引用本文： 王文濤, 楊先偉, 嚴律南. 離體肝切除聯合自體肝移植治療晚期肝泡型包蟲病. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(7): 792-794. doi: 10.7507/1007-9424.201706082 復制
2017 年第 6 期《中國普外臨床與基礎雜志》中，筆者[1]報道了本單位成功實施的 21 例離體肝切除聯合自體肝移植術（ex vivo liver resection followed by autotransplantation，以下簡稱自體肝移植）治療晚期復雜肝泡型包蟲病（HAE），截止目前這是世界范圍內文獻報道單宗病例數最多的一個報道，亦代表我國自體肝移植技術達到國際領先水平。
1990 年，受到腎臟體外切除技術的啟發，德國漢諾威器官移植中心的 Pilchmayr 教授等[2]首次報道并提出自體肝移植技術的概念。隨后 Hannoun 等[3]于 1991 年報道了改良的離體肝切除術，并且提出了半離體自體肝移植術概念。其技術要點是針對第 1 肝門未受侵犯的患者，僅切斷主要肝靜脈和肝短靜脈或肝上和肝下下腔靜脈，可以縮短無肝期。隨著肝移植和肝切除技術的日趨成熟，器官灌注液、灌注技術、體外轉流技術以及血管吻合技術、3D 影像技術等的不斷進步，全離體肝切除聯合自體肝移植技術得以進一步發展。迄今為止，全世界共報道超過 200 例患者接受自體肝移植術，其中絕大部分病例為各種常規無法切除的晚期肝臟惡性腫瘤，且預后不良。2010 年新疆醫科大學溫浩團隊[4]首次報道 1 例終末期 HAE 患者行自體肝移植術，隨后四川大學華西醫院[5]、青海大學[6]等相繼開展了此手術治療肝泡型包蟲病患者，到目前為止超過 40 例晚期 HAE 患者因此手術而獲得新生。
1 對自體肝移植技術治療晚期復雜 HAE 的認識
筆者所在單位自 2005 年[7]以來，在同種原位異體肝移植治療晚期肝泡型包蟲病的基礎上，發現切除病肝的病灶多位于右肝，左肝（健側）多代償性增生，肝左葉有完整的脈管系統，在解剖結構上相對獨立，故可以作為較為理想的自體肝移植物，可以避免采用異體肝移植后長期服用免疫抑制劑導致包蟲病復發的可能。隨著活體肝移植技術的開展，各種復雜細小管道重建技術和肝臟劈離經驗及理念的豐富，再結合術前評估殘肝體積精準程度的提高[8]，自體肝移植技術逐漸成熟，其適應證更適合常規無法切除的肝臟良性病變，包括 HAE。但晚期 HAE 患者病灶巨大、常侵犯下腔靜脈以及肝門重要管道，若完整移除病灶必須考慮重建下腔靜脈、肝靜脈、第 1 肝門等重要管道的方式和材料。筆者所在單位于 2014 年 2 月對 1 例晚期 HAE 患者成功實施了自體大隱靜脈整形重建肝后下腔靜脈術，并于 2015 年在世界上首次報道[5]。
擬行自體肝移植的 HAE 患者術前需考慮患者一般身體狀況、家庭關系、宗教信仰、社會的支持等因素，手術前常規檢查需排除明顯腦、心、肺、腎功能差及凝血功能障礙者，且需由多學科團隊（MDT）[9]評估制定手術方式，包括肝膽外科、血管外科、胸心外科、泌尿外科、重癥監護室、影像科、麻醉科等醫師。對術前合并膽管梗阻的患者需充分評估肝臟功能，必要時可行經皮肝臟穿刺膽道引流術（PTCD）減黃，以免術后出現肝功能衰竭。
自體肝移植技術并非單純肝外科技術，對于包繞大血管的病灶必須離體才能徹底切除。離體肝移植需要將活體肝移植的劈離肝臟技術、體外灌注技術、無肝期靜脈轉流技術、重要血管重建技術以及膽道重建技術相結合，還需要有經驗豐富的麻醉醫師進行密切監控，以保障術中血流動力學及內環境的穩定。
2 相關的關鍵技術問題及處理
2.1 無肝期人工血管轉流
全離體自體肝移植需將患者的全肝從體內取出，但因為原有病灶可導致肝臟周圍臟器浸潤及顯露困難等問題，切除過程往往較為艱險。肝臟健側（移植肝）和病側的劈離過程需考慮如何修復受侵犯和缺損的肝門管道結構；另外，移植肝的流入流出道重建與活體肝移植相似[10-13]，此不贅述。自體肝移植無肝期有單位報道長達 19 h[14]，較長的無肝期嚴重影響靜脈回流，容易導致內環境紊亂、毒性物質蓄積及血液動力學改變。傳統的門靜脈生物轉流泵（3M）對減輕腸道淤血、腎淤血和酸性物質的蓄積利大于弊，部分移植中心采取非生物型人工肝支持系統，如分子吸附再循環系統（MARS）[15]，也取得了比較理想的效果。筆者所在單位所有患者無肝期間，采用普通人造血管臨時重建肝后下腔靜脈，并行門靜脈-下腔靜脈臨時轉流[5]，未發生或直接導致術中和（或）術后因轉流方式造成的并發癥，其相關機制仍在進一步研究中。
2.2 下腔靜脈重建與材料選擇
肝后下腔靜脈重建與否及方式是本手術方式的一個關注熱點。下腔靜脈重建采用以下 3 種方式：① 全自體血管修補重建；② 冷凍保存的異體血管；③ 人造血管。對于采用冷凍異體血管的患者，術后可能發生排斥反應。術中使用人造血管重建下腔靜脈技術相對簡單，但若術后發生腹腔感染可導致血管移植物感染而造成重建下腔靜脈失敗，并且遠期通暢性尚需臨床長期隨訪觀察。筆者所在單位行離體肝切除聯合自體肝移植手術治療的 21 例 HAE 患者中[1]，有 17 例（80.95%）行全自體血管重建下腔靜脈，人工血管重建 3 例（14.29%），異體血管重建 1 例（4.76%），均未發生血管相關的近、遠期并發癥（<38 個月）。
另外，對于肝后下腔靜脈已完全閉塞者，如果患者雙下肢無水腫，術前評估腎功能正常，術中移去病肝或預阻斷下腔靜脈時患者血壓無變化，說明其已建立充分的側支循環，此種情況可考慮不重建下腔靜脈。
3 并發癥及遠期療效分析和應對
自體肝移植圍手術期，肝移植專科病房或 ICU 監護治療極為重要。有研究[16]表明，肝缺血再灌注綜合征可在術后 24～48 h 內發生，多表現為昏睡、狂躁、生命體征波動；血生化表現為轉氨酶驟升、白細胞計數升高、凝血時間延長、高鉀血癥、高鈉血癥、低鈣血癥，甚至血氨和黃疸指數升高，嚴重者移植肝出現原發性無功能，發生低溫、四肢濕冷、凝血功能嚴重紊亂、滲血不止、血壓下降而升壓無效等。若對癥處理、補容、糾酸等措施無效，應及時應用人工肝作為橋梁過渡。早期 Pichlmayr 等[2, 17]曾報道，有 4 例均有自體肝移植物功能喪失而中轉同種肝移植，其他學者也有類似報道。
術后 90 d 內是自體肝移植患者死亡率最高的時間段，死亡原因常為大出血、重癥感染、凝血功能障礙等。此期，定期監測血液指標、復查移植肝血管血液動力學彩超、觀察腹部體征及引流液性質尤其重要，可盡早發現并及時處理相關并發癥。
HAE 復發和轉移是遠期主要并發癥之一，但 HAE 自體肝移植患者復發率低，這與自體肝移植本身就是根治性切除手術密切有關。
4 自體肝移植技術的適應證及發展趨勢
自從 2010 年首例晚期 HAE 行自體肝移植術以來，自體肝移植技術逐漸發展，但目前仍處于探索階段，盡管取得了良好的結果，但還有許多問題亟待解決。尤其是自體肝移植治療晚期復雜 HAE 尚無統一的適應證標準。目前研究[18-19]認為行自體肝移植治療晚期 HAE 患者的適應證為：① 肝后下腔靜脈受病灶浸潤，堵塞長度>1.5 cm，周徑>120°；② 病灶侵犯甚至閉塞肝后下腔靜脈、3 條肝靜脈和第 1 肝門處；③ 移植肝體積>40% 估測標準肝體積（ESLV）并功能正常；④ 合并梗阻性黃疸患者需行 PTCD 或其他措施以減輕或降低總膽紅素至<60 μmol/L（或正常值的 2 倍水平）；⑤ 肝外轉移者（肺腦轉移多見）繼續服用抗包蟲藥物達到有效控制狀態者。2015 年中國醫師協會外科醫師分會包蟲病外科專業委員會推薦 HAE 行自體肝移植的適應證[20]為：① 侵犯第 2 和或第 3 肝門的尾狀葉巨大肝泡型包蟲病；② 累及肝靜脈匯合部和下腔靜脈。筆者提出自體肝移植治療晚期肝泡型包蟲病的適應證是：① 肝泡型包蟲病病灶同時侵犯 2 個及以上肝門重要結構；② 病灶侵犯下腔靜脈長徑大于 3.0 cm，周徑大于 180°；③ 肝后下腔靜脈侵犯長度小于 3.0 cm，但上界侵及心包水平；④ 第 1 肝門受侵并致梗阻性黃疸者；⑤ 預計移植肝重量與受體體質量比（GRWR）>0.75%。
5 總結與展望
離體肝切除聯合自體肝移植術為終末期 HAE 患者提供了根治性切除 HAE 的治療方法，與異體肝移植相比，具有無需長期等待供肝、無需免疫抑制劑治療、費用明顯降低等優勢。盡管自體肝移植仍然面臨許多問題亟待解決：① 術前肝功能評估及移植肝質量評價手段尚無統一標準；② 移植肝重要管道重建和整形材料、吻合方式多樣，近遠期并發癥發生率較高；③ 術后并發癥預防及處理，移植肝再生及扭轉問題；④ 適應證標準制定及技術推廣、普及。總之，自體肝移植可有效地根治性切除過去無法切除的、累及重要肝臟管道結構的晚期HAE患者，讓更多患者受益。
2017 年第 6 期《中國普外臨床與基礎雜志》中，筆者[1]報道了本單位成功實施的 21 例離體肝切除聯合自體肝移植術（ex vivo liver resection followed by autotransplantation，以下簡稱自體肝移植）治療晚期復雜肝泡型包蟲病（HAE），截止目前這是世界范圍內文獻報道單宗病例數最多的一個報道，亦代表我國自體肝移植技術達到國際領先水平。
1990 年，受到腎臟體外切除技術的啟發，德國漢諾威器官移植中心的 Pilchmayr 教授等[2]首次報道并提出自體肝移植技術的概念。隨后 Hannoun 等[3]于 1991 年報道了改良的離體肝切除術，并且提出了半離體自體肝移植術概念。其技術要點是針對第 1 肝門未受侵犯的患者，僅切斷主要肝靜脈和肝短靜脈或肝上和肝下下腔靜脈，可以縮短無肝期。隨著肝移植和肝切除技術的日趨成熟，器官灌注液、灌注技術、體外轉流技術以及血管吻合技術、3D 影像技術等的不斷進步，全離體肝切除聯合自體肝移植技術得以進一步發展。迄今為止，全世界共報道超過 200 例患者接受自體肝移植術，其中絕大部分病例為各種常規無法切除的晚期肝臟惡性腫瘤，且預后不良。2010 年新疆醫科大學溫浩團隊[4]首次報道 1 例終末期 HAE 患者行自體肝移植術，隨后四川大學華西醫院[5]、青海大學[6]等相繼開展了此手術治療肝泡型包蟲病患者，到目前為止超過 40 例晚期 HAE 患者因此手術而獲得新生。
1 對自體肝移植技術治療晚期復雜 HAE 的認識
筆者所在單位自 2005 年[7]以來，在同種原位異體肝移植治療晚期肝泡型包蟲病的基礎上，發現切除病肝的病灶多位于右肝，左肝（健側）多代償性增生，肝左葉有完整的脈管系統，在解剖結構上相對獨立，故可以作為較為理想的自體肝移植物，可以避免采用異體肝移植后長期服用免疫抑制劑導致包蟲病復發的可能。隨著活體肝移植技術的開展，各種復雜細小管道重建技術和肝臟劈離經驗及理念的豐富，再結合術前評估殘肝體積精準程度的提高[8]，自體肝移植技術逐漸成熟，其適應證更適合常規無法切除的肝臟良性病變，包括 HAE。但晚期 HAE 患者病灶巨大、常侵犯下腔靜脈以及肝門重要管道，若完整移除病灶必須考慮重建下腔靜脈、肝靜脈、第 1 肝門等重要管道的方式和材料。筆者所在單位于 2014 年 2 月對 1 例晚期 HAE 患者成功實施了自體大隱靜脈整形重建肝后下腔靜脈術，并于 2015 年在世界上首次報道[5]。
擬行自體肝移植的 HAE 患者術前需考慮患者一般身體狀況、家庭關系、宗教信仰、社會的支持等因素，手術前常規檢查需排除明顯腦、心、肺、腎功能差及凝血功能障礙者，且需由多學科團隊（MDT）[9]評估制定手術方式，包括肝膽外科、血管外科、胸心外科、泌尿外科、重癥監護室、影像科、麻醉科等醫師。對術前合并膽管梗阻的患者需充分評估肝臟功能，必要時可行經皮肝臟穿刺膽道引流術（PTCD）減黃，以免術后出現肝功能衰竭。
自體肝移植技術并非單純肝外科技術，對于包繞大血管的病灶必須離體才能徹底切除。離體肝移植需要將活體肝移植的劈離肝臟技術、體外灌注技術、無肝期靜脈轉流技術、重要血管重建技術以及膽道重建技術相結合，還需要有經驗豐富的麻醉醫師進行密切監控，以保障術中血流動力學及內環境的穩定。
2 相關的關鍵技術問題及處理
2.1 無肝期人工血管轉流
全離體自體肝移植需將患者的全肝從體內取出，但因為原有病灶可導致肝臟周圍臟器浸潤及顯露困難等問題，切除過程往往較為艱險。肝臟健側（移植肝）和病側的劈離過程需考慮如何修復受侵犯和缺損的肝門管道結構；另外，移植肝的流入流出道重建與活體肝移植相似[10-13]，此不贅述。自體肝移植無肝期有單位報道長達 19 h[14]，較長的無肝期嚴重影響靜脈回流，容易導致內環境紊亂、毒性物質蓄積及血液動力學改變。傳統的門靜脈生物轉流泵（3M）對減輕腸道淤血、腎淤血和酸性物質的蓄積利大于弊，部分移植中心采取非生物型人工肝支持系統，如分子吸附再循環系統（MARS）[15]，也取得了比較理想的效果。筆者所在單位所有患者無肝期間，采用普通人造血管臨時重建肝后下腔靜脈，并行門靜脈-下腔靜脈臨時轉流[5]，未發生或直接導致術中和（或）術后因轉流方式造成的并發癥，其相關機制仍在進一步研究中。
2.2 下腔靜脈重建與材料選擇
肝后下腔靜脈重建與否及方式是本手術方式的一個關注熱點。下腔靜脈重建采用以下 3 種方式：① 全自體血管修補重建；② 冷凍保存的異體血管；③ 人造血管。對于采用冷凍異體血管的患者，術后可能發生排斥反應。術中使用人造血管重建下腔靜脈技術相對簡單，但若術后發生腹腔感染可導致血管移植物感染而造成重建下腔靜脈失敗，并且遠期通暢性尚需臨床長期隨訪觀察。筆者所在單位行離體肝切除聯合自體肝移植手術治療的 21 例 HAE 患者中[1]，有 17 例（80.95%）行全自體血管重建下腔靜脈，人工血管重建 3 例（14.29%），異體血管重建 1 例（4.76%），均未發生血管相關的近、遠期并發癥（<38 個月）。
另外，對于肝后下腔靜脈已完全閉塞者，如果患者雙下肢無水腫，術前評估腎功能正常，術中移去病肝或預阻斷下腔靜脈時患者血壓無變化，說明其已建立充分的側支循環，此種情況可考慮不重建下腔靜脈。
3 并發癥及遠期療效分析和應對
自體肝移植圍手術期，肝移植專科病房或 ICU 監護治療極為重要。有研究[16]表明，肝缺血再灌注綜合征可在術后 24～48 h 內發生，多表現為昏睡、狂躁、生命體征波動；血生化表現為轉氨酶驟升、白細胞計數升高、凝血時間延長、高鉀血癥、高鈉血癥、低鈣血癥，甚至血氨和黃疸指數升高，嚴重者移植肝出現原發性無功能，發生低溫、四肢濕冷、凝血功能嚴重紊亂、滲血不止、血壓下降而升壓無效等。若對癥處理、補容、糾酸等措施無效，應及時應用人工肝作為橋梁過渡。早期 Pichlmayr 等[2, 17]曾報道，有 4 例均有自體肝移植物功能喪失而中轉同種肝移植，其他學者也有類似報道。
術后 90 d 內是自體肝移植患者死亡率最高的時間段，死亡原因常為大出血、重癥感染、凝血功能障礙等。此期，定期監測血液指標、復查移植肝血管血液動力學彩超、觀察腹部體征及引流液性質尤其重要，可盡早發現并及時處理相關并發癥。
HAE 復發和轉移是遠期主要并發癥之一，但 HAE 自體肝移植患者復發率低，這與自體肝移植本身就是根治性切除手術密切有關。
4 自體肝移植技術的適應證及發展趨勢
自從 2010 年首例晚期 HAE 行自體肝移植術以來，自體肝移植技術逐漸發展，但目前仍處于探索階段，盡管取得了良好的結果，但還有許多問題亟待解決。尤其是自體肝移植治療晚期復雜 HAE 尚無統一的適應證標準。目前研究[18-19]認為行自體肝移植治療晚期 HAE 患者的適應證為：① 肝后下腔靜脈受病灶浸潤，堵塞長度>1.5 cm，周徑>120°；② 病灶侵犯甚至閉塞肝后下腔靜脈、3 條肝靜脈和第 1 肝門處；③ 移植肝體積>40% 估測標準肝體積（ESLV）并功能正常；④ 合并梗阻性黃疸患者需行 PTCD 或其他措施以減輕或降低總膽紅素至<60 μmol/L（或正常值的 2 倍水平）；⑤ 肝外轉移者（肺腦轉移多見）繼續服用抗包蟲藥物達到有效控制狀態者。2015 年中國醫師協會外科醫師分會包蟲病外科專業委員會推薦 HAE 行自體肝移植的適應證[20]為：① 侵犯第 2 和或第 3 肝門的尾狀葉巨大肝泡型包蟲病；② 累及肝靜脈匯合部和下腔靜脈。筆者提出自體肝移植治療晚期肝泡型包蟲病的適應證是：① 肝泡型包蟲病病灶同時侵犯 2 個及以上肝門重要結構；② 病灶侵犯下腔靜脈長徑大于 3.0 cm，周徑大于 180°；③ 肝后下腔靜脈侵犯長度小于 3.0 cm，但上界侵及心包水平；④ 第 1 肝門受侵并致梗阻性黃疸者；⑤ 預計移植肝重量與受體體質量比（GRWR）>0.75%。
5 總結與展望
離體肝切除聯合自體肝移植術為終末期 HAE 患者提供了根治性切除 HAE 的治療方法，與異體肝移植相比，具有無需長期等待供肝、無需免疫抑制劑治療、費用明顯降低等優勢。盡管自體肝移植仍然面臨許多問題亟待解決：① 術前肝功能評估及移植肝質量評價手段尚無統一標準；② 移植肝重要管道重建和整形材料、吻合方式多樣，近遠期并發癥發生率較高；③ 術后并發癥預防及處理，移植肝再生及扭轉問題；④ 適應證標準制定及技術推廣、普及。總之，自體肝移植可有效地根治性切除過去無法切除的、累及重要肝臟管道結構的晚期HAE患者，讓更多患者受益。