈置管，在分流平面植入覆膜支架，關閉了移植手術中制造的門腔分流通道，使患者肝性腦病消失，肝功能恢復；日本 Sato 等[28]利用肝圓韌帶制造分流通路，術后 7 周～6 個月時分流通道可以自動閉合，不僅預防了早期小肝綜合征的發生，而且無需后期再開腹或其他操作的情況下避免了后期移植物萎縮甚至失功的問題。
3.3 脾切除和脾動脈血流調整
脾切除和脾動脈結扎或栓塞也是調節門靜脈血流量的重要途徑。Vasavada 等[23]的研究表明，對 GRWR≤0.8% 的移植物，恢復門靜脈灌注后，門靜脈血流量>250 mL/（min·100 g）合并肝動脈流量<100 mL/min 者施行脾動脈結扎者的生存率和小肝綜合征的發病率與 GRWR>0.8% 移植物組的結果相似[29]；日本的 Umeda 等[30]報道術前栓塞脾動脈與術中結扎脾動脈對門靜脈血流量的調整可以起到相同的效果，并且指出其不會像門腔分流那樣后期會對移植物再生造成不良影響；脾切除或脾動脈結扎或栓塞還有助于移植物的再生和肝功能的恢復[30-32]。對脾動脈的調節，不僅僅在術前或術中操作有效，美國的 Humar 等[33]認為，在術后小肝綜合征已經發生時，再進行治療性的脾動脈結扎或者通過介入將脾動脈栓塞也可以收到治療小肝綜合征的效果，因而脾動脈結扎或栓塞成為治療小肝綜合征的一個重要選擇[32]。但脾動脈結扎對門靜脈高灌注的調整作用有限，只是在巨脾的情況下有一定作用，其調節范圍常在 2 mm Hg 左右。
3.4 移植物流出道調節
肝靜脈重建也是防止小肝綜合征的重要環節，流出不足，會使本已較小的移植物淤血，甚至失功。以肝左葉為移植物的活體肝移植流出道梗阻的發生率較高，為 6.5%～12.9%[34-36]，以肝右葉為移植物的活體肝移植流出道梗阻發生率較低。含有肝中靜脈的移植物比較好處理，對不含肝中靜脈的肝右葉移植物則必須對肝中靜脈的屬支進行重建，其中最主要的是Ⅴ、Ⅷ段的屬支[37]。重建使用的靜脈可選擇自體血管、尸體血管和人造血管，對于Ⅴ、Ⅷ段中外徑≥5 mm 的屬支均進行重建。流出道重建的方法有多種，考慮到移植肝臟后期的再生，為避免遠期的血管扭轉和流出道梗阻，最好是將受者的肝右、肝中及肝左靜脈修整成一個共同開口，完成一個大而通暢的吻合，這樣不僅加大了流出道的口徑，同時也不影響到腔靜脈的血流動力學；使用肝左側移植物時，隨著肝臟的再生，移植物有向右膈下移動的趨勢，可以通過鐮狀韌帶將移植物固定于腹壁，防止靜脈扭曲梗阻。
3.5 輔助性肝移植
自 1996 年開始，日本京都大學 Kasahara 等[38]團隊采取一期手術植入部分肝臟同時保留部分自身肝臟，二期再行門靜脈栓塞或肝切除的輔助性部分原位肝移植，可預防小肝綜合征的發生；法國克利希大學 Dokmak 等[39]在 2013 年為 1 例 43 歲的肝癌患者行輔助性肝移植，移植物為來自尸肝的右半肝，重 770 g，GRWR 為 0.77%，術后未發生小肝綜合征，恢復良好。以上研究中的病例主要以門靜脈高壓不重的遺傳代謝病或肝癌為主。筆者自 2014 年以來，針對以肝硬化、門靜脈高壓上消化道大出血或難治性腹水、肝肺綜合征、肝性脊髓病等門靜脈高壓并發癥為主要表現的患者以及斷流或分流術后復發出血或腦病的患者，利用這部分患者尚有一部分肝臟合成和代謝功能的背景，采用活體供肝（左半肝或左外葉）的原位輔助肝移植術式來治療肝硬化基礎上的門靜脈高壓癥及相關并發癥，術中通過監測移植物門靜脈壓力并控制在 15 mm Hg 以下，目前臨床已完成 12 例，供者全部采用左側移植物，未發生任何并發癥，恢復順利；所有受者早期均經歷了一個腹腔引流液多的過程（2 周左右），但均未出現腦病、黃疸與凝血功能障礙，平均 GRWR 為 0.52%，受者均康復出院。采用這種方法，提高了供者的安全性和潛在的捐肝機會，又可以保證受者的安全。
在合理選擇受者的前提下，原位輔助性肝移植術在一定程度上避免了右半肝及雙供肝的需求，增加了供者的安全性。通過以時間換空間，達到了利用小體積移植物逐漸再生、徹底治愈肝硬化門靜脈高壓的目的。我們也將此稱為功能性分流術。
3.6 內科治療
因為導致小肝綜合征的直接原因是血流動力學的改變，一些藥物可以減輕它的臨床癥狀。如使用生長抑素可以減少門靜脈血流灌注，術中及術后早期控制并維持較低的中心靜脈壓有利于肝臟回流，減少肝竇狀內皮細胞的損傷，從而減少小肝綜合征的發生。
在活體肝移植領域，保證供者的安全是最高原則，在這個前提下兼顧受者的安全和風險是我們移植醫生首先要考慮的問題。對于供者而言，捐獻左半肝的安全性明顯大于右半肝，但在成人間活體肝移植中采用左半肝的一個重要問題就是避免小肝綜合征。
成人間活體肝移植作為供肝短缺下器官來源的重要補充方式，它挽救了眾多肝臟疾病患者的生命，然而它的廣泛應用受限于在確保供者安全的情況下可獲取的移植物體積。與肝左葉相比，采取肝右葉可以獲得體積較大的移植物，但是同時它也面臨著創面大、肝中靜脈及其屬支分配和重建的問題，增加了供者的安全風險。2013 年發表的一項涉及 21 個國家的統計研究[1]表明，活體肝移植供者相關死亡率可高達 0.16%，在 34 例供者死亡的手術中，有 24 例采取了右半肝供肝。采取肝左葉移植物對供者而言相對安全，而且術后并發癥尤其是膽道并發癥比采取肝右葉供肝明顯減少[2]。但是肝左葉體積小，移植后受者所面臨的最大問題就是小肝綜合征，筆者將結合文獻報道和臨床經驗就這個問題進行討論。
1 小肝綜合征的定義及臨床表現
小肝綜合征通常發生在移植物質量占受體體質量比（graft-to-recipient weight ratio，GRWR）≤0.8%～1.0% 或供肝體積占受者標準肝體積比值（graft volume/standard liver volume，GV/SLV）≤30%～40% 的情況下[3]，是成人間活體肝移植術后最危險的并發癥之一。最新的小肝綜合征定義為：因移植物過小不能滿足受者代謝需求而在術后 1 周內出現持續的膽汁淤積、高膽紅素血癥、凝血功能障礙、頑固性腹水及肝性腦病的一系列臨床綜合征，其后期可出現膿毒血癥、胃腸道出血等嚴重并發癥，約 50% 的小肝綜合征患者于移植術后 4～6 周死于肝功能衰竭和敗血癥[4]。
2 小肝綜合征的病理與發病機制
小肝綜合征并不只發生于移植物體積過小的情況，其發病的危險因素涉及移植物體積（GRWR、GV/SLV）、供者及受者年齡、供肝的脂肪變程度、術前受者的全身情況和肝功能狀況、流出道通暢程度、術者水平等[5]。準確地講就是移植物功能性肝體積不足，其發生的主要生理基礎是過度的門靜脈血流灌注和持續的門靜脈高壓。當門靜脈血流較多通過較小的肝臟時所產生的剪切力是肝臟再生不可缺少的動因[6]，但門靜脈血流增加過多時會直接引起肝竇狀內皮細胞以及門靜脈內皮細胞機械性損傷，同時引起血管的收縮舒張失調，導致血竇微循環障礙[7-8]。除此之外，過多的門靜脈血流會通過肝動脈的緩沖效應[9]而使肝動脈血流減少，進而引起一系列缺血性損傷、肝組織成片狀壞死、膽管細胞缺血，最終導致血膽紅素升高、凝血時間延長、頑固性腹水、肝性腦病等一系列臨床表現的發生。其組織學特征為肝細胞呈氣球樣變、脂肪變性、膽汁淤積形成膽栓、缺血性斑片狀壞死區和增生區并存、缺血再灌注損傷、內皮損傷、肝實質細胞損傷等[10]。
3 小肝綜合征的防治策略
3.1 首先要提供足夠的功能性肝體積
術前應完善供者的 3D 血管成像，精確計算供肝及殘肝體積，依據血管解剖，選擇能同時滿足 GRWR≥0.8% 和殘肝體積≥30%～35% 的肝實質離斷面。在允許使用右半肝作為移植物時，盡量使用含肝中靜脈的右半肝，可以最大程度地提供足夠的功能性移植肝體積，有效地避免小肝綜合征的發生[11]，但前提是殘肝的第Ⅳ段回流不主要依賴于肝中靜脈，反之只能使用不帶肝中靜脈的右半肝，并在后臺重建Ⅴ、Ⅷ段的靜脈回流通路。如果供者殘肝≤30%～35%，獲取右半肝可能會導致供者發生殘肝過小而增加供者術后出現相關并發癥的風險，這時可采用雙肝移植來增加移植物體積。Song 等[12]表示，雙供肝的成人間活體肝移植與單供肝的成人間活體肝移植的遠期生存率比較差異無統計學意義，但雙供肝可以顯著增加移植物體積，減少小肝綜合征的發生，但是需要兩個供肝者。
3.2 門腔/門體分流
2002 年法國 Boillot 等[13]在《Lancet》雜志上首次報道 1 例 GRWR 為 0.61% 的肝移植手術，通過完全腸-腔分流成功預防了小肝綜合征的發生。自此，各中心也陸續報道通過門靜脈分流預防和治療小肝綜合征的案例[5, 14-18]。Yamada 等[19]認為，術中是否進行門靜脈分流應取決于術中監測的門靜脈壓力，當門靜脈壓力>20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）時[20-21]，應在術中加行分流手術，并可將活體肝移植手術的 GRWR 的下限放寬到 0.6%[22-23]。分流的術式有很多種，有腸-腔分流、半門-腔分流、脾-腎分流、腸系膜下靜脈和左腎靜脈分流的腸-腎分流[24]等。門靜脈分流早期的確可以預防小肝綜合征的發生，但長期分流可導致血液供應不足，對后期移植物的再生產生不利影響，使移植物萎縮進而失功甚至影響受者的生存率，因此，有學者[25]提出，進行永久性的門靜脈分流的弊大于利。基于此，很多學者研究出暫時性的門靜脈分流。如北海道大學的 Taniguchi 等[26]將門靜脈右支與下腔靜脈吻合后，在吻合口放置一個圈套器，后期可在體外閉合分流通路，避免了二期開腹操作；美國的 Botha 等[27]從頸靜脈和股靜脈置管，在分流平面植入覆膜支架，關閉了移植手術中制造的門腔分流通道，使患者肝性腦病消失，肝功能恢復；日本 Sato 等[28]利用肝圓韌帶制造分流通路，術后 7 周～6 個月時分流通道可以自動閉合，不僅預防了早期小肝綜合征的發生，而且無需后期再開腹或其他操作的情況下避免了后期移植物萎縮甚至失功的問題。
3.3 脾切除和脾動脈血流調整
脾切除和脾動脈結扎或栓塞也是調節門靜脈血流量的重要途徑。Vasavada 等[23]的研究表明，對 GRWR≤0.8% 的移植物，恢復門靜脈灌注后，門靜脈血流量>250 mL/（min·100 g）合并肝動脈流量<100 mL/min 者施行脾動脈結扎者的生存率和小肝綜合征的發病率與 GRWR>0.8% 移植物組的結果相似[29]；日本的 Umeda 等[30]報道術前栓塞脾動脈與術中結扎脾動脈對門靜脈血流量的調整可以起到相同的效果，并且指出其不會像門腔分流那樣后期會對移植物再生造成不良影響；脾切除或脾動脈結扎或栓塞還有助于移植物的再生和肝功能的恢復[30-32]。對脾動脈的調節，不僅僅在術前或術中操作有效，美國的 Humar 等[33]認為，在術后小肝綜合征已經發生時，再進行治療性的脾動脈結扎或者通過介入將脾動脈栓塞也可以收到治療小肝綜合征的效果，因而脾動脈結扎或栓塞成為治療小肝綜合征的一個重要選擇[32]。但脾動脈結扎對門靜脈高灌注的調整作用有限，只是在巨脾的情況下有一定作用，其調節范圍常在 2 mm Hg 左右。
3.4 移植物流出道調節
肝靜脈重建也是防止小肝綜合征的重要環節，流出不足，會使本已較小的移植物淤血，甚至失功。以肝左葉為移植物的活體肝移植流出道梗阻的發生率較高，為 6.5%～12.9%[34-36]，以肝右葉為移植物的活體肝移植流出道梗阻發生率較低。含有肝中靜脈的移植物比較好處理，對不含肝中靜脈的肝右葉移植物則必須對肝中靜脈的屬支進行重建，其中最主要的是Ⅴ、Ⅷ段的屬支[37]。重建使用的靜脈可選擇自體血管、尸體血管和人造血管，對于Ⅴ、Ⅷ段中外徑≥5 mm 的屬支均進行重建。流出道重建的方法有多種，考慮到移植肝臟后期的再生，為避免遠期的血管扭轉和流出道梗阻，最好是將受者的肝右、肝中及肝左靜脈修整成一個共同開口，完成一個大而通暢的吻合，這樣不僅加大了流出道的口徑，同時也不影響到腔靜脈的血流動力學；使用肝左側移植物時，隨著肝臟的再生，移植物有向右膈下移動的趨勢，可以通過鐮狀韌帶將移植物固定于腹壁，防止靜脈扭曲梗阻。
3.5 輔助性肝移植
自 1996 年開始，日本京都大學 Kasahara 等[38]團隊采取一期手術植入部分肝臟同時保留部分自身肝臟，二期再行門靜脈栓塞或肝切除的輔助性部分原位肝移植，可預防小肝綜合征的發生；法國克利希大學 Dokmak 等[39]在 2013 年為 1 例 43 歲的肝癌患者行輔助性肝移植，移植物為來自尸肝的右半肝，重 770 g，GRWR 為 0.77%，術后未發生小肝綜合征，恢復良好。以上研究中的病例主要以門靜脈高壓不重的遺傳代謝病或肝癌為主。筆者自 2014 年以來，針對以肝硬化、門靜脈高壓上消化道大出血或難治性腹水、肝肺綜合征、肝性脊髓病等門靜脈高壓并發癥為主要表現的患者以及斷流或分流術后復發出血或腦病的患者，利用這部分患者尚有一部分肝臟合成和代謝功能的背景，采用活體供肝（左半肝或左外葉）的原位輔助肝移植術式來治療肝硬化基礎上的門靜脈高壓癥及相關并發癥，術中通過監測移植物門靜脈壓力并控制在 15 mm Hg 以下，目前臨床已完成 12 例，供者全部采用左側移植物，未發生任何并發癥，恢復順利；所有受者早期均經歷了一個腹腔引流液多的過程（2 周左右），但均未出現腦病、黃疸與凝血功能障礙，平均 GRWR 為 0.52%，受者均康復出院。采用這種方法，提高了供者的安全性和潛在的捐肝機會，又可以保證受者的安全。
在合理選擇受者的前提下，原位輔助性肝移植術在一定程度上避免了右半肝及雙供肝的需求，增加了供者的安全性。通過以時間換空間，達到了利用小體積移植物逐漸再生、徹底治愈肝硬化門靜脈高壓的目的。我們也將此稱為功能性分流術。
3.6 內科治療
因為導致小肝綜合征的直接原因是血流動力學的改變，一些藥物可以減輕它的臨床癥狀。如使用生長抑素可以減少門靜脈血流灌注，術中及術后早期控制并維持較低的中心靜脈壓有利于肝臟回流，減少肝竇狀內皮細胞的損傷，從而減少小肝綜合征的發生。
在活體肝移植領域，保證供者的安全是最高原則，在這個前提下兼顧受者的安全和風險是我們移植醫生首先要考慮的問題。對于供者而言，捐獻左半肝的安全性明顯大于右半肝，但在成人間活體肝移植中采用左半肝的一個重要問題就是避免小肝綜合征。